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CN105949181B - 含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents

含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物、其制备方法及应用 Download PDF

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CN105949181B
CN105949181B CN201610387078.2A CN201610387078A CN105949181B CN 105949181 B CN105949181 B CN 105949181B CN 201610387078 A CN201610387078 A CN 201610387078A CN 105949181 B CN105949181 B CN 105949181B
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胡德禹
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李振兴
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Abstract

本发明公开了一种含1,3,4‑噁二唑的4‑羟基吡咯啉‑2‑酮衍生物、其制备方法及应用，结构通式(I)如下：I式中：R1为取代芳烃，取代苄基；R2为取代芳烃，氢。本发明具有较好的抗细菌及抗植物病毒活性，且化合物稳定。

Description

含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物、其制备方法及 应用
技术领域
本发明涉及化学技术领域，具体来说涉及一种含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物，同时还涉及该含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物的制备方法及该含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物在抗植物细菌和抗植物病毒方面的应用。
背景技术
4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物是一种天然产物类似物，具有杀菌、除草、杀虫、抗肿瘤、抗病毒等广泛的农药和医药生物活性从而引起了研究者广泛的兴趣并深入研究得到许多具有生物活性的新型药物，该类化合物结构多变但都含一个共同的结构单元五元内酰胺环。1,3,4-噁二唑结构的化合物是杂环化学中一类比较重要的衍生物，因其具有良好的药物活性如：抗细菌、抗真菌、抗炎、抗焦虑及抗结核等而被广泛关注。将1,3,4-噁二唑环引入不同的化合物结构中，通过结构修饰能生成一系列具有广谱生物活性的化合物，它在新型农药创制中发挥越来越重要的作用。
在抗细菌方面，2008年，Peukert等(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18,1840–1844.)设计合成了3个吡咯啉酮类衍生物，抑菌活性测试结果表明，所有化合物对金黄色葡萄球菌的MIC50均为0.5 µg/mL. 2015年，Li等(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015,25, 481–484.) 报道了一系列 2-巯基-5-取代1,3,4 –噁二唑化合物，生物活性测试结果表明，大部分化合物对水稻白叶枯病菌和番茄青枯病菌具有很好的抑制活性，其中化合物2-巯基-5- (4-氟苯基) -1,3,4-噁二唑对水稻白叶枯病菌和番茄青枯病菌的EC50分别为17.20 µg/mL和41.37 µg/mL均低于对照药剂噻菌酮和叶枯坐的EC50（59.69 µg/mL，99.80 µg/mL）。
抗真菌方面，2014年，Lu(Chin. Chem. Lett., 2014, 25, 61–64.)等报道一系列新型含甲氧基丙烯酸吡咯啉-2,4-二酮化合物1-57对其进行抗真菌活性测试结果表明，在当药剂浓度为100 µg/mL时，大部分化合物对水稻纹枯病菌具有很好的抑制活性。 2014年，Li等(Bioorg.Med.Chem.Lett., 2014, 24, 1677-1680.) 合成一系列5-取代苄基-2-磺酰基取代-1,3,4-噁二唑类化合物，生物活性测试结果表明该类化合物对水稻纹枯病菌和稻瘟病菌具有较好的抑制活性，化合物4-氟苄基-2-甲磺酰基-1,3,4-噁二唑类对水稻纹枯病菌和稻瘟病菌都具有很好的抑制活性，其EC50值分别为1.1 μg/mL和7.1 μg/mL。
在抗植物病毒方面，2013年，Xu等(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23,5821–5824.)合成了一系列含 1,2,3-噻二唑及1,3,4-噁二唑类化合物，抗烟草花叶病毒测试结果表明：该类化合物具有很好的抗病毒活性，在500 μg/mL浓度下，部分化合物对烟草花叶病毒的钝化活性分别为90.3%和85.5%略低于对照药剂宁南霉素(92.5%)。
综上所述，吡咯啉酮类化合物具有较好的杀菌活性以及1,3,4-噁二唑类化合物表现出较好的抗细菌，抗真菌和抗病毒活性。但是1,3,4-噁二唑砜类化合物不稳定。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供一种具有较好的抗细菌及抗植物病毒活性，且化合物稳定的含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物。
本发明的另一目的在于提供该含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物在抗植物细菌及抗植物病毒方面的应用。
特别是在抗烟草花叶病毒方面和抑制水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌与柑橘溃疡病菌方面的应用。
本发明的含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物，其结构通式(I)如下：
I
式中：
R1为取代芳烃，取代苄基；R2为取代芳烃，氢。
优选：
R1选自邻，间，对位卤素取代芳基，邻，间，对位烷氧基取代；
R2 选自邻，间，对取代卤素芳基，邻，间，对取代烷氧基芳基，苯基，氢；所述卤原子为氟、氯、溴、碘。
优选化合物如表1所示：
含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物，其制备方法如下：
一种含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物在用于抑菌和抗病毒的药物和药剂方面的应用。
一种含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物在抗烟草花叶病毒方面和抑制水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌与柑橘溃疡病菌方面的应用。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：通过对一系列含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物的合成并测试该类衍生物的抗植物细菌及抗植物病毒活性。测试结果显示，不但对水稻白叶枯病菌具有较好的抑制活性，对柑橘溃疡病菌具有一定的抑制活性同时还保持了一定的抗烟草花叶病毒的活性，且本发明化合物稳定。
具体实施方法
实施例1：3-(5-(苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-甲基苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮 (A-1)，包括以下步骤：
（1）苯甲酸乙酯的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入2.0 g (16.38 mmol) 苯甲酸，加50 mL乙醇溶解，并滴加1 mL(20.1 mmol)浓硫酸，加热回流2 h，TLC检测反应结束，饱和碳酸钠溶液调pH至7左右，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析(PE：EA=10：1, V/ V)得无色油状液体2.2 g，产率89.4%；
（2）苯甲酰肼的制备
在100mL圆底烧瓶中加入2 g (13.32 mmol) 苯甲酸乙酯，50 mL无水乙醇作为溶剂，加入1.00g (19.98 mmol) 80%水合肼，将体系置于油浴温度为80 oC下，加热回流6h，TLC检测反应结束，减压蒸馏除去溶剂，向体系中加入30 mL纯净水，用二氯甲烷萃取，最后得白色片状晶体1.7 g，产率93.9.%，熔点112 -114 oC。
（3）5-(苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇的制备
在100 mL圆底烧瓶加入1.5 g (11.02mmol) 苯甲酰肼和0.93 g（16.53 mmol）氢氧化钾，并加入50 mL甲醇溶解，滴加1.00 mL (16.53 mmol)二硫化碳，在室温条件下搅拌12h，TLC检测5-（4-氯苯基）-1,3,4-噁二唑-2-硫醇全部变为5-（4-氯苯基）-1,3,4-噁二唑-2-硫钾盐，再加入0.62 g (11.02 mmol) 氢氧化钾，油浴温度为80 oC下加热回流8h, TLC检测反应结束，减压蒸馏除去溶剂，加入30mL纯净水，用1M HCl调节pH值为2~3, 体系析出大量白色固体，抽滤，水洗，烘干，乙醇重结晶，得淡黄色固体1.71 g，收率87.2%，熔点：219-222oC。
（4）N-(4-甲基苯基)-甘氨酸乙酯的制备
在100 mL三口烧瓶中加入2 g (18.66 mmol) 4-甲基苯胺、1.84 g (22.40 mmol)无水醋酸钠、2.74 g (22.40 mmol)氯乙酸乙酯和30 mL无水乙醇在油浴温度为85 oC下加热回流6-8 h，TLC检测反应结束，反应结束后向体系中加入20 mL纯净水，此时体系为橘红色液体，待体系冷却至室温后，用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，柱层析(PE:EA=10:1, V/V)分离纯化得到白色絮片状固体2.9 g，收率80.3 %，熔点：57-58 oC。
（5）N-(2-溴乙酰基)-N-(对甲苯基)甘氨酸乙酯
在100 mL烧瓶中加入3.0 g(15.52 mmol)N-(对甲苯基)甘氨酸乙酯，50 mL二氯甲烷作溶剂，在冰浴条件下用恒压滴液漏斗向体系中滴加4.70g (23.29mmol)溴乙酰溴，待滴加完毕后，体系在室温下搅拌2h, TLC检测反应结束，加入10mL纯净水，减压蒸馏出去溶剂，柱层析(PE:EA=10:1, V/V)分离纯化得到淡黄色晶体3.3 g，收率67.7 %，熔点：137-138oC
（6）N-对甲苯基-N-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫基)乙酰基)甘氨酸乙酯的制备
在50 mL烧瓶中加入0.2 g(1.12 mmol) 5-(苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇, 0.19g(1.35 mmol)碳酸钾，20 mL丙酮作溶剂，再向反应瓶中加入0.35g (1.12 mmol) N-(4-甲基苯基)-甘氨酸乙酯，在室温下搅拌6 h，TLC检测反应结束，体系析出大量白色固体，TLC检测反应结束，加入10mL冰水继续搅拌1 h, 抽滤，水洗，得到白色粉末状固体0.28 g，产率为60.63%。
（7）3-(5-(苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-甲基苯基)-4-羟基-吡咯啉-2-酮的制备
在50 mL圆底烧瓶中加入0.20 g (0.49 mmol) N-对甲苯基-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-巯基)乙酰基)甘氨酸乙酯，20 mL丙酮作为溶剂，加入固体叔丁醇钾0.11 g(0.97 mmol)，室温搅拌24 h，待TLC监测反应完全，反应中体系中析出大量的固体，抽滤，水洗，甲醇重结晶得到淡黄色固体0.08 g, 产率为45.0%，熔点：198-200oC。
本发明含4-羟基吡咯啉-2-酮及1,3,4-噁二唑类衍生物的工艺步骤及工艺条件，3-(5-(苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-甲基苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮为例说明，其他不同取代R1和R2以此例参照合成。
实施例2：3-(5-(苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-苯基-4-羟基-吡咯啉-2酮(A-2)
（1）苯甲酸乙酯的制备
如实施例1 (1)方法和条件合成，
（2）苯甲酰肼的制备
如实施例1 (2)方法和条件合成。
（3）5-(苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇的制备
如实施例1 (3)方法和条件合成。
（4）N-(4-苯基)-甘氨酸乙酯的制备
如实施例1 (4)方法和条件合成，将(18.66 mmol) 4-甲基苯胺换为(21.48 mmol)苯胺。
（5）N-(2-溴乙酰基)-N-(苯基)甘氨酸乙酯
如实施例1 (5)方法和条件合成，将(15.52 mmol)N-(对甲苯基)甘氨酸乙酯换为(16.76 mmol)N-(对甲苯基)甘氨酸乙酯
（6）N-(2-溴乙酰基)-N-苯基-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-巯基)乙酰基)甘氨酸乙酯的制备
如实施例1 (6)方法和条件合成，将(1.12 mmol) N-(4-甲基苯基)-甘氨酸乙酯换为(1.12 mmol) N-苯基-甘氨酸乙酯。
（7）3-(5-(苯基)-1,3,4-噁二唑-2-巯基)-1-(4-甲基苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮的制备
如实施例1 (7)方法和条件合成。将(0.49 mmol) N-对甲苯基-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-巯基)乙酰基)甘氨酸乙酯换为(0.50mmol) N-苯基-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫基)乙酰基)甘氨酸乙酯
实施例3：3-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-氯苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮(A-4)
（1）4-氟苯甲酸乙酯的制备
如实施例1 (1)方法和条件合成，区别在于将(16.38 mmol) 苯甲酸换为(14.27mmol) 4-氟苯甲酸
（2）4-氟苯甲酰肼的制备
如实施例1 (2)方法和条件合成，区别在于将(13.32 mmol) 苯甲酸乙酯换为(11.89 mmol) 4-氟苯甲酸乙酯。
（3）5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇的制备
如实施例1 (3)方法和条件合成，区别在于将(11.02mmol)苯甲酰肼换为(9.73mmol) 对氟苯甲酰肼。
（4）N-(4-氯苯基)-甘氨酸乙酯的制备
如实施例1 (4)方法和条件合成，区别在于加入(18.66 mmol) 4-甲基苯胺换为(15.68 mmol) 4-氯苯胺。
（5）N-(2-溴乙酰基)-N-(4-氟苯基)甘氨酸乙酯
如实施例1(5)方法和条件合成，将(15.52 mmol)N-(对甲苯基)甘氨酸乙酯换为(15.21 mmol)N-(对甲苯基)甘氨酸乙酯
（6）N-(4-氯苯基)-(2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)乙酰基)甘氨酸乙酯的制备
如实施例1 (6)方法和条件合成，区别在于将(1.12 mmol) 5-(苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇换为(1.02 mmol) 5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇，将(1.12 mmol)N-(2-溴乙酰基)- N-(4-甲基苯基)-甘氨酸乙酯换为(1.02 mmol)N-(2-溴乙酰基)-N-(4-氯苯基)-甘氨酸乙酯。
（7）3-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-氯苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮的制备
如实施例1 (7)方法和条件合成，区别在于(0.49 mmol) N-对甲苯基-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-巯基)乙酰基)甘氨酸乙酯换为(0.48 mmol) N-对甲苯基-(2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-巯基)乙酰基)甘氨酸乙酯。
实施例4：3-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-巯基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮的合成(A-8)
（1）4-氯苯甲酸乙酯的制备
如实施例1 (1)方法和条件合成，区别在于将(16.38 mmol) 苯甲酸换为 (12.77mmol) 4-氯苯甲酸
（2）4-氯苯甲酰肼的制备
如实施例1 (2)方法和条件合成，区别在于将(13.32 mmol) 苯甲酸乙酯换为(10.83 mmol) 4-氯苯甲酸乙酯。
（3）5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇的制备
如实施例1 (3)方法和条件合成，区别在于将(11.02mmol)苯甲酰肼换为(8.79mmol) 对氯苯甲酰。
（4）N-(4-氟苯基)-甘氨酸乙酯的制备
如实施例1 (4)方法和条件合成，区别在于加入(18.66 mmol) 4-甲基苯胺换为(18.00 mmol) 4-氟苯胺。
（5）N-(2-溴乙酰基)-N-(4-氟苯基)甘氨酸乙酯
如实施例1 (5)方法和条件合成，将(15.52 mmol)N-(对甲苯基)甘氨酸乙酯换为(15.21 mmol) N-(对甲苯基)甘氨酸乙酯
（6）N-(4-氯苯基)-N-(2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)乙酰基)甘氨酸乙酯的制备
如实施例1 (6)方法和条件合成，区别在于将(1.12 mmol) 5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫醇换为(0.94 mmol) 5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇，将(1.12 mmol) N-(4-甲基苯基)-甘氨酸乙酯换为(0.94 mmol) N-(4-氯苯基)-甘氨酸乙酯。
（7）3-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-氯苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮的制备
如实施例1 (7)方法和条件合成，区别在于(0.49 mmol) N-对甲苯基-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-巯基)乙酰基)甘氨酸乙酯换为(0.45 mmol) N-对甲苯基-(2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-巯基)乙酰基)甘氨酸乙酯。
实施例5：3-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-巯基)-1-氢-4-羟基-吡咯啉-2酮(A-12)
（1）4-氯苯甲酸乙酯的制备
如实施例1 (1)方法和条件合成，区别在于将(16.38 mmol) 苯甲酸换为 (12.77mmol) 4-氯苯甲酸
（2）4-氯苯甲酰肼的制备
如实施例1 (2)方法和条件合成，区别在于将(13.32 mmol) 苯甲酸乙酯换为(10.83 mmol) 4-氯苯甲酸乙酯。
（3）5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇的制备
如实施例1 (3)方法和条件合成，区别在于将(11.02mmol)苯甲酰肼换为(8.79mmol) 对氯苯甲酰。
（4）N-(2-溴乙酰基)-甘氨酸乙酯
如实施例1 (5)方法和条件合成，将(15.52 mmol) N-(对甲苯基)甘氨酸乙酯换为(29.09 mmol) 甘氨酸乙酯
（5）N-(2-溴乙酰基)2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)乙酰基)甘氨酸乙酯的制备
如实施例1 (6)方法和条件合成，区别在于将(1.12 mmol) 5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫醇换为(1.02 mmol) 5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇，将(1.12 mmol) N-(4-甲基苯基)-甘氨酸乙酯换为(1.02 mmol)N-(2-溴乙酰基)-甘氨酸乙酯。
（6）3-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-巯基)-1-氢-4-羟基-吡咯啉-2酮的制备
如实施例1 (7)方法和条件合成，区别在于(0.49 mmol) N-对甲苯基-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-巯基)乙酰基)甘氨酸乙酯换为(0.45 mmol) N-对甲苯基-(2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)乙酰基)甘氨酸乙酯
实施例6：3-(5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮(A-13)
（1）3-甲氧基苯甲酸乙酯的制备
如实施例1 (1)方法和条件合成，区别在于将(16.38 mmol) 苯甲酸换为 (13.15mmol) 3-甲氧基苯甲酸
（2）3-甲氧基苯甲酰肼的制备
如实施例1 (2)方法和条件合成，区别在于将(13.32 mmol) 苯甲酸乙酯换为(11.10 mmol) 3-甲氧基苯甲酸乙酯。
（3）5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇的制备
如实施例1 (3)方法和条件合成，区别在于将(11.02mmol)苯甲酰肼换为(9.03mmol) 3-甲氧基苯甲酰。
（4）N-(4-氟苯基)-甘氨酸乙酯的制备
如实施例1 (4)方法和条件合成，区别在于加入(18.66 mmol) 4-甲基苯胺换为(18.00 mmol) 4-氟苯胺。
（5）N-(2-溴乙酰基)-N-(4-氟苯基)甘氨酸乙酯
如实施例1 (5)方法和条件合成，将(15.52 mmol)N-(对甲苯基)甘氨酸乙酯换为(15.21 mmol)N-(4-氟苯基)甘氨酸乙酯
（6）N-(3-甲氧基苯基)-N-(2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)乙酰基)甘氨酸乙酯的制备
如实施例1 (6)方法和条件合成，区别在于将(1.12 mmol) 5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫醇换为(0.96 mmol) 5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇，将(1.12 mmol) N-(4-甲基苯基)-甘氨酸乙酯换为(0.96 mmol) N-(4-氯苯基)-甘氨酸乙酯。
（7）3-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-氯苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮的制备
如实施例1 (7)方法和条件合成，区别在于(0.49 mmol) N-对甲苯基-N-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-巯基)乙酰基)甘氨酸乙酯换为(0.45 mmol) N-对甲苯基-N-(2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-巯基)乙酰基)甘氨酸乙酯。
利用以上的合成方法，选取不同的取代苯甲酸为原料，经酯化、肼解、环化和酸化得到5-取代苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫醇，然后又以取代苯胺为原料，与氯乙酸乙酯亲核取代反应的中间体N-取代甘氨酸乙酯，再与溴乙酰溴反应得到体N-(2-溴乙酰基)- N-取代-甘氨酸乙酯，产物与5-取代苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫醇反应得N-取代-N-(2-(5-取代-1,3,4-噁二唑-2-硫基)乙酰基)甘氨酸乙酯，然后再叔丁醇存在下发生克莱森分子内酯缩合反应，得到含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物（即化合物A-1~A-20）。
优选合成的一系列含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物，其熔点，核磁数据，质谱及红外光谱(IR)数据如表2所示。
试验例1：目标化合物的抗烟草花叶病毒活性实验
采用半半叶斑法测定化合物的抗植物病毒活性。准确称取 3 mg 供试化合物于称量瓶中，加入溶剂 DMSO 60 μL使其充分溶解。用含 1 % Tween 20 的二次蒸馏水将其配成500 mg / L的化合物溶液。另取250 μL 2 %宁南霉素水剂，加入溶剂 DMSO 60 μL，含 1 %Tween 20 的二次蒸馏水 10 mL，配成 500 mg / L的宁南霉素溶液。
药剂对TMV侵染的活体治疗活性。选取长势一致的心叶烟，先用排笔蘸取病毒液(浓度为 6×10-3 mg / mL)，在叶面(全叶)沿其支脉方向人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片上，左右叶片的接种力度尽量保持一致，叶片下方用平整木板支撑。待病毒液干后，用流水冲洗掉叶片上面的金刚砂。待叶片干后，在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照。每药剂处理设 3 株，每株 3-4 片叶，随后将植株放在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1 °C，光照 10000 Lux，2-4 d 后观察并记录产生枯斑的数目。按上述方法每药剂进行3 次重复，计算抑制率。
药剂对TMV侵染的活体保护活性。选取长势一致的心叶烟，用毛笔轻轻在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照，24 小时后接种病毒。用排笔蘸取病毒汁液(浓度为 6×10-3 mg / mL)，在叶面(全叶)沿其支脉方向人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片上，左右叶片的接种力度尽量保持一致，叶片下方用平整木板支撑。待病毒液干后，用流水冲洗掉叶片上面的金刚砂。每药剂处理设 3 株，每株 3-4 片叶，随后将植株放在光照培养箱中保湿培养，控制温度 23 ± 1 °C，光照 10000 Lux，2-4 d 后观察并记录产生枯斑的数目。按上述方法每药剂进行 3 次重复，计算抑制率。
Y(%)=(R-L)/R×100%
其中：Y 为化合物对对烟草花叶病毒的抑制率；R为对照组(右半叶) 枯斑个数，；L为处理组(左半叶) 枯斑个数。本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，实验结果如表3所示。
试验例2：化合物的抑细菌活性试验
分别称取目标化合物及对照药剂于DMSO中，配制5%溶液，分别取80 μL、40 μL溶液于含4 mLNB培养基(牛肉膏3 g、蛋白胨5 g、酵母提取物1g、葡萄糖10g，二次水1L，pH=7.0-7.2)试管中，将配好溶液取出200 μL用分光光度计测定OD值，再加入40 μL已摇好菌液，于30℃，180rpm恒温摇床中培养24 h。待试验结束，于试管取出200 μL并用分光光度计测定OD值，对照药剂本身所造成的误差进行校正，校正OD值及防效的计算公式如下：
校正OD值：含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
防效%=(校正后对照培养基菌液OD值-校正含药培养基菌液OD值)/校正后对照培养基菌液OD值×100
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，实验结果如表4，表5所示。
对水稻白叶枯病菌活性测试表明，大部分化合物对水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌具有一定的抑制活性，在浓度为200 μg/mL时，化合物A-1，A-2，A-3，A-11，A-15，A-16对水稻白叶枯病菌的抑制活性达到了90%以上，其中化合物A-2，A-3，A-11，A-15在浓度100 μg/mL时的抑制活性仍可达到90%以上，远高于对照药剂叶枯唑的抑制活性。化合物A-2，A-9，A-11，A-15在200 μg/mL浓度下对柑橘溃疡病菌抑制活性可达70%以上，均高于对照药剂噻菌酮对柑橘溃疡病菌的抑制活性，其中化合物A-2，A-11，A-15在100 μg/mL浓度下对柑橘溃疡病菌的抑制活性仍可达到50%以上。所合成的大部分目标化合物对烟草青枯病菌均未表现出较为明显的抑制活性。
试验例3：高活性化合物对水稻白叶枯病菌毒力回归方程和EC50值的测定
将合成的化合物和商品对照药剂分别配置成5个相应浓度的含毒NB液体培养基，取5 mL于试管中，用酶标仪测定含毒无菌液体培养基OD值(OD595)，加入40 μL含有水稻白叶枯病病原菌的NB液体培养基，然后在28 oC、180 rpm恒温摇床振荡培养24 h，用酶标仪测定各个浓度菌液的OD值(OD595)。并且另外测定对照药剂含毒无菌的NB液体培养基的OD值以及24 h后各个浓度菌液的OD值，对由于药剂本身造成的OD值进行校正。将抑制率数据转换成几率值(y)、药剂浓度( μg/mL)转换成对数值(x)，在Excel数据处理软件中进行回归分析，得到毒力回归方程(y=ax+b)和相关系数(R)，计算药剂对病原菌抑制中浓度(EC50)，并以相应的商品药剂作为对照。
部分的对水稻白叶枯病菌具有较好抑制活性的目标化合物的EC50如表5所示
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (4)

1.一种含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物，其结构通式(I)如下：
所述结构式(I)选自下列化合物：
A-1. 3-(5-(苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-甲基苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-2. 3-(5-(苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-苯基-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-3. 3-(5-(苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-氯苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-4. 3-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-氯苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-5. 3-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-苯基-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-6. 3-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-甲基苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-7. 3-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-8. 3-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-9. 3-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-氯苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-10. 3-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-甲基苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-11. 3-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-苯基-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-12. 3-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-氢-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-13. 3-(5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-氯苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-14. 3-(5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-甲基苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-15. 3-(5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-苯基-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-16. 3-(5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-甲基苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-17. 3-(5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-18. 3-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-19. 3-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-苯基-4-羟基-吡咯啉-2酮；
A-20. 3-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫基)-1-(4-甲基苯基)-4-羟基-吡咯啉-2酮。
2.一种如权利要求1所述的含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物的制备方法，其特征在于：制备方法如下：
其中：当R2为H时，中间体f为甘氨酸乙酯NH2CH2COOEt由甘氨酸NH2CH2COOH通过酯化得到。
3.一种如权利要求1所述的含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物在用于抗植物细菌和抗植物病毒的药物和药剂方面的应用。
4.如权利要求3所述的一种含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物在抗烟草花叶病毒方面和抑制水稻白叶枯病菌与柑橘溃疡病菌方面的应用。
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