CN105949279A - 蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物的合成方法，通过将式IV表示的二肽中间体，脱保护后与式VIII表示的肽末端环氧酮片段反应后制备获得。本发明提供的方法合成蛋白酶体抑制剂Oprozomib，将二肽中间体和肽末端环氧酮片段分别制备，最后再进行缩合得到目标化合物，其合成收率为42％，避免了氨基酸的消旋化，同时省去对最后终产物的HPLC提纯，大大缩短了反应周期，降低了生产成本，提高了产品的收率和纯度。结构通式：
Description
技术领域
本发明属于化学合成方法，具体涉及蛋白酶体抑制剂oprozomib及其类似物的制备方法。
背景技术
Oprozomib的分子式为：O-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)羰基]-L-丝氨酰基-O-甲基-N-{(1S)-1-苄基-2-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-2-氧乙烷}-L-丝氨酰胺，化学结构式为：
Oprozomib(ONX 0912)是由美国安进和日本Ono制药公司共同开发的可口服、具高选择性26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的抑制剂，其抑制20S蛋白酶体β5/LMP7的CT-L活性，IC50为36nM/82nM。目前该化合物已进入临床II期研究，用于治疗骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。
当前报道合成Oprozomib及其类似物的路线有两条，其区别主要在于关键中间体的不同。
合成路线之一以N端保护的O-甲基-L-丝氨酸为原料，依次经氯甲酸苄酯保护羧基，脱保护基得到中间体氨基苄酯片段，再与一分子O-甲基丝氨酸缩合得到二肽片段，然后脱苄基与氨基环氧酮片段缩合，再N端脱保护得到肽片段，进一步与噻唑甲酸片段进行缩合，合成Oprozomib及其类似物。
分析Oprozomib的这一传统合成路线，手性环氧酮片段在合成早期引入，提高了终产品oprozomib的成本；同时，环氧酮片段不稳定，早期引入会增加环氧酮片段参与反应的时间并导致杂质生成的风险，不利于产品的纯度，也增加了后处理的难度和时间。另外，在脱苄基保护反应中，二肽丝氨酸结构中的手性部分容易发生消旋，使得终产物Opzozomib需要经HPLC提纯(J.Med.Chem.2009,52,3028–3038)。
合成路线二中N-Fmoc O-甲基丝氨基酸采用固相合成得到相应二肽片段，再与异恶唑甲酸缩合得到关键中间体，如PCT专利申请WO2008140782，经脱保护再与环氧酮片段缩合完成Oprozomib类似物骨架的构造，常用的反应路线如下：
固相合成方法中，羟甲基树脂和Fmoc-氨基酸用HOBT及HBTU缩合剂缩合得到Fmoc-氨基酸的固相甲酯。但是，这种甲酯结构在固相肽合成反应中可能出现两方面的问题。一是在每次循环中用酸脱除α氨基的保护基以延长肽链时，总是伴随着少量肽链与树脂间连接的苄酯键被酸解断裂，出现所谓“连根枝”现象，造成已合成肽链的严重损失。二是将肽链从树脂上切落下来时，需要用HF、TFA等较为强烈的酸性条件，这也同样会带来一些副反应，使得操作变得繁杂。
无论是路线一还是路线二，两个氨基酸缩合过程中容易造成氨基酸的手性部分消旋，使得在最后一步反应中都需制备HPLC分离纯化，导致了生产周期的延长及成本的提高。因此，提供一种工艺操作简单、成本低、产品纯度高的Oprozomib及其类似物的制备方法，对于Oprozomib在工业化生产具有非常重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种Oprozomib及其类似物的新制备方法，对传统的反应条件进行了一系列的改造，以避免传统合成方法中的诸多弊端。
本发明提供的一种Oprozomib及其类似物式IX的制备方法，通过以下步骤实现：
将R3取代的N保护氨基酸I保护羧基后得N-保护的氨基酸酯II，脱除N保护基团与R2取代羧酸缩合得式IV表示的二肽中间体，同时将R4取代的N保护氨基酸VI与环氧酮片段缩合反应得VII，经脱去氨基保护基团得式VIII表示的肽末端环氧酮片段。最后式IV表示的二肽中间体脱保护后得到的V与式VIII表示的肽末端环氧酮片段反应后制备获得IX。反应式：
其中R1代表甲基、乙基、叔丁基、苄基；R2代表甲基、苯基、叔丁氧基、苄氧基、2-甲基噻唑基、2,4-二氯苯基、1,2-二氯苯基、2-吡嗪基、吡唑、5-乙氧基异恶唑、5-甲基异恶唑；R3代表甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、单氟甲氧基或其他天然或非天然氨基酸残基；R4代表甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、单氟甲氧基；R5代表如亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、萘丙氨酸的残基。
上述路线中涉及的缩合反应中采用EDC、DCC、HOBt、TBTU、HBTU、HCTU、TCTU、HATU或PyBOP中的一种或两种以上的混合物的缩合催化剂。以二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈或二氧六环为溶剂。
所述缩合反应的催化剂，更优选为HBTU和HOBt，以四氢呋喃为溶剂，室温反应得到的产物，经柱层析分离得到目标化合物。
上述路线中涉及的脱保护反应，当脱除氨基保护基团时使用HCl饱和的乙酸乙酯溶液、二氧六环或三氟甲酸溶液。脱除羧基的保护基团使用无机盐LiOH在水和甲醇溶液中进行。
在本发明优选的实施方式中，R1代表叔丁基，R2代表2-甲基噻唑，R3代表甲氧基时式IV表示的二肽中间体的结构为：
在本发明优选的实施方式中，R4代表甲氧基，R5代表苯基时式VIII的结构为：
在本发明优选的实施方式中，R2为2-甲基噻唑，R3、R4均为甲氧基，R5为苯基时合成得到的化合物为以下结构：
即为蛋白酶体抑制剂Oprozomib。
在本发明提供的方法中，式IV表示的二肽中间体按照如下方法合成：
(1)N-保护氨基酸酯包括N-保护氨基酸甲酯、N-保护氨基酸乙酯N-保护的氨基酸苄酯和N保护的氨基酸叔丁酯的合成：
a)N-保护氨基酸甲酯的合成：将R3取代的N-保护氨基酸于-10℃加入甲醇和二氯亚砜，再回流10小时反应；
b)N-保护氨基酸乙酯的合成：将R3取代的N-保护氨基酸于-10℃加入乙醇和二氯亚砜，再回流10小时反应。
c)N-保护氨基酸苄酯的合成：将R3取代的N-保护氨基酸于N2保护下溶于保护碳酸钠溶液中，冰浴下逐滴加入氯甲酸苄酯，升至室温反应4小时。
d)N-保护氨基酸叔丁基酯的合成：将R3取代的N-保护氨基酸溶于乙酸乙酯中，将叔丁基三氯乙酰亚胺酯溶液正己烷中，然后将上述溶液缓慢滴加到乙腈溶液中，室温反应18小时；
其中R3的定义同权利要求1
(2)R2取代的羧酸与N-保护氨基酸酯缩合反应：将步骤(1)的产物溶于四氢呋喃中，加入HBTU、HOBT和R2取代的酸反应即得到二肽中间体(IV)。
其中，步骤(1)所述N-保护氨基酸酯的合成路线：
R3的定义同权利要求1，R6代表N保护基，包含叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基等，优选叔丁氧羰基。
其中，步骤(2)取代羧酸与氨基脱保护后的氨基酸缩合反应式：
R1、R2、R3、R6的定义同前。
在本发明提供的方法中，式VIII表示的肽末端环氧片段通过以下步骤合成：
以环氧酮片段为原料，经EDC、DCC、HOBt、TBTU、HBTU、HCTU、TCTU、HATU或PyBOP中的一种或两种以上的混合物为缩合催化剂，同R4取代的氨基酸酸缩合，以二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈或二氧六环为溶剂，在0℃至25℃下反应得到相应中间体，然后经脱去氨基保护基团得到式VIII所示化合物，其中R4、R5的定义同上。
优选是以HOBt、HBTU为缩合剂，四氢呋喃为溶剂，室温下反应，得到的相应二肽环氧酮片段。
其中，我们重复了文献报道Oprozomib的合成路线，其合成收率为18.6％，通过液相及LC-MS验证发现所得终产物含有两个同分异构体，需制备HPLC分离。
本发明提供的方法合成蛋白酶体抑制剂Oprozomib，将二肽中间体和肽末端环氧酮片段分别制备，最后再进行缩合得到目标化合物，其合成收率为42％，避免了氨基酸的消旋化，同时省去对终产物的HPLC提纯，大大缩短了反应周期，降低了生产成本，提高了产品的收率和纯度。
具体实施方式
本发明结合具体的实施例作进一步的说明。
以下实施例中的缩略语说明：
TFA:三氟甲酸，
DEA:二乙胺，
EDC:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基羰二亚胺，
HOBt:1-羟基苯并三唑，
HBTU:苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐，
TBTU:O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟硼酸盐，
DCC:二环己基碳二亚胺，
HCTU:6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟磷酸盐，
TCTU:O-(6-氯苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐，
HATU:2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯，
PyBOP:六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺。
以Oprozomib为例其合成路线如下：
实施例1 N-Fmoc-O-甲基-L-丝氨酸叔丁醇酯
将N-Fmoc-O-甲基-L-丝氨酸(1g,2.93mmol)溶于15mL乙酸乙酯，通过分液漏斗缓慢滴加溶于6mL正己烷的叔丁基三氯乙酰亚胺酯(1.28g,5.87mmol)，混合物于25℃下搅拌18小时，饱和碳酸钠(20mL)淬灭反应，分出有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析分离得白色固体1.13g。
收率：97％；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(q,J＝4.0Hz,2H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,2H),5.66(d,J＝8.0Hz,1H),4.417-4.331(m,3H),4.24(t,J＝7.5Hz,1H),3.78(dd,J＝9.5,3.5Hz,1H),3.65(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),3.37(s,3H),1.48(s,9H).ESI-MS：m/z＝398[M+1]+。
实施例2 O-甲基-L-丝氨酸叔丁醇酯
将实施例1所得的N-Fmoc-O-甲基-L-丝氨酸叔丁醇酯(1g,2.52mmol),溶于9mL乙腈，冰浴下加入二乙胺1mL，薄层层析检测，反应完毕，减压回收溶剂，白色固体粗品440mg，直接用于下步。
收率：100％；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ4.24(t,J＝7.5,1H),3.81(dd,J＝9.5,3.5Hz,1H),3.56(s,1H),3.67(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),3.37(s,3H),3.12(s,1H),1.47(s,9H)。
实施例3 O-甲基-N-(2-甲基-5-噻唑)-L-丝氨酸叔丁酯
冰浴下，将实例2所得胺(440mg,2.5mmol)和2-甲基噻唑-5-甲酸(429mg,3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入HOBt(135mg,3mmol)和HBTU(1.1g,3mmol)逐滴缓慢加入N,N-二异丙基乙胺((1mL,6mmol)，升至室温反应4小时。加入乙酸乙酯20mL，充分静置后分得有机层，依次用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂得残余物，用硅胶柱层析纯化得白色固体0.6g。
收率:80％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),4.74-4.72(m,1H),3.81(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),3.71(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),3.35(s,3H),2.72(s,3H),1.48(s,9H).ESI-MS：m/z＝301[M+1]+。
实施例4 O-甲基-N-(2-甲基-噻唑)-L-丝氨酸
将实施例3的O-甲基-N-(2-甲基-5噻唑)-L-丝氨酸叔丁酯(0.45g,1.5mmol)溶于3mL二氯甲烷中，将体系冷却至0℃，缓慢逐滴加入三氟乙酸1.5mL,保持0℃下反应1小时。减压蒸除溶剂得无色油状物，无需纯化直接用于下步反应。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.42(s,1H),4.60-4.57(m,1H),3.75-3.92(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.27(s,3H),3.15(s,3H).ESI-MS：m/z＝345[M+1]+。
实施例5 N-Boc-L-O-甲基丝氨酰-L-苯丙胺酰环氧酮
冰浴下，将N-Boc保护的L-苯丙酰环氧酮(2.5g,12mmol)溶于25mL二氯甲烷中，缓慢逐滴加入三氟乙酸1.5mL保持0℃反应1小时。减压蒸除溶剂得无色油状物，直接用于下步反应。将上述油状物溶于40mL四氢呋喃，加入原料N-Boc-O-甲基-L-丝氨酸(2.2g,10mmol)同时加入HOBt(1.6g,12mmol)和HBTU(4.5g,12mmol)并逐滴缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(5.2mL,30mmol)，升至室温反应4小时。加入乙酸乙酯100mL，充分静置后分得有机层，依次用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得残余物，硅胶柱层析纯化得无水油状物3.1g。
收率：77％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.28(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.15–7.13(m,2H),7.01(br,1H),5.26(br,1H),4.85-4.80(m,1H),4.17-4.13(m,1H),3.72(d,J＝5.7Hz,1H),3.40–3.26(m,5H),3.13(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),2.91–2.83(m,2H),1.50(s,3H),1.43(s,9H)。
实施例6 L-O-甲基丝氨酰-L-苯丙胺酰环氧酮三氟乙酸盐
将实施例5所得N-Boc-L-O-甲基丝氨酰-L-苯丙胺酰环氧酮(0.81g,2mmol)溶于6mL二氯甲烷中，将体系冷却至0℃，缓慢逐滴加入三氟乙酸2mL保持0℃反应3小时。减压蒸除溶剂得无色油状物，直接投于下步反应。
实施例7 O-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)羰基]-L-丝氨酰基-O-甲基-N-{(1S)-1-苄基-2-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-2-氧乙烷}-L-丝氨酰胺(Oprozomib)
将实施例3的O-甲基-N-(2-甲基-5-噻唑)-L-丝氨酸叔丁酯(0.45g,1.5mmol)溶于3mL二氯甲烷中，将体系冷却至0℃，缓慢逐滴加入三氟乙酸1.5mL保持0℃反应1小时。减压蒸除溶剂得无色油状物，直接用于下步反应。将该化合物溶于3mL四氢呋喃中，于冰浴下加入实施例5的环氧酮片段(0.5g,1.25mmol)、HOBt(0.2g,1.5mmol)及HBTU(0.57g,1.5mmol)并缓慢滴加DIPEA(0.65mL,3.75mmol)体系温度缓慢升至室温反应4小时。加入乙酸乙酯20mL，充分静置后分得有机层，分别用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得残余物，最后柱层析纯化。
收率：85％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.04(s,1H),7.07-7.30(m,7H),6.89(dd,J＝6Hz,1H),4.87(td,J＝5.5,8Hz,1H),4.67-4.70(m,1H),4.46-4.49(m,1H),3.79-3.82(m,2H),3.55(t,J＝9Hz,1H),3.41(dd,J＝6,9Hz,1H),3.33(d,J＝8Hz,6H),3.28(d,J＝4.5Hz,1H),3.14(dd,J＝5,14Hz,1H),2.86-2.92(m,2H),2.74(s,3H),1.50(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ207.25,170.82,169.67,169.50,160.56,143.79,135.83,133.30,129.64,128.61,127.18,71.61,71.33,59.44,59.34,59.24,53.07,53.04,52.66,52.63,37.25,19.79,16.71.ESI-MS：m/z＝533[M+1]+。
实施例8 O-甲基-N-[(5-乙氧基异噁唑-3-基)羰基]-L-丝氨酰基-O-甲基-N-{(1S)-1-苄基-2-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-2-氧乙烷}-L-丝氨酰胺
采用5-乙氧基异恶唑-3-甲酸代替2-甲基噻唑-5-甲酸为原料按实施例(1-7)的方法制备得到。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.52(d,J＝11.5Hz,1H),7.03-7.29(m,5H),7.05(d,J＝13.5Hz,1H),7.01(d,J＝12Hz,1H),5.65(s,1H),4.80-4.86(m,1H),4.64-4.69(m,1H),4.45-4.49(m,1H),4.25-4.28(m,2H),3.82(dd,J＝2.0,7.0Hz,1H),3.80(d,J＝15.5Hz,1H),3.55(dd,J＝13.5,15.5Hz,1H),3.40(dd,J＝10,15Hz,1H),3.33(s,3H),3.31(s,3H),3.28(d,J＝8.0Hz,1H),3.12(dd,J＝8.5,13.5Hz,1H),2.90(d,J＝7.5Hz,1H),2.88(dd,J＝10.5,22.5Hz,1H),1.51(s,3H),1.48(t,J＝11.5Hz,3H)；ESI-MS：m/z＝547[M+1]+。
实施例9 O-甲基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)羰基]-L-丝氨酰基-O-甲基-N-{(1S)-1-苄基-2-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-2-氧乙烷}-L-丝氨酰胺
采用5-甲基异恶唑-3-甲酸代替2-甲基噻唑-5-甲酸，L-亮氨酰环氧酮代替L-苯丙酰环氧酮按实施例(1-7)的方法制备得到。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.57(d,J＝11.5Hz,1H),7.05(d,J＝12.5Hz,1H),7.00(d,J＝14.5Hz,1H),6.39(t,J＝2.5Hz,1H),4.73-4.79(m,1H),4.58-4.63(m,1H),4.50-4.53(m,1H),3.80-3.85(m,1H),3.82(dd,J＝5.5,15.5Hz,1H),3.62(dd,J＝12.0,15.5Hz,1H),3.41(s,3H),3.40(dd,J＝10,15.5Hz,1H),3.34(s,3H),3.30(d,J＝8.5Hz,1H),2.83(d,J＝8.5Hz,1H),2.47(d,J＝1.00 Hz,3H),1.59(m,1H),1.51(m,1H),1.48(s,3H),1.24(m,1H),0.89(d,J＝10.5 Hz,6H)；ESI-MS：m/z＝517[M+1]+。
Claims (9)
1.一种蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物式IX的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
将R3取代的N保护氨基酸I保护羧基后得N-保护的氨基酸酯II，脱除N保护基团与R2取代羧酸缩合得式IV表示的二肽中间体，同时将R4取代的N保护氨基酸VI与环氧酮片段缩合反应得VII，经脱去氨基保护基团得式VIII表示的肽末端环氧酮片段，最后式IV表示的二肽中间体脱保护后得到的V与式VIII表示的肽末端环氧酮片段反应后制备获得IX；反应式如下：
其中R1代表甲基、乙基、叔丁基、苄基；R2代表甲基、苯基、叔丁氧基、苄氧基、2-甲基噻唑基、2,4-二氯苯基、1,2-二氯苯基、2-吡嗪基、吡唑、5-乙氧基异恶唑、5-甲基异恶唑；R3代表甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、单氟甲氧基；R4代表甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、单氟甲氧基；R5代表如亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、萘丙氨酸的残基；
其中缩合反应的催化剂为EDC、DCC、HOBt、TBTU、HBTU、HCTU、TCTU、HATU或PyBOP中的一种或两种以上的混合物，以二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈或二氧六环为溶剂。
其中脱保护反应中，当脱除氨基保护基团时使用HCl饱和的乙酸乙酯溶液、二氧六环或三氟甲酸溶液。脱除羧基的保护基团使用无机盐LiOH在水和甲醇溶液中进行。
2.根据权利要求1所述的一种蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物式IX的制备方法，其特征在于，其中所述缩合反应的催化剂为EDC/HOBt或HBTU/HOBt，以二氯甲烷或四氢呋喃为溶剂，室温反应后得到的产物IX。
3.根据权利要求1所述的一种蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物式IX的制备方法，其特征在于，其中R1代表叔丁基，R2代表2-甲基噻唑，R3代表甲氧基的式IV
脱除叔丁基保护后与R4代表甲氧基，R5代表苯基的式VIII化合物
缩合反应得到的式IX化合物为Oprozomib
4.根据权利要求1所述的一种蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物式IX的制备方法，其特征在于，式IV表示的二肽中间体按照如下方法合成：
(1)N-保护的氨基酸酯包括N-保护氨基酸甲酯、N-保护氨基酸乙酯、N-保护氨基酸苄酯和N-保护氨基酸叔丁酯的合成：
a)N-保护氨基酸甲酯的合成：将R3取代的N保护氨基酸于-10℃加入甲醇和二氯亚砜，再回流10小时反应；
b)N-保护氨基酸乙酯的合成：将R3取代的N保护氨基酸于-10℃加入乙醇和二氯亚砜，再回流10小时反应；
c)N-保护氨基酸苄酯的合成：将R3取代的N-保护氨基酸于N2保护下溶于饱和碳酸钠溶液中，冰浴下逐滴加入氯甲酸苄酯，升至室温反应4小时；
d)N-保护氨基酸叔丁基酯的合成：将R3取代的N-保护氨基酸溶于乙腈中，将叔丁基三氯乙酰亚胺酯溶于正己烷中，然后将上述正己烷溶液缓慢滴加到乙酸乙酯溶液中，室温反应18小时；
其中R3的定义同权利要求1；
(2)R2取代的羧酸与N-保护氨基酸酯缩合反应：将步骤(1)的产物溶于四氢呋喃中，加入HBTU、HOBT和R2取代的羧酸反应即得到二肽中间体IV。
5.根据权利要求4所述的一种蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物式IX的制备方法，其特征在于，其中步骤(1)a)所述N-保护氨基酸甲酯的合成反应式如下：
R3的定义同权利要求1，R6代表N-保护基，包含叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、三氟乙酰基或对甲苯磺酰基。
6.根据权利要求4所述的一种蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物式IX的制备方法，其特征在于，R6选用芴甲氧羰基。
7.根据权利要求4所述的一种蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物式IX的制备方法，其特征在于，其中步骤(1)b)所述N-保护氨基酸乙酯的合成反应式：
步骤(1)c)所述N-保护氨基酸苄酯的合成反应式：
步骤(1)d)所述N-保护氨基酸叔丁酯酯的合成反应式：
其中R3的定义同权利要求1，R6的定义同权利要求5。
8.根据权利要求4所述的一种蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物式IX的制备方法，其特征在于，其中步骤(2)所述取代羧酸与氨基脱保护后的氨基酸缩合反应式：
R1、R2、R3、同权利要求1；R6的定义同权利要求5；将步骤(1)所得N-保护氨基酸酯在HCl饱和的乙酸乙酯溶液、二氧六环或三氟甲酸溶液中脱保护后，溶于二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈或二氧六环的溶剂，冰浴下加入取代羧酸、HOBt/EDC或HOBt/HBTU的缩合剂，反应体系升至室温进行反应。
9.根据权利要求1所述的一种蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物式IX的制备方法，其特征在于，式VIII表示的肽末端的环氧酮片段的合成反应式为：
以环氧酮片段为原料，经EDC、DCC、HOBt、TBTU、HBTU、HCTU、TCTU、HATU或PyBOP中的一种或两种以上的混合物为缩合催化剂同R4取代的氨基酸酸缩合，以二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈或二氧六环为溶剂，在0℃至25℃下反应得到相应中间体，然后经脱去氨基保护基团得到式VIII所示化合物，其中R4、R5的定义同上。
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