CN1059144A

CN1059144A - 新的三环化合物或其盐、制备它们的方法和含有它们的抗菌剂

Info

Publication number: CN1059144A
Application number: CN91105462A
Authority: CN
Inventors: 横本正治; 矢崎明; 林则博; 鸠野俊三; 井上敏; 仓本康弘
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd; Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd; Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-08-09
Filing date: 1991-08-09
Publication date: 1992-03-04
Also published as: ATE144983T1; AU8163091A; HUT59139A; FI913769A; KR920004385A; ZA916268B; EP0470578A1; DE69123000D1; CA2048511A1; HU912649D0; DE69123000T2; MX9100607A; PT98615A; US5254685A; EP0470578B1; FI913769A0; NO913087D0; IE912801A1; NO913087L; IL99106A0

Abstract

公开了一种式(I)的三环化合物及其盐，制备该三环化合物及其盐的方法和含有它们作为活性组分的抗菌剂。

Description

本发明涉及一种具有优良的抗菌活性和口服吸收性的新的三环化合物及其盐，其制备方法和含有该化合物的抗菌剂。

通常，在含有吡啶酮-羧酸作为基本骨架的化合物中，许多具有优良的抗菌活性和宽广的抗菌范围的这些化合物可用作合成的抗菌药或抗菌剂是众所周知的。例如norfloxacin（见日本专利特许公开53-141286），enoxacin（见日本专利特许公开55-31042），ofloxacin（见日本专利特许公开57-46986），cirprofloxalin（见日本专利特许公开58-76667）等广泛用作临床医学的传染病药。

然而，这些化合物在抗菌活性、肠吸收性、代谢稳定性、副作用等方面仍是不足的。因此，需要一种满足这些要求的新化合物。

因此，本发明的目的是鉴于上述先有技术的不足而提供一种新的三环化合物，它具有优良的抗菌活性和口服吸收性。

本发明的另一个目的是提供一种制备具有优良抗菌活性和口服吸收性的三环化合物的方法。

本发明还有一个目的是提供一种含具有优良抗菌活性和口服吸收性的新三环化合物的抗菌剂。

本发明一方面提供一种通式1所示的三环化合物及其盐

其中R¹是氢原子或羧基保护基;R²是氢原子，卤原子，氨基或被保护的氨基;R³是氢原子或低级烷基;R⁴是氢原子，取代的或未取代的低级烷基，酰基或芳烷基;X是氢原子和卤原子之一;Y是下列基团之一：卤原子、氨基、羟基、环低级烷基氨基、单或双低级烷基氨基、取代或未取代的环氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环低级链烯基、由式R⁵-（CH₂）m-A-表示的基团，其中R⁵是下列基团之一：氢原子、取代或未取代的氨基、有一个氮原子的取代或未取代杂环基和取代或未取代的低级环烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整数，和式R⁶-SO₂O-表示的基团，其中R⁶是低级烷基、卤代低级烷基、苯基或被低级烷基一、二、或三取代的苯基;n是0～2的整数。

本发明另一方面是提供一种制备下式表示的三环化合物及其盐的方法

其中R^1b是氢原子和低级烷基之一;R²是氢原子、卤原子、氨基和被保护的氨基之一;R³是氢原子和低级烷基之一;R⁴是下列基团之一：氢原子、取代或未取代低级烷基、酰基和芳烷基;X是氢原子和卤原子之一;Y¹是卤原子和式R⁶-SO₂O-表示的基团，其中R⁶是低级烷基、卤代低级烷基、苯基或被低级烷基一、二或三取代的苯基;n是0～2的整数，该方法包括下列步骤：

将下式所示的化合物环化，

其中R^1a是低级烷基;Z²和Z³可以相同或不同且是氢原子、取代或未取代的低级烷基、酰基，芳烷基和氨基保护基团之一;R²、R³、X、Y¹和n定义同上，以制备下式所示的化合物，

其中R^1a、R²、R³、X、Y¹、Z²和n定义同上;

随后可根据需要对环上的氮原子进行N-烷基化、N-酰基化或N-芳烷基化;

和/或随后可根据需要删除目的化合物的酯残基。

本发明还有一个方面是提供一种制备下式表示的化合物及其盐的方法，

其中R^1b是氢原子和低级烷基之一;R²是氢原子、卤原子、氨基和被保护的氨基之一;R³是氢原子和低级烷基之一;R⁴是下列基团之一：氢原子、取代或未取代低级烷基、酰基和芳烷基;X是氢原子和卤原子之一;Y²是下列基团之一：氨基、环低级烷氨基、一或二低级烷氨基、取代或未取代的环氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环低级链烯基和以式R⁵-（CH₂）m-A-表示的基团，其中R⁵是下列基团之一：氢原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的有一个氮原子的饱和杂环基和取代或未取代的低级环烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整数;n是0～2的整数，该方法的步骤如下：

使下式所示的化合物

其中Y¹是卤原子或由式R⁶-SO₂O-表示的基团，其中R⁶是低级烷基、卤代低级烷基、苯基或被低级烷基进行一、二或三取代的苯基;R^1b、R²、R³、R⁴、X和n定义同上，与由Y²-M表示的化合物（其中M是氢原子、碱金属原子和有机金属化合物之一，条件是当Y²是取代或未取代的环低级链烯基时，M是有机金属化合物;Y²定义同上），盐或碱金属醇盐反应;然后可根据需要删除目的化合物的酯残基。

本发明再一个方面是提供一种制备下式表示的三环化合物及其盐的方法

其中R^1c是羧基保护基团;R²是氢原子，卤原子，氨基和被保护的氨基之一;R³是氢原子或低级烷基;R⁴是氢原子，取代或未取代的低级烷基，酰基和芳烷基之一;X是氢原子和卤原子之一;Y是下列基团之一：卤原子，氨基，羟基，环低级烷氨基，一或二低级烷氨基，取代或未取代的环氨基，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的环低级链烯基，由式R⁵-（CH₂）m-A-表示的基团其中R⁵是下列基团之一：氢原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的有一个氮原子杂环基、取代或未取代的低级环烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整数，和由式R⁶-SO₂O-表示的基团，其中R⁶是低级烷基，卤代低级烷基，苯基或被低级烷基一、二或三取代的苯基;n是0～2的整数，该方法包括使下式所示的化合物

其中R²、R³、R⁴、X、Y和n定义同上，与由式R^1c-X¹表示的化合物反应，其中X¹是羟基和卤原子之一，R^1c定义同上。

本发明还有一个方面是提供一种含式（Ⅰ）表示的三环化合物及其盐作为活性组分的抗菌剂。

从下面优选实施例的描述中可更清楚地看到本发明的这些和其它目的，特征和优点。

现参照实施例详细描述本发明。

为提供具有改善了抗菌活性、肠吸收性、代谢稳定性、副作用等方面的临床效果优良的合成抗菌药或抗菌剂进行了大量研究。业已发现，由式（1）表示的有1，8-桥连喹诺酮羧酸结构的化合物具有优良抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性且满足上述可用于合成抗菌药或抗菌剂的要求。这一发现导致了本发明的完成。式（Ⅰ）如下：

因此，按照本发明，提供了由式（Ⅰ）表示的三环化合物及其盐，制备由式（Ⅰ）表示的三环化合物及其盐的方法，和含有由式（Ⅰ）表示的三环化合物及其盐作为活性组分的抗菌剂。

按照本发明，在式（Ⅰ）中的取代基中的术语“低级”是指当取代基是直链或支链的基团时，该取代基有1到7个碳原子，最好是1到5个碳原子，当取代基是环状基团时，该取代基有3到7个碳原子。

由R¹表示的羧基保护基是指很容易分解生成相应羧基的羧酸酯的酯残基。作为其例子，有如像甲基、乙基、正丙基、叔丁基等之类的低级烷基，像苄基等之类的芳烷基，像苯基之类的芳基，它们很容易在温和的条件下用水解、催化还原等方法处理而释放出来;像乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等之类烷酰氧基-低级烷基，像甲氧基羰氧基甲基、1-乙氧基羰氧基乙基等之类的低级烷氧基羰氧基-低级烷基，像甲氧基甲基等之类的低级烷氧基甲基，像2-苯并〔C〕呋喃酮基等之类的内酯基，像1-二甲基氨乙基等之类的二-低级烷氨基-低级烷基，和（5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基，它们在自然条件下很容易释放出来。

作为R²代表的卤原子，给出了氟原子、氯原子、溴原子等，而优选氟原子。

为保护氨基而提供的由R²代表的被保护氨基的适当基团包括像甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基等之类的低级烷酰基;一、二或三卤代（低级）烷酰基像氯代乙酰基、溴代乙酰基、二氯代乙酰基、三氟代乙酰基等;低级烷氧羰基像丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等;氨基甲酰基;芳酰基像苯甲酰基、甲苯酰基、萘酰基等;芳（低级）烷酰基像苯乙酰基、苯丙酰基等;芳氧羰基像苯氧羰基、萘氧羰基等;芳氧（低级）烷酰基像苯氧乙酰基、苯氧丙酰基等;芳基乙醛酰基像苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等;被适当的取代基如苄氧羰基、苯乙氧羰基、对硝基苄氧羰基等取代或未取代的芳（低级）烷氧羰基等;取代或未取代芳（低级）亚烷基像亚苄基、羟基亚苄基等;芳（低级）烷基像一（或二或三）苯基（低级）烷基，例如苄基、1-苯基乙基、二苯甲基、三苯甲游基等。

关于由R³表示的低级烷基，可给出如甲基、乙基等。

至于由R⁴表示的取代或未取代低级烷基，除可列出像甲基、乙基、异丙基、叔丁基、叔戊基等低级烷基外，还可给出被羟基、卤原子或低级烷氧基像羟甲基、氟代甲基、甲氧甲基等取代的低级烷基。

关于由R⁴表示的酰基，可给出如低级烷酰基像甲酰基、乙酰基等，低级烷氧羰基像甲氧羰基、乙氧羰基等，和芳酰基像苯甲酰基、苯氧羰基等。

作为由R⁴表示的芳烷基的例子，可给出苄基、1-苯基乙基等。

作为由X表示的卤原子的例子，可给出氟、氯、溴等原子，且优选氟原子。

关于由Y表示的卤原子，与X表示的相同，且氟原子和氯原子是优选的。至于由Y表示的环-低级烷基氨基，可给出如环丙氨基、环丁氨基等。关于由Y表示的一或二低级烷基氨基可给出如甲氨基、二甲氨基、苄氨基等。

此外，关于由Y表示的取代或未取代的环氨基既可使用饱和的环氨基也可使用不饱和的环氨基，这些基团还含有一个或多个像氮、氧、硫、羰基碳之类的杂原子且可有一、二或三环结构。这样的环氨基如下式（a′）-（t）。

在这些基团中，B是氧原子、硫原子、-NR¹⁰或-CONR¹⁰其中R¹⁰是氢原子、羟基、低级烷基、环-低级烷基、芳烷基、链烯基、酰基或羟基-低级烷基，D是CH或N，e是3、4或5，f是1、2或3，g是0、1或2，h是3或4，i是1或2。

这些环氨基的适宜取代基包括低级烷基、低级链烯基、低级芳烷基、芳基、羟基、羟基-低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基-低级烷基、如上所述的环氨基、烷氧基、烷氧基-低级烷基、卤原子、卤代低级烷基、酰氧基、酰氧-低级烷基、酰基、羧基、羧基-低级烷基、烷氧羰基-低级烷基、巯基、低级烷硫基、氰基、硝基等。

例如，对于低级烷基可给出甲基、乙基、正丙基等;对于低级链烯基有乙烯基、丙烯基等;对低级芳烷基有苄基、1-苯基乙基等;对芳基有苯基等;对羟基-低级烷基有羟甲基、羟乙基、羟丙基等;对氨基-低级烷基有氨甲基、1-氨乙基、2-氨乙基、1-氨基-1-甲基乙基等;对烷氧基有甲氧基、乙氧基、丙氧基等;对烷氧基-低级烷基有甲氧基甲基、乙氧基甲基等。对卤原子有氟、氯、溴等;对卤代低级烷基有氟代甲基、三氟代甲基等;对酰氧基有乙酰氧基、苯甲酰氧基等;对酰氧基-低级烷基有乙酰氧基甲基、苯甲酰氧基-甲基等;对酰基有在R⁴中举例的基团等;对羧基-低级烷基有羧基甲基、羧基乙基等;对烷氧羰基-低级烷基有甲氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基等;对于低级烷硫基有甲硫基、乙硫基等。

在上述中，关于取代的氨基和取代氨基-低级烷基的取代基，可给出例如，低级烷基像甲基、乙基等，低级环烷基像环丙基、环丁基、环戊基等，低级链烯基像乙烯基、丙烯基等，低级芳烷基像苄基、1-苯基乙基等，芳基像苯基等，酰基像在R²中举例的基团等，氨基酸或肽残基像甘氨酰基、亮氨酰基、缬氨酰基、丙氨酰基、苯丙氨酰基、丙氨酰-丙氨酰基、甘氨酰-缬氨酰基和甘氨酰-甘氨酰-缬氨酰基等，被在肽化学领域中常用的保护基像酰基、芳烷基等保护的如上所述的氨基酸或肽残基和环氨基。可自由选择相同或不同类型的1到2个取代基。

有关用这样的氨基酸或肽残基保护的化合物，可望改善其水溶性。

作为取代氨基和取代氨基-低级烷基的优选实例，具体可给出甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、甘氨酰氨基、亮氨酰-氨基、异戊氨酰-氨基、丙氨酰-氨基、丙氨酰-丙氨酰-氨基等。

在R¹⁰中，例如对低级烷基可给出甲基、乙基等;对环低级烷基可给出环丙烷、环丁烷等;对芳烷基可给出苄基、1-苯基乙基等;对链烯基可给出乙烯基、丙烯基等;对酰基可给出甲酰基、乙酰基、甲氧羰基等;对羟低级烷基可给出羟甲基、羟乙基等。

环氨基的更优选的实例以下式表示：

其中B是氧原子、硫原子、-NR¹⁰和-CONR¹⁰之一，R¹⁰是下列基团之一：氢原子、羟基、低级烷基、环-低级烷基、芳烷基、链烯基、酰基和羟基-低级烷基;R⁷、R⁸和R⁹是相同或不同的下列基团之一：氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级芳烷基、芳基、羟基-低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基-低级烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮杂环丁烷基、烷氧基、烷氧基-低级烷基、卤原子、卤代低级烷基、酰氧基、酰氧基-低级烷基、酰基、羧基、羧基-低级烷基、烷氧羰基-低级烷基、巯基、低级烷硫基、氰基和硝基;e是3～5的整数;f是1～3的整数;g是0，1和2。

由式（a）和（a′）表示的环氨基可列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶子基，由式（b）和（b′）表示的环氨基可列举哌嗪基、高哌嗪基、吗啉代基，硫代吗啉代基、噻唑烷基、噁唑烷基、3-氧代-1-哌嗪基等。

此外优选的由式（a）、（a′）、（b）和（b′）的例子如下：

3-羟基氮杂环丁烷基，3-氨基氮杂环丁烷基，3-（N-叔丁氧羰基氨基）氮杂环丁烷基，3-乙酰氨基氮杂环丁烷基，3-甲氨基氮杂环丁烷基，3-二甲氨基氮杂环丁烷基，3-甲基氮杂环丁烷基，3-氨基-2-甲基氮杂环丁烷基;吡咯烷基，3-羟基吡咯烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，3-甲氧基吡咯烷基，3-甲基吡咯烷基，3-羟基-4-甲基吡咯烷基，3-氨基吡咯烷基，3-甲氨基吡咯烷基，3-二甲氨基吡咯烷基，3-乙酰氨基吡咯烷基，3-叔丁氧羰基吡咯烷基，3-（N-乙酰基）甲氨基吡咯烷基，3-（叔丁氧羰基）甲氨基吡咯烷基，3-氨甲基吡咯烷基，3-甲氨基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基吡咯烷基;3-乙氨基甲基吡咯烷基，3-二乙氨基甲基吡咯烷基，3-（N-乙酰基）氨甲基吡咯烷基，3-（叔丁氧羰基）氨甲基吡咯烷基，3-（N-乙酰基）甲氨基甲酰基吡咯烷基，3-（叔丁氧基羰基）甲氨基甲酰基吡咯烷基，3-（1-氨乙基）吡咯烷基，3-（2-氨乙基）吡咯烷基，3-（1-氨基-1-甲乙基）吡咯烷基，3-（1-甲氨基乙基）吡咯烷基，3-（1-二甲氨基乙基）吡咯烷基;

3-氨基-4-甲基吡咯烷基，3-氨基-5-甲基吡咯烷基，3-甲氨基-4-甲基吡咯烷基，3-二甲氨基-4-甲基吡咯烷基，3-乙氨基-4-甲基吡咯烷基，3-二乙氨基-3-甲基吡咯烷基，3-二乙氨基-4-甲基吡咯烷基，3-氨甲基-4-甲基吡咯烷基，3-甲氨基甲基-4-甲基吡咯烷基;

3-二甲基氨基甲基-4-甲基吡咯烷基，3-乙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷基，3-（1-氨基乙基）-4-甲基吡咯烷基，3-（2-氨基乙基）-4-甲基吡咯烷基，3-氨基-4-乙基吡咯烷基，3-甲基氨基-4-乙基吡咯烷基，3-二甲基氨基-4-乙基吡咯烷基，3-乙基氨基-4-乙基吡咯烷基，3-二乙基氨基-4-乙基吡咯烷基，3-氨基甲基-4-乙基吡咯烷基，3-二甲基氨基甲基-4-乙基吡咯烷基;

3-氨基-3-甲基吡咯烷基，3-甲基氨基-3-甲基吡咯烷基，3-二甲基氨基-3-甲基吡咯烷基，3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷基，3-氨基-4，4-二甲基吡咯烷基，3-氨基-4，5-二甲基吡咯烷基，3-氨基-2，4-二甲基吡咯烷基，3-甲基氨基-3，4-二甲基吡咯烷基，

2-甲基-3-氨基吡咯烷基，2-甲基-3-二甲基氨基吡咯烷基，3-氨基-4-乙烯基吡咯烷基，3-氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷基，3-甲基氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-二甲基氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-乙基氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-二乙基氨基-4-甲氧基吡咯烷基;

3-苄基氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-氨基甲基-4-甲氧基吡咯烷基，3-甲基氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-二甲基氨基甲基-4-甲氧基吡咯烷基，3-乙基氨基甲基-4-甲氧基吡咯烷基，3-氨基甲基-3-甲氧基吡咯烷基，3-甲基氨基甲基-3-甲氧基吡咯烷基，3-二甲基氨基甲基-3-甲氧基吡咯烷基，3-氨基-4-乙氧基吡咯烷基，3-甲基氨基-4-乙氧基吡咯烷基，3-二甲基氨基-4-乙氧基吡咯烷基，3-甲基氨基-4-乙氧基吡咯烷基，3-氨基甲基-4-乙氧基吡咯烷基，3-二甲基氨基甲基-4-乙氧基吡咯烷基，3-氨基-4-氨基羰基吡咯烷基，3-氨基-4-二甲基氨基羰基吡咯烷基，3-氨基-4-羟基吡咯烷基，3-氨基-4-羟甲基吡咯烷基，3-氨基-4-羟乙基吡咯烷基，

3-氨基-4-甲基-4-羟基甲基吡咯烷基，3-氨基甲基-4-羟基吡咯烷基，3-二甲基氨基甲基-4-羟基吡咯烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，3，4-二甲氧基吡咯烷基，3-羟基-4-甲基吡咯烷基，3-氨基-4-氟代吡咯烷基，3-氨基-4-氟甲基吡咯烷基，3-氨基-4-三氟甲基吡咯烷基，3-甲基氨基-4-氟吡咯烷基，3-二甲基氨基-4-氟吡咯烷基，3-氨基甲基-4-氟吡咯烷基，3-甲基氨基甲基-4-氟吡咯烷基，3-二甲基氨基甲基-4-氟吡咯烷基;

3-甲基氨基-4-氯吡咯烷基，3-氨基甲基-4-氯吡咯烷基，3-甲基氨基甲基-4-氯吡咯烷基，3-（2-羟乙基）氨基甲基吡咯烷基，3-（2-氟代乙基）氨基甲基吡咯烷基，3-氨基-4-甲硫基吡咯烷基，3-氨基-4-甲基磺酰基吡咯烷基，3-亚胺甲基氨基吡咯烷基，3-（2-二甲基肼基）吡咯烷基，3-氨基-4-亚甲基吡咯烷基，3-（叔丁氧基羰基氨基乙酰基）氨基-4-甲基吡咯烷基，3-氨基乙酰氨基-4-甲基吡咯烷基，3-（2-氨基丙酰基）氨基-4-甲基吡咯烷基，3-（2-氨基-3-苯丙酰基）氨基-4-甲基吡咯烷基，3-（2-苄氧羰基）氨基-3-甲基丁酰基-4-甲基吡咯烷基，3-（2-氨基-3-甲基丁酰基）氨基-4-甲基吡咯烷基，3-（2-氨基-2-甲基丙酰基）氨基-4-甲基吡咯烷基，7-氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚-5-基;

哌嗪基，4-甲基哌嗪基，3-甲基哌嗪基，2-甲基哌嗪基，3，4-二甲基哌嗪基，3，5-二甲基哌嗪基，3，3-二甲基哌嗪基，3，4，5-三甲基哌嗪基，4-乙氧羰基哌嗪基，4-叔丁氧羰基哌嗪基，4-乙酰基哌嗪基，4-苄氧羰基哌嗪基，4-乙基哌嗪基，3，4-二乙基哌嗪基，3，4，5-三乙基哌嗪基，4-乙基-3，5-二甲基哌嗪基，3-甲基-4-乙酰基-哌嗪基，3-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪基，4-苄基哌嗪基，4-正丙基哌嗪基;

4-异丙基哌嗪基，4-叔丁基哌嗪基，4-环丙基哌嗪基，4-环戊基哌嗪基，4-环丙基甲基哌嗪基，4-苯基哌嗪基，4-（对-二甲基氨基苯基）哌嗪基，4-（对-甲氧苯基）哌嗪基，4-（对-氟代苯基）哌嗪基，3-苯基哌嗪基，3-（对氟苯基）哌嗪基，3-（对氯苯基）哌嗪基，3-（对羟苯基）哌嗪基，3-（对甲基苯基）哌嗪基，4-羟乙基哌嗪基，4-氨基乙基哌嗪基，4-丙烯基哌嗪基，4-肉桂基哌嗪基;4-氰基乙基哌嗪基，4-羧基乙基哌嗪基，4-羧基甲基哌嗪基，4-（1，2-二羧基乙基）哌嗪基，4-羟基哌嗪基，3-氟甲基哌嗪基，3-三氟甲基哌嗪基，4-亚胺甲基哌嗪基，4-亚胺乙基哌嗪基;

哌啶子基，4-氨基哌啶子基，4-二甲基氨基哌啶子基，4-羟基哌啶子基，吗啉代，2-氨基甲基吗啉代，2-甲基氨基吗啉代，2-二甲基氨基吗啉代，硫代吗啉代，高哌嗪基，4-甲基高哌嗪基，噻唑烷基，和噁唑烷基。

当Y是由式R⁵-（CH₂）m-A表示的基团时，关于能取代这个基团（其中R⁵是氨基、有一个氮原子的饱和杂环基或低级环烷基）的取代基，可给出与上述能取代取代或未取代的环氨基的基团相同的基团。此外作为低级环烷基，可给出环丙基、环丁基等。至于有一个氮原子的杂环基，4到9元环是优选的，且可给出与上述环氨基具体例子相同的饱和杂环基。例如，氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基等是特别优选的。这些饱和杂环基和-（CH₂）m-A也可连接到环上任一个碳原子上。

当Y是由式R⁶-SO₂O-表示的基团时，在R⁶中，对于低级烷基可给出甲基、乙基等，对卤代低级烷基可给出氟代甲基、三氟代甲基等，对于被低级烷基一、二或三取代的苯基，可给出对甲基苯基等。此外作为由R⁶-SO₂O-表示的基团，优选例子可给出甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。

作为由Y表示的取代或未取代的低级烷基，除了像甲基、乙基之类的低级烷基之外，还可给出被羧基一或二取代的低级烷基、烷氧羰基、氰基等，且优选羧甲基、乙氧羰基（氰基）甲基、叔丁氧羰基（氰基）甲基等。

至于由Y表示的取代或未取代的环低级链烯基，可给出氧代环己基、氧代环戊基等，且优选3-氧代-环戊基、3-氧代-1-环己基等。

此外，按照本发明，式（Ⅰ）所示的化合物既可用酸形成盐又可用碱形成盐，这些盐包括用硼化合物形成的螯合盐。对于用酸形成的盐有例如（a）用无机酸像盐酸、硫酸等形成的盐，（b）用有机羧酸像甲酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸、富马酸、马来酸等形成的盐，和（c）用磺酸像甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等形成的盐。此外作为用碱形成的盐有例如（a）与像钠、钾等碱金属形成的盐，（b）与像钙、镁等碱土金属形成的盐，（c）铵盐，和（d）用像三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶，N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-ephenamine、N，N′-二苄基-1，2-乙二胺等有氮原子的有机碱形成的盐。

此外，作为硼化合物的例子，有如像氟化硼等的卤化硼、像乙酰氧硼等类的低级酰氧硼。

按照本发明，式（Ⅰ）化合物不仅可以未成溶剂化物的形式存在也可以水合物或成溶剂化物的形式存在，因此包括晶体类型、水合物类型、和成溶剂化物类型。

式（Ⅰ）所示的化合物也可含有一个不对称碳原子，这样该化合物可以光学活性物质形式存在。当然这些光学活性物质也可包括在本发明的化合物中。另外，式（Ⅰ）所示的化合物可以包括至少两个不对称碳原子且可以其它立体异构体像反式或顺式形式存在。当然，这些立体异构体也可包括在本发明化合物中。

式（Ⅰ）所示的化合物可用一些适当的方法制备，优选的制备方法列举如下：

方法1：

由式（Ⅰ）表示的化合物，其中R¹是氢原子或低级烷基和Y是卤原子或由式R⁶-SO₂O-表示的基团，其中R⁶是低级烷基、卤代低级烷基、苯基或被低级烷基一、二或三取代的苯基，这种化合物可通过如下的反应方案（Ⅰ）所示的一系列步骤制备：

反应方案（Ⅰ）：

在上式中，Y¹是卤原子或由式R⁶-SO₂O-表示的基团，其中R⁶是低级烷基、卤代低级烷基、苯基或被低级烷基一、二或三取代的苯基，Z¹是羟基保护基，Z²和Z³是相同或不同的下列基团之一：氢原子、低级烷基、酰基和氨基保护基;R^1a是低级烷基，R²、R³、R⁴、X和n如上所述。

在本方法中，原料是由式（A）或（C）表示的邻-羟烷基苯胺衍生物或邻-（酰氧烷基）苯胺衍生物。在这种情况下，关于用Z¹表示的羟基保护基可用任一个常用于保护羟基的基团，例如，酰基、三烷基甲硅烷基、苄基、四氢吡喃基等。优选的酰基例子包括乙酰基、丙酰基、苄酰基和新戊酰基。优选的三烷基甲硅烷基例子包括叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。

在本方法中，首先化合物（A）或化合物（C）与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应分别得到化合物（B）或（D）。该反应可在80～150℃的反应温度下，不使用任何溶剂但也可在无活化氢的溶剂像甲苯、二甲苯等中进行。

通过保护羟基，化合物（B）转化成化合物（D）。当保护基团是酰基时，该反应可按常用于羟基酰基化的任何一个反应进行。例如，与Z¹相应的酰基氯和化合物（B）在无活化氢的溶剂像二氯甲烷、乙醚或丙酮中，在温度为0℃到室温下，在有或无碱像吡啶、三乙胺、碳酸钠或碳酸钾存在下彼此反应。

在这种情况下，至于由Z¹表示的酰基，可使用任一个常用于保护羟基的基团，例如，乙酰基、丙酰基、苄酰基等。

当保护基团是三烷基甲硅烷基时，该反应可按常用于羟基三烷基甲硅烷基化的任一个反应进行。例如，相应于Z¹的三烷基甲硅烷基卤和化合物（B）在无活化氢的溶剂像二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或丙酮溶剂中，在0°～60℃的温度下，在碱像咪唑、三乙胺或2，6-二甲基吡啶存在下彼此反应。

将化合物（D）环化得到化合物（E）。该反应可用各种方法进行。例如，在惰性溶剂像二苯基醚或二苄基醚中在180～270℃温度下或在多磷酸中在100～160°的温度下，将化合物（D）加热。

通过除去羟基保护基将化合物（E）转化为化合物（F）。当保护基是酰基时，通过醇解将化合物（E）转化成化合物（F）。在该反应中，通过将作为溶剂的相应于欲被取代形成化合物（F）的羧酸的R^1a的醇与苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮一起使用或除醇以外不使用任何溶剂，和使用催化量的氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或碱像与R^1a相应的金属醇盐，使化合物（E）在室温到100℃下进行反应。

当保护基是三烷基甲硅烷基时，通过酸水解将化合物（E）转化为化合物（F）。在该反应中，在有水或无水存在下，将四氢呋喃、醇、乙醚等与乙酸、盐酸、对甲苯磺酸等酸一起使用。将四氢呋喃与氟化四正丁基铵一起使用，通过借助氟化物的反应可将化合物（E）转化为化合物（F），使化合物（E）在0℃～室温下进行反应。

化合物（F）与氨化剂像均三甲基苯磺酰基羟胺、邻-（2，4-二硝基苯基）-羟胺等反应得到化合物（G）。该反应在碱像碳酸钠、碳酸钾等存在下、在溶剂像N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮等中，在0～60℃温度下进行。

将化合物（G）环化得到化合物（H）。该环化反应可用各种方法进行。例如，在溶剂像四氢呋喃中，在0～60℃温度下，将化合物（G）与三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯反应。

此外，如果需要，该环化反应也可在用低级烷基和氨基保护基像Z²或Z³取代氨基之后进行。其中低级烷基可以是甲基、乙基等，氨基保护基可以是保护R²所列举的基团。

如果需要将化合物（H）烷基化或酰基化得到化合物（I）。烷基化可通过将化合物（H）与烷基化剂像硫酸二烷基酯、烷基碘、烷基溴或与所要求的烷基相应的物质等在溶剂像N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等中，在室温到150℃下，最好在碱像碳酸钠、碳酸钾等存在下进行。

酰化可按任一常规方法进行。例如，在溶剂如二氯甲烷、乙醚或丙酮中，在0℃至室温下，有或无碱如吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等;和酸如甲酸、乙酸等存在下，使相应于所需酰基的酰氯与化合物（H）反应，或在室温至120℃下，使其酸酐与化合物（H）反应。

将化合物（I）水解得到化合物（J）。该反应可按已知的反应进行。例如，化合物可在碱水溶液如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或碳酸钠水溶液中，或在酸水溶液如盐酸或乙酸水溶液，在室温到100℃下通过使用可与水混合的溶剂如乙醇、甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或不使用任何溶剂下反应。

方法2

由通式（1）表示的化合物，其中R¹是氢原子或低级烷基;Y是氨基、羟基、环低级烷氨基、一、或二低级烷氨基、取代或未取代的环氨基、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的环低级链烯基。由式R⁵-（CH₂）m-A-代表的基团，其中R⁵是氢原子、取代或未取代氨基、有一个氮原子的取代或未取代的饱和杂环基或取代或未取代的低级环烷基，A是氧原子或硫原子，m是0～3的整数。该化合物可按反应方案（2）所示的方法制备：

在该方案中，R^1b是氢原子或低级烷基;Y²是氨基、环低级烷氨基、一或二低级烷氨基、取代或未取代环氨基、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代环低级链烯基或式R⁵-（CH₂）m-A-表示的基团，其中R⁵是氢原子、取代或未取代氨基、有一个氮原子取代或未取代的饱和杂环基或取代或未取代的低级环烷基，A是氧原子或硫原子，m是0～3的整数;M是氢原子、碱金属原子或有机金属化合物，条件是当Y²是取代或未取代的环低级链烯基时，M是有机金属化合物;R²、R³、R⁴、X、Y¹和n定义同上。

也就是说，使在方法1中获得的化合物（K）与由式Y²-M代表的化合物或其盐或碱金属醇盐反应得到该化合物。该反应最好在惰性反应溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢噻吩砜、N-甲基吡咯烷酮等或其混合物中进行。此外，该反应也可在惰性溶剂中以三氟化硼或其溶剂化复合物或三（低级酰氧基）甲硼烷反应生成的化合物（K）的螯合物形式反应。反应温度优选50-200℃，更优选80～150℃。该反应最好在碱像三乙胺、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5、4、0〕十一碳-7-烯1，5-二氮杂双环〔4.3、0〕壬-5-烯、碱金属碳酸盐等存在下进行以中和在反应中生成的卤化氢。也可用过量的碱金属醇盐或胺进行中和。当Y²是取代或未取代的环低级链烯基时，M代表有机金属化合物，优选三烷基锡如三丁基锡。

反应的进行最好使用钯催化剂，如四（三苯膦）钯、二乙腈氯化钯（Ⅱ）、二（三苯膦）氯化钯（Ⅱ）等，在此反应中，虽然所得到的产品可以是盐的形式，但需要时产品可以用酸或碱处理转变成游离化合物的形式，所用的酸如乙酸、三氟乙酸、盐酸等;所用的碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。

在此反应中，当以Y²-M代表的化合物中有如羟基、巯基、羧基和氨基的取代基时，在许多情况下，上述反应中化合物（L）的产率显著降低。在此情况下，经适当地保护了以Y²-M代表的化合物中的羟基、巯基、羧基和氨基后，反应按反应方案（2）的方法进行，然后再消除所得到的化合物中的保护基团，就可得到极好的产率。上述情况可使用已知的保护基团，例如：酰基、烷氧基羰基或苄基以保护羟基;酰基或乙硫基以保护巯基;苄基以保护羰基;酰基、烷氧羰基、苄基等以保护氨基。这些保护基团可用适合的已知方法除去，如酸水解、碱水解、催化氢化等方法。

方法3：

R¹为-羧基保护基的通式（1）代表的化合物按示于反应方案（3）的方法生产：

反应方案（3）

上述方案中的R^1c是羧基保护基，X¹是羟基或卤原子，R²、R³、R⁴、X、Y和n同上所定义。

即化合物（M）与以R^1c-X¹代表的卤化物反应，得到化合物（N）。

此反应最好是在室温至100℃，在如三乙胺、三甲胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾等的碱存在下，在诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等惰性溶剂中进行。此方法中也有许多情况由于Y取代基使化合物的产率下降（如方法2），但此问题也可用方法2所述的方法加以解决。

虽然，以通式（1）代表的新型三环化合物的生产方法已用方法（1）至方法（3）给予了解释，但本发明的生产方法并不限于这些方法。

例如：R³是氢原子、n＝1的以通式（1）代表的化合物可用反案方案（4）所示的方法（4）至（7）来制备：

式中：R^2a是氢原子或卤原子，R¹¹和R¹²是氢原子或羧基保护基，Z⁴是离去基团，R⁴、X和Y¹如上所述定义。

方法4：

化合物（P）或其盐可用化合物（O）或其盐与含共轭双键的化合物（Q）进行迈克尔（Micheal）加成反应来制备。

优选选择的化合物（O）和化合物（P）的盐的例子，请参见以式（1）代表的化合物之例。

此反应通常是在碱或路易斯酸存在下进行的，优先选择的碱包括碱金属氢化物（如氢化钠、氢化钾等），碱土金属氢化物（如氢化钙等），碱金属氢氧化物（如叔丁醇钠等）以及氟化钾等，优先选择的路易斯酸有卤化锌（如溴化锌、氯化锌等），卤化镁（如溴化镁、氯化镁等），钛化合物（如四氯化钛、四乙醇钛、四丙醇钛等）以及三氟化硼等。

反应通常在溶剂中进行，例如水、醇（如甲醇、乙醇等）、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等或它们的混合物。反应可在任何溶剂或混合溶剂中进行，只要它们对反应没有任何不利影响。

作为使用溶剂或路易斯酸的辅助剂之例，可用具有改变路易斯酸活性的醚键的化合物，如乙醚、1，2-环丙烷、四氢呋喃、二噁烷等。

反应温度没有特别限制，但反应通常是在加热下进行的。

方法5：

化合物（R）或其盐可用化合物（P）或其盐经闭环反应来制取。

优先选择的化合物（R）的盐之例，请见以式（1）代表的化合物之例。

以Z⁴为代表的离去基团，所给出的有例如氟原子之类的卤原子等。

闭环反应通常在溶剂中在碱存在下进行。优选选择的碱和溶剂，请见方法4中所示例子。

反应温度没有特别的限制，但反应通常是在加热下进行的。

根据反应条件（如使用二甲亚砜），在方法4的迈克尔反应之后连续产生方法5的闭环反应，反应可在同一反应釜中进行。

方法6：

化合物（S）或其盐可由化合物（R）或其盐经溶剂分解反应而形成。

优先选择的化合物（S）的盐之例，请见以式（1）所代表的化合物例。

溶剂分解反应最好是在碱或酸（包括路易斯酸）的存在下进行。优先选择的碱是无机碱和有机碱，例如碱金属（如钠、钾等）、碱土金属（镁、钙等）或其氢氧化物或其碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺（如三甲胺、三乙胺等）、甲基吡啶、1，5-二氮杂二环〔4.30〕酮-5-烯、1，4-二氮杂环〔2，2，2〕辛烷、1，8-二氮杂环〔5，4，0〕-十一碳-7-烯等。

优先选择的酸包括有机酸如甲酸、乙酸、冰醋酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等以及无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等。

以三卤代乙酸如三氯乙酸、三氟乙酸等为代表的路易斯酸的消除最好是在阳离子捕获剂如苯甲醚、苯酚等的存在下进行。

反应通常是在溶剂中进行，例如水、醇类（如甲醇、乙醇等）、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，并且反应可在任何溶剂或溶剂混合物中进行，只要这些溶剂和溶剂混合物对反应没有不利影响，液体碱或酸也可用作溶剂。

反应温度没有特别的限制，但是通常反应是在冷却或加热下进行。

方法7

化合物（Ⅰ-（1））或其盐可用化合物（S）或其盐经脱羧反应形成。

优先选择的化合物（Ⅰ-（1））或其盐之例。请见以式（1）代表的化合物例。

反应通常是在溶剂中进行的，例如水、醇类（如甲醇、乙醇等）、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，并且反应可在任何溶剂或溶剂混合物中进行，只要这些溶剂和溶剂混合物对反应没有不利影响，液体碱或酸也可用作溶剂。

按照上述方法4至7的方法，可有效地制得R^2a为卤原子的化合物（1-（1）），下称此化合物为化合物（Ⅰ-（2））。化合物（Ⅰ-（1））可容易地用方案（5）所示的方法8和9转变成具有氨基的化合物（Ⅰ-（3））

方案（5）：

式中：

R^2b是卤原子，R¹³是氨基保护基，R⁴、X和Y¹如上所定义。

方法8：

化合物（T）或其盐可将化合物（Ⅰ-（2））或其盐与一胺化合物（U）或其盐进行反应来制取。

优先选择的化合物（T）的盐之例，请见以式（1）代表的化合物例。

以R¹³代表的氨基保护基之例与R²的保护基相同。反应的进行一般使用与化合物（Ⅰ-（1））或其盐等当量或稍微过量的化合物（U）或其盐并在酸接受剂（如碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕十一碳-7-烯等）存在下，过量的化合物（U）可用作酸接受剂。

反应通常在溶剂中进行，例如芳烃（如苯、甲苯、二甲苯等），醚（如四氢呋喃、二噁烷、甘醇单甲醚等），卤代烃（如二氯甲烷、氯仿等），二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、吡啶等）。反应也可在任何溶剂或混合溶剂中进行，只要溶剂或混合溶剂对反应没有不利影响。

反应温度没有特别限制，但反应通常是在加热下进行的。

方法9：

通过化合物（T）或其盐的去保护反应以除去其氨基保护基可生成化合物（Ⅰ-（3））或其盐。

作为化合物（Ⅰ-（3））的优选盐实例，是指以式（1）表示的化合物实例。

对于氨基保护基的去保护反应，可采用水解或催化还原的常用反应条件。

更具体地讲，就水解而言，在碱性化合物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾等，无机酸如硫酸、盐酸、硝酸等，或有机酸如乙酸、芳磺酸等存在下，在溶剂，例如，水、醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，酮如丙酮、甲乙酮等，醚如二噁烷、1，2-亚乙基二醇、二乙醚等，乙酸等，或它们的混合物中进行反应。通常在室温至200℃，最好是室温至120℃下进行反应。

就催化还原而言，通常在催化剂如钯/炭、钯黑、二氧化铂等存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、乙酸、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、水等或这些溶剂的混合物中，在常压至100大气压下，在氢气下，边搅拌边进行反应。

反应温度通常为室温至100℃，反应时间通常为1-48小时。

特别是，在以Y表示的基团中，取代基可通过各种已知方法相互转化。在方法2中，部分描述了取代基相互转化的一个实例，即保护基的加入与删除，其它的反应实例如下所述，即，羟基向卤原子的转化;羟基、巯基、以及伯氨基和仲氨基的酰化;卤原子向氨基或氰基的转化;烷氧基羰基、苄基和酰基的去除;羧基、及伯氨基和仲氨基的烷基化;链烯基向烷基的转化;和通过两个基团连接的环化。

在日本专利公开（Kokai）No.Hei 2-157282中公开了一种生产原料（A）或（C）的化合物（其中n＝0，方法1）的方法。此外，原料（A）或（C）的化合物（其中n＝1）的制备方法见以下的反应方案（6）和“J.Heterocyclic Chem.，25，1567，1988”。更具体地讲，上述化合物可通过在参考实例中所述的方法及其相似方法进行制备。

反应方案（6）：

在该方案中，Z⁵是氢原子或酰基，R²，X和Y¹定义同上。

作为保护Z⁵的优选实例，可参见如上所述的Z¹。

方法4中的原料（O）可通过反应方案（7）制备：

反应方案（7）：

其中R¹⁴为低级烷基，R¹⁵为被保护氨基，Z⁶为离去基团，R¹，R^2a，R⁴，X、Y¹和Z⁴定义同前。以R¹⁵表示的被保护氨基的实例与所给出的R¹³的实例相同，Z⁶的实例与所给出的Z⁴的实例相同。

关于可用于合成原料（O）的试剂和反应条件如溶剂和温度的选择，可参见下列制备实例。在日本专利公开（Kokai）No.SHO 59-212474中描述了原料（O′）。

此外，方法（1）～（7）中出现的未给予定义的取代基可参见上面在以通式（1）表示的化合物中相应取代基的定义。

现对本发明的效果和优点详述如下：

（1）抗微生物活性

按照日本文献“Chemotherapy，Vol.29，No.1，pp.76-79，1981”中所述的标准方法，测定本发明以通式（1）表示的典型化合物的最小抑制浓度（MIC：μg/ml）。结果示于表1，其中化合物号与实施例中所示的号码相同。

表1

＊大阪发酵研究所

（2）吸收和排泄：

通过如下测定在尿和胆汁中的回收率，检测口服本发明化合物后的可吸收性和排泄。

（a）在尿中的回收率：

一组三只雄性JCL-SD大鼠（6周龄）禁食过夜，用0.5%甲基纤维素溶液配制主题化合物溶液，以20mg/10ml/kg的量口服给药。在0～6小时和6～24小时内收集尿样。用枯草芽孢杆菌ATCC6633作为试验菌，通过圆盘法检测主题化合物在尿中的浓度，以获得24小时内尿中的排泄率。

（b）胆汁中的回收率：

按与（a）相同的方法制备主题化合物并对大鼠口服给药，24小时后用插入到胆总管中的聚乙烯管收集胆汁。按与（a）相同的方法检测主题化合物在胆汁样品中的浓度，以获得24小时内胆汁中的排泄率。

结果示于表2。

表2

如上所述，按照本发明，以通式（1）表示的化合物及其盐是新的化合物，它们对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均具有极好的抗菌活性并且具有高的口服吸收性。当使用本发明通式（1）所示的化合物作为抗微生物剂时，可将其与药用载体一起配制成组合物，例如非肠道使用剂型如注射液，经直肠给药，滴眼剂等和固体及液体形式的口服剂型。

关于注射用组合物的形式，有可药用的无生物污染的水或非水溶液，悬浮液或乳液等。作为合适的非水载体，稀释剂、溶液或赋形剂的例子，有丙二醇、聚乙二醇和植物油如橄榄油以及可注射用有机酯，例如包括油酯。这些组合物可包含添加剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂等。这些组合物在使用前可通过下列方法灭菌，例如用滤菌器过滤或将灭菌剂以可溶于灭菌水的无生物污染的固体组合物或其它几种可注射用灭菌溶质或介质的形式混合。

滴眼剂最好包含助溶剂、防腐剂、等渗剂、粘质等。

口服固体制剂可包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在制备固体制剂时，一般是将本发明的化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。对于常用的制剂来说，除惰性稀释剂外，还可包含添加物，例如润滑剂如硬脂酸镁等。此外，胶囊剂、片剂和丸剂还可包含缓冲剂，在片剂和丸剂上还可加一层肠溶衣。

口服液体制剂可含有本领域技术人员常用的惰性稀释剂，例如，可药用乳化剂，包括水、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除这样的惰性稀释剂之外，还可将组合物与添加到如润湿剂、乳化剂、悬浮液、甜味剂、调味剂和香料掺合在一起。

经直肠给药的制剂除本发明的化合物之外，最好含有赋形剂如可可油或栓剂涂蜡。

按照本发明，以通式（1）表示的化合物的剂量依所用化合物的特性、给药途径、所需的处理期和其它因素而定，通常为每天约0.1～1000mg/kg，最好是每天1～100mg/kg。如果需要，这一每日剂量可分为2～4次。

如上所述，按照本发明，以通式（1）表示的化合物及其盐作为抗微生物剂是极其宝贵的，其不但可作为人体或动物体的药物使用，而且可用作鱼类的药物、农药和食物防腐剂。此外，本发明的化合物预计可抑制病毒，特别是HIV（人免疫缺陷病毒）等的生长。

实施例

根据典型的实施方案，可对本发明作详细的描述，应明确的是这些实施方案仅是对本发明的说明，而并不意欲限制本发明。用于参考实例和发明实例，以通式（1）表示（其中n为0和1）的本发明的两种新的三环化合物举例如下。

参考实例1：

2，3-二氟-6-硝基苯乙酸（1）：

将64g60%氢化钠加到200ml四氢呋喃中，在搅拌和用冰冷却混合溶液的同时，滴入通过将258g丙二酸二乙酯溶于400ml四氢呋喃所制得的溶液，历时1小时40分钟，以使反应温度不会超过20℃。然后，在搅拌和用冰冷却反应溶液的同时，滴入200ml溶有142g 2，3，4-三氟硝基苯的四氢呋喃溶液，历时2小时，以使反应温度不会超过10℃。室温下反应2小时后，将100ml乙酸加到反应溶液中，通过蒸馏除去四氢呋喃。向残余物中加入1l氯仿，1.5l水和100ml浓盐酸，使溶液分层。从溶液中分出有机层，蒸馏除去溶剂。向残余物中加入250ml4N盐酸和200ml乙酸，并将溶液加热回流11小时。蒸馏除去150ml溶液，加入50ml乙酸和50ml水，并将溶液加热回流31小时，经空气冷却后，过滤析出的结晶，用二异丙醚洗涤并溶于400ml甲醇。用活性炭处理后，通过蒸馏从溶液中除去溶剂。将析出的结晶分散于二异丙醚中，过滤，得到100g主题化合物（1），产率为56%。

参考实例2：

｛2-（2-乙酸基乙基）-3，4-二氟苯胺基｝亚甲基丙二酸二乙酯（2）：

将19.8g硼氢化钠加到60ml四氢呋喃中，在10℃下用冰冷却混合的溶液，同时用1小时将60g（276mmol）2，3-二氟-6-硝基苯乙酸溶于20ml四氢呋喃所制得的溶液滴入混合溶液中。然后，在10℃下，用1小时将120ml溶有90ml三氟化硼乙醚复合物的四氢呋喃溶液滴入反应溶液中。将溶液在冰冷却下搅拌15分钟，在室温下搅拌20分钟，向1.5l二氯甲烷，1.2l冰水中，加入84g碳酸氢钠，并在充分搅拌该溶液的同时，将反应溶液加到该溶液中。将所得到的溶液搅拌过夜，从溶液中分出有机层，用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到61g油状3，4-二氟-2-（2-羟乙基）硝基苯。向该油状物中，加入58ml（414mmol）三乙胺和500ml二氯甲烷，在用冰冷却的同时，将100ml含有19ml（331mmol）乙酰氯的二氯甲烷溶液滴入溶液中。搅拌1.5小时后，将5ml乙酰氯加到混合物中，30分钟后，用200ml水洗涤混合物两次。用硫酸镁干燥后，通过蒸馏从溶液中除去溶剂，得到76.5g2-（2-乙酸基乙基）-3，4-二氟硝基苯。

将43g铁粉和4ml浓盐酸加到450ml水和100ml乙醇中，在80℃下加热该溶液，在充分搅拌的同时，用30分钟将所得到的硝基型滴入溶液中。经空气冷却后，加入500ml乙酸乙酯，过滤不溶物。从溶液中分离出有机层，用硫酸镁干燥后，从溶液中除去溶剂，得到61.2g2-（2-乙酸基乙基）-3，4-二氟苯胺。向该化合物中，加入60g（276mmol）乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，在120℃下加热混合物5小时，空气冷却后，过滤结晶，用醚洗涤，得到78.2g主题化合物（2），产率为74%。

参考实例3：

6，7-二氟-4-羟基-8-（2-羟乙基）喹啉-3-羧酸乙酯（3）：

将78g（203mmol）得自参考实例2的化合物（2）加到1.0lDowtherm A（商品名）中，将混合物煮沸2分钟，空气冷却后，过滤析出的结晶，用醚洗涤，得到32g8-（2-乙酸基乙基）-6，7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯和8，9-二氟-6-氧代-6H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸乙酯的混合物。将得到的混合物和4.26g乙醇钠加到730ml乙醇中，将该溶液加热回流1天。空气冷却至室温后，过滤5.1g析出的吡咯并喹啉衍生物结晶，并将滤液浓缩至150ml。滤出结晶并用乙醇和醚连续洗涤，得到23.8g主题化合物（3），产率为40%。

参考实例4：

1-氨基-6，7-二氟-8-（2-羟乙基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（4）：

将6.13g（20mmol）得自参考实例3的喹啉型（3）和8.8g（60mmol）无水碳酸钾加到100mlN，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌该混合溶液4小时。将20g（净重17g，82mmol）均三甲基磺酰羟胺水合物溶于100ml二氯甲烷，用硫酸钠干燥后，在用冰冷却的同时，用20分钟将该二氯甲烷溶液滴入混合溶液中。将得到的溶液搅拌过夜。在减压下蒸馏除去二氯甲烷，将100ml水加到溶液中，将溶液在室温下搅拌30分钟。滤出结晶并用水、乙醇和醚连续洗涤，得到3.30g主题化合物（4），产率为53%。

实施例1：

4，5-二氟-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并-〔3，2-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（5）：

将11.3g（36mmol）得自参考实例4的1-氨基喹诺酮和15.1g（58mmol）三苯膦加到300ml四氢呋喃中，向该混合溶液中，在室温下用3小时滴加500ml含有9.9g（57mmol）偶氮二羧酸二乙酯的四氢呋喃溶液，将溶液搅拌3小时，蒸馏除去溶剂，将结晶分散于乙醇中，过滤并用乙醇和醚相继洗涤，得到9.5g主题化合物（5），产率为89%，对该化合物的分析结果如下。

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.27（t，J＝7.3Hz，3H），2.95（t，J＝5.1Hz，2H），3.31（s，3H），3.40（t，J＝5.8Hz，2H），4.21（q，J＝7.3Hz，2H），6.86（t，J＝6.6Hz，1H），7.91（dd，J＝11.0Hz，J＝8.8Hz，1H），8.42（s，1H）

实施例2

（1）4，5-二氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯（6）：

向9.5g（33mmol）得自实施例1的吡啶并噌啉（5）中，加入1.95ml硫酸二甲酯，将混合物在100～120℃下加热8小时。空气冷却后，将溶液加到900ml含有137g无水碳酸钾的水中，并将溶液在室温下搅拌30分钟，用800ml氯仿萃取该溶液，用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，经硅胶层析（250g硅胶，洗脱溶剂：氯仿）使残余物纯化，滤出所得到的结晶，用醚洗涤，得到5.3g主题化合物（6），产率为56%。对该化合物的分析结果如下。

¹H-NMR（CDCl₃）

2.87（s，3H），3.09（t，J＝6.2Hz，2H），3.50（t，J＝6.2Hz，2H），3.93（s，3H），8.17（dd，J＝9.6Hz，J＝9.5Hz，1H），8.61（s，1H）

（2）按与实施例2（1）相似的方法，得到下列化合物（7）。

4，5-二氟-2，3-二氢-1-乙基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（7）：对该化合物的分析结果如下：

¹H-NMR（CDCl₃）

1.19（t，J＝6.9Hz，3H），1.41（t，J＝7.0Hz，3H），2.96-3.06（m，4H），3.56（t，J＝6.9Hz，2H），4.39（q，J＝7.0Hz，2H），8.14（dd，J＝9.5Hz，9.5Hz，1H），8.54（s，1H）

实施例3：

（1）4，5-二氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（8）：

将5.3g（18mmol）得自实施例2（1）的甲酯（6）加到250ml四氢呋喃中，在将溶液加热回流的同时，将100ml含有0.76g（19mmol）氢氧化钠的水溶液加到溶液中。将得到的溶液加热回流1.5小时，空气冷却后，在用冰冷却的同时，将4.2g（20mmol）柠檬酸水合物加到溶液中，中和该溶液并在用冰冷却的同时搅拌1小时，滤出固体并用水、乙醇和醚连续洗涤，得到3.78g主题化合物，产率为75%，对该化合物的分析结果如下。

无色粉末：

熔点：264-265℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.88（s，3H），3.14（t，J＝5.9Hz，2H），3.54（t，J＝5.9Hz，2H），8.18（dd，J＝11Hz，J＝8Hz，1H），8.82（s，1H）

（2）将29.1g得自实施例2（1）的甲酯（6）加到80ml浓盐酸和320ml乙酸中，并将溶液加热回流3.5小时，空气冷却后，将500ml水加到溶液中，滤出固体并用水、乙醇和醚连续洗涤，得到23.2g粗固体。用乙醇和氯仿对所得粗固体进行重结晶，得到21g主题化合物（8），产率为80%，对该化合物的分析结果如下。

无色棱晶：

熔点：264-265℃（分解）

（3）按与实施例3（2）相似的方法得到下列化合物（9）。

4，5-二氟-2，3-二氢-1-乙基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（9）：

对该化合物的分析结果如下

无色棱晶：

熔点：231-232.5℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.09（t，J＝7.3Hz，3H），3.01-3.12（m，4H），3.61（t，J＝5.9Hz，2H），8.16（dd，J＝10.3Hz，10.3Hz，1H），8.71（s，1H）

（4）按与实施例3（2）相似的方法得到下列化合物（10）4，5-二氟-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（10）：

对该化合物的分析结果如下。

无色粉末：

熔点：265℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

3.03，3.47（each brs，each 2H），7.27（brs，1H），8.12（dd，J＝8.4Hz，8.4Hz，1H），8.68（s，1H）

实施例4（方法A）

（1）4-（3-氨基吡咯烷-1-基）-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（11）：

将50mg（0.18mmol）得自实施例3（1）的4，5-二氟型（8）和80mg（0.93mmol）3-氨基吡咯烷加到1mlN，N-二甲基甲酰胺中，并将溶液在100℃下加热1小时，然后，蒸馏除去溶剂，与甲苯一起蒸馏。将乙醇加到残余物中进行固化，滤出固体并用乙醇和醚相继洗涤，得到50mg主题化合物（11），产率为81%，对该化合物的分析结果如下。

无色粉末：

熔点：217-218℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.65-1.76（m，1H），2.01-2.11（m，1H），2.91（s，3H），2.95（t，J＝5.5Hz，2H），3.27-3.76（m，7H），7.81（d，J＝14.2Hz，1H），8.66（s，1H）

（2）～（22）：按照方法A制备出表3～7所示的化合物（12）～（29）和化合物（101）～（103）。化合物的分析结果见表3～7。

实施例5（方法B）

（1）4-（顺式（一）3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基）-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（30）：

将1.0g（3.6mmol）得自实施例3（1）的4，5-二氟型（8），0.93g（5.4mmol）顺式（一）3-氨基-4-甲基吡咯烷二盐酸化物和2.95g（19.4mmol）1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕-7-十一碳烯加到20mlN，N-二甲基甲酰胺中，并将溶液在110～120℃下加热40分钟。然后，从溶液中蒸馏除去溶剂，并将溶液与甲苯一起蒸馏，将20ml乙醇和1.2g乙酸加到溶液中。溶液置于室温下，滤出析出的固体，用乙醇和醚相继洗涤，得到750mg主题化合物（30），产率为58%，对该化合物的分析结果如下。

淡黄色粉末：

熔点：160-162℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.07（d，J＝6.6Hz，3H），2.39-2.44（m，1H），2.91（s，3H），2.95（brs，2H），3.21-3.70（m，6H），3.94-3.99（m，1H），7.82（d，J＝14.3Hz，1H），8.67（s，1H）

将得到的粉末溶于乙醇和水的混合溶剂中并重结晶，用X-射线分析结晶。

在重结晶后的结晶中，吡咯烷环上3-氨基与4-甲基之间的扭转角为48.9°，从而证实这是一个顺式构象。

（2）～（26）：按照方法B制备出表8～12所示的化合物（31）～（54）和化合物（104）。对这些化合物的分析结果见表8～12。

实施例6（方法C）

（1）4-（3，7-二氮杂二环〔3，3，0〕辛-3-基）-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸盐酸化物（55）：

将50mg（0.18mmol）得自实施例3（1）的4，5-二氟型（8），92mg（0.34mmol）3-叔丁氧羰基-3，7-二氮杂二环〔3，3，0〕辛烷碳酸酯和109mg（0.72mmol）1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕-7-十一碳烯加到1mlN，N-二甲基甲酰胺中，并将溶液在110～120℃下加热40分钟。然后，从溶液中蒸馏除去溶剂，并将20ml氯仿和10ml水加到溶液中。用柠檬酸酸化该溶液，从溶液中分离出有机层，用硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂。将溶液与甲苯一起蒸馏，将乙醇加到残余物中而使固体分散，滤出固体并用乙醇和醚连续洗涤，得到40mg固体。然后，向所得固体中，加入0.9ml乙酸，再加入0.2ml浓盐酸，将溶液在室温下搅拌15分钟，蒸馏除去溶剂。残余物与乙醇一起蒸馏，并将乙醇加到残余物中以使固体分散。滤出固体并用乙醇和醚相继洗涤，得到25mg主题化合物（55），产率为34%。对该化合物的分析结果如下：

淡黄色粉末：

熔点：265-269℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.91（s，3H），2.93-3.19（m，6H），3.29-3.59（m，8H），7.92（d，J＝13.2Hz，1H），8.74（s，1H），9.06（brs，2H）

（2）～（18）：按照方法C得到表13～16所示的化合物（56）～（71）和化合物（105）。化合物的分析结果见表13～16。

实施例7（方法D）

（1）5-氟-4-｛（吡咯烷-3-基）氧基｝-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸盐酸化物（72）：

将278mg（1mmol）得自实施例3（1）的4，5-二氟型（8）和374mg（2mmol）1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷醇加到3mlN，N-二甲基甲酰胺中，并在室温下将120mg（3mmol）氢化钠加到溶液中。搅拌该溶液，从溶液中蒸馏除去溶剂。然后，将15ml氯仿和10ml水加到溶液中，用柠檬酸酸化该溶液。从溶液中分出有机层，用硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂。将溶液与甲苯一起蒸馏，将醚加到残余物中以使固体分散。滤出固体，得到314mg固体。向180mg所得固体中，在室温下加入4ml乙酸，然后加入1ml浓盐酸。将溶液在室温下搅拌15分钟，蒸馏除去溶剂。残余物与乙醇一起蒸馏，将乙醇加到残余物中以使固体分散。滤出固体，用乙醇和醚相继洗涤，得到144g主题化合物（72），产率为67%。对该化合物的分析结果如下：

微淡黄色粉末：

熔点：241℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.12-2.31（m，2H），2.89（s，3H），2.98-3.59（m，8H），5.40（brs，1H），8.06（d，J＝12.1Hz，1H），8.78（s，1H），9.60，9.75（each brs，each 1H）

（2）～（4）：按照方法D得到表17所示的化合物（73）～（75）。化合物的分析结果见表17。

实施例8（方法E）

5-氟-4-甲氧基-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（76）：

将50mg（0.18mmol）得自实施例3（1）的4，5-二氟型（8）和30mg甲醇钠加到5ml甲醇中，并将溶液加热回流5.5小时，空气冷却后，将0.5ml乙酸和10ml甲醇加到溶液中。过滤析出的固体并用甲醇和醚相继洗涤，得到50g主题化合物（76），产率为96%。对该化合物的分析结果如下。

无色粉末：

熔点：236-241℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.86（s，3H），3.04（t，J＝5.9Hz，2H），3.50（t，J＝6.2Hz，2H），4.10（s，3H），8.02（d，J＝12.5Hz，1H），8.76（s，1H），

实施例9：

（1）4-（顺式（一）3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基）-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸盐酸化物（77）：

将5.1g得自实施例5（1）的化合物（30）溶于110ml乙酸，然后将25ml浓盐酸加到溶液中，将溶液在室温下搅拌过夜。滤出结晶并用乙醇和乙醚相继洗涤，得到4.6g粗结晶。蒸馏除去滤液中的溶剂，将80ml乙醇加到残余物中，过滤析出的结晶。将所得结晶与粗结晶合并，用乙醇进行重结晶，得到4.61g主题化合物（77）。对该化合物的分析结果如下。

淡黄色棱晶：

熔点：211-214℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.15（d，J＝7.0Hz，3H），2.57-2.70（m，1H），2.91（s，3H），3.07（brs，2H），3.30-3.72（m，5H），3.84（brs，1H），4.04-4.14（m，1H），7.84（t，J＝14.3Hz，1H），8.68（s，1H），

（2）4-（顺式（一）3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基）-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲苯磺酸盐（78）：

将3.2g得自实施例5（1）的化合物（30）溶于110ml氯仿和110ml甲醇中，然后将40ml含有6.37g对甲苯磺酸水合物的甲醇溶液加到溶液中。将溶液在室温下搅拌40分钟，蒸馏除去溶剂，并将结晶分散于乙醇中，滤出结晶并用乙醇和醚相继洗涤，得到4.52g粗结晶。用乙醇和水的混合溶剂进行重结晶，得到4.52g主题化合物（78）。对该化合物的分析结果如下。

无色针状结晶：

熔点：258-260℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.12（d，J＝6.9Hz，3H），2.28，2.91（each s，each 3H），2.60-2.70（m，1H），3.00（brs，2H），3.35-3.68（m，5H），3.88（brs，1H），4.01-4.06（m，1H），7.10（d，J＝7.7Hz，2H），7.45（d，J＝8.0Hz，2H），7.86（d，J＝13.9Hz，1H），8.69（s，1H），

（3）～（7）：按照实施例9（2）得到表18所示的化合物（79）～（83），对这些化合物的分析结果见表18。

实施例10：

（1）4-｛顺式（一）3-（叔丁氧羰基氨基乙酰氨基）-4-甲基吡咯烷-1-基｝-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（84）：

将350mg（2mmol）N-叔丁氧羰基甘氨酸和202mg（2mmol）N-甲基吗啉加到6ml二氯甲烷中。用冷冻混合物冷却混合溶液，并将0.26ml（2mmol）氯碳酸异丁酯加到溶液中。20分钟后，将716mg（2mmol）得自实施例5（1）的化合物（30）加到溶液中，并将溶液在室温下搅拌30分钟。然后，将10ml水加到溶液中，用柠檬酸酸化该溶液。从溶液中分出有机层并在用硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂。将乙酸乙酯-醚加到残余物中，然后从溶液中析出产物，过滤固体，得到776mg主题化合物（84），产率为75%。对该化合物的分析结果如下。

淡黄色粉末：

熔点：142-145℃

¹H-NMR（CDCl₃）

1.12（d，J＝7.0Hz，3H），1.45（s，9H），2.54-2.65（m，1H），2.87（brs，2H），2.95（s，3H），3.42-3.55（m，5H），3.83-3.89（m，2H），3.98-4.05（m，1H），4.62，5.46，7.05（each brs，each 1H），7.70（d，J＝13.5Hz，1H），8.63（s，1H），

（2）～（4）：按照实施例10（1），得到表19所示的化合物（85）～（87）。对这些化合物的分析结果见表19。

实施例11

（1）4-｛顺式（一）3-（氨基乙酰氨基）-4-甲基吡咯烷-1-基｝-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸盐酸化物（88）：

将750mg（1.5mmol）得自实施例10（1）的化合物（84）加到10ml二噁烷和10ml乙醇中，然后将2.5ml溶于二噁烷中的4N盐酸溶液。将溶液在室温下搅拌1小时，从溶液中蒸馏除去溶剂。过滤粉末，用乙醇和醚相继洗涤，得到324mg主题化合物（88），产率为49%。对该化合物的分析结果如下。

淡黄色粉末：

熔点：196℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.01（d，J＝6.6Hz，3H），2.91（s，3H），3.00（brs，2H），3.30-3.70（m，7H），4.06，4.49（each brs，each 1H），7.83（d，J＝14.3Hz，1H），8.13，8.67（each brs，each 2H），

（2）～（8）：按照实施例11（1），得到表20和21所示的化合物（89）～（94）和化合物（106），对这些化合物的分析结果见表20和21。

实施例12

4-｛顺式（一）3-（2-氨基-3-甲基丁酰）氨基-4-甲基-吡咯烷-1-基｝-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸盐酸化物（95）：

将850mg（1.4mmol）得自实施例10（3）的化合物（86）加到60ml乙醇中，然后将300mg5%钯/炭加到溶液中。将溶液在氢气气氛中搅拌过夜。然后，滤出钯/炭，从溶液中蒸馏除去溶剂。将残余物溶于10ml甲醇，并将2ml溶于二噁烷的4N盐酸溶液加到溶液中。从溶液中蒸馏除去溶剂。过滤粉末，用乙醇和醚相继洗涤，得到600mg主题化合物（95），产率为87%。对该化合物的分析结果如下：

淡黄色粉末：

熔点：198-199.5℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

0.93（d，J＝6.6Hz，6H），1.07（d，J＝6.6Hz，3H），2.05-2.15（m，1H），2.91（s，3H），3.02（brs，2H），3.30-3.50（m，3H），3.62（t，J＝8.4Hz，2H），3.80，4.04，4.48（each brs，each 1H），7.82（d，J＝14.3Hz，1H），8.29（brs，2H），8.66（s，1H），8.73（d，J＝7.7Hz，1H）

实施例13：

4-｛顺式（一）3-（（2-氨基-3-甲基丁酰）氨基乙酰-氨基）-4-甲基吡咯烷-1-基｝-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸盐酸化物（96）：

将758mg（2mmol）（N-叔丁氧羰基缬氨酰）甘氨酸对硝基苯酯，202mg（2mmol）三乙胺和716mg（2mmol）得自实施例5（1）的化合物（30）加到10ml二氯甲烷中，将混合溶液在室温下搅拌过夜。将10ml水加到溶液中并用柠檬酸酸化该溶液。从溶液中分出有机层并在用硫酸钠干燥后蒸馏除去。将乙酸乙酯-醚加到残余物中，产物从溶液中析出，过滤固体。将固体加到10ml甲醇中，并将2.5ml溶于二噁烷的4N盐酸溶液加到溶液中。将溶液在室温下搅拌30分钟后，从溶液中蒸馏除去溶剂。过滤粉末并用乙醇和醚相继洗涤，得到618mg主题化合物（96），产率为58%。对该化合物的分析结果如下。

淡黄色粉末：

熔点：189-191℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

0.94-1.00（m，9H），2.00-2.18（m，1H），2.91（s，3H），3.01（brs，2H），3.30-3.55（m，4H），3.65（brs，2H），3.73-3.89（m，1H），3.94-4.05（m，2H），4.47（brs，1H），7.82（d，J＝14.3Hz，1H），8.22（brs，3H），8.66（s，1H），8.74（brs，1H）

实施例14：

1-氨基-6，7-二氟-8-乙酰氧甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（97）：

将10.7g（32.9mmol）6，7-二氟-4-羟基-8-乙酰氧甲基喹啉-3-羧酸乙酯和14.2g（65.8mmol）无水碳酸钾加到130mlN，N-二甲基甲酰胺中，并将溶液在室温下搅拌4小时，将14g（净重8.97g，49mmol）均三甲基磺酰羟胺溶于100ml二氯甲烷，用硫酸钠干燥后，在用冰冷却的同时，用20分钟将该溶液滴入前一种溶液中，然后，将所得溶液放置过夜。向该溶液中，加入100ml水，并将溶液在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷萃取该溶液，洗涤有机层。用硫酸钠干燥后，减压从溶液中除去溶剂，并将乙醚加到结晶残余物中。过滤结晶并用乙醚洗涤，得到6.4g主题化合物（97），产率为57%。对该化合物的分析结果如下：

无色针状结晶：

熔点：217-221℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.28（t，J＝7.3Hz，3H），2.05（s，3H），4.25（q，J＝7.3Hz，2H），5.74（s，2H），6.59（brs，2H），8.15（dd，J＝9.2Hz，10.3Hz，1H），8.59（s，1H）

实施例15

1-乙酰氨基-6，7-二氟-8-乙酰氧甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（98）：

将2g（5.8mmol）得自实施例14的1-氨基喹啉（97）和80mg乙酸钠加到60ml乙醇中，并将溶液加热回流1天。空气冷却至室温后，过滤析出的结晶，并浓缩滤液。滤出结晶并用乙醇和醚连续洗涤，得到1.8g主题化合物（98），产率为90%。对该化合物的分析结果如下。

无色针状结晶：

熔点：243-248℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.28（t，J＝7.0Hz，3H），2.04（s，3H），4.25（q，J＝7.1Hz，2H），4.82（brs，2H），8.09（dd，J＝8.8Hz，10.3Hz，1H），8.42（s，1H）

实施例16：

3，4-二氟-1，2-二氢-1-乙酰-6-氧代-1H，6H-吡啶并〔3，2，1-hi〕吲唑-7-羧酸乙酯（99）：

将0.85g（2.5mmol）得自实施例15的化合物（98）和0.98g（3.75mmol）三苯膦加到20ml四氢呋喃中，并在室温下将30ml含有0.65g（3.75mmol）偶氮二羧酸二乙酯的四氢呋喃溶液滴入溶液中，历时3小时。将溶液放置过夜，并从溶液中蒸馏除去溶剂，将结晶分散于乙醚中，过滤并用乙醇和乙醚连续洗涤，得到0.51g主题化合物（99），产率为63%。对该化合物的分析结果如下。

无色针状结晶：

熔点：235-237℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.27（t，J＝6.6Hz，3H），2.31（s，3H），4.23（q，J＝7.3Hz，2H），5.67（s，2H），7.84（dd，J＝7.3Hz，10.3Hz，1H），9.49（s，1H）

实施例17：

3，4-二氟-1，2-二氢-6-氧代-1H，6H-吡啶并〔3，2，1-hi〕吲唑-7-羧酸（100）：

将0.51g（1.55mmol）得自实施例16的化合物（99）加到5ml浓盐酸和乙酸的混合溶液（体积比为1∶4）中，将该溶液加热回流8小时。空气冷却后，用100ml水稀释溶液，过滤析出的结晶并用水、乙醇和醚连续洗涤，得到200mg主题化合物（100），产物为51%。对该化合物的分析结果如下。

无色针状结晶：

熔点：232-237℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

4.99（s，2H），8.02（dd，J＝7.0Hz，3.3Hz，1H），8.96（s，1H）

实施例18：

4，5-二氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸BF₂螯合物（107）：

将2.78g得自实施例3的化合物（8）悬浮于30ml乙醚中，在冰冷却条件下，用5分钟时间加入80ml三氟化硼-乙醚复合物。连续搅拌过夜，过滤收集析出的固体，得到3.07g主题化合物（107），产率为94%。

无色粉末

熔点：285℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

3.01（s，1H），3.25，3.64（each brs，each 2H），8.49（dd，J＝9.0Hz，9.0Hz 1H），9.38（s，1H）

实施例19（方法F）

（1）4-（（3R）-甲基哌嗪-1-基）-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（108）：

将2ml二甲亚砜与164mg（0.5mmol）化合物（107），173mg（1mmol）（2R）-甲基哌嗪·2HCl和0.36ml（2.5mmol）三乙胺加在一起，在室温下搅拌过夜。加入乙醚，除去上消液，并将乙醇和乙醚加到残余物中，收集结晶。用乙醚洗涤结晶，与20ml 80%甲醇水溶液和1ml三乙胺加在一起，加热回流3小时。使其冷却后，进行减压浓缩和加乙醇，过滤固体，用乙醚洗涤，得到105mg标题化合物（108），产率为58%。

微淡黄色粉末

熔点：＞210℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）1.27（d，J＝6.4Hz，3H），2.91（S，3H），3.09-3.28（m，4H），3.29-3.57（m，7H），7.95（d，J＝12.7Hz，1H），8.77（S，1H）

（2）～（11）：

按照实施例19（1）的一般性步骤，得到表22-23的化合物（109）～（118）。

实施例20

5-氟-4-（吡咯烷-1-基）-2，3-二氢-1-甲酰-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（119）：

将315mg得自实施例4（21）的化合物（102）加到1.17g甲酸中，在100℃下加热4小时，使其冷却后，加入10ml乙醚并搅拌5分钟。滤出生成的固体物，用乙醚洗涤，得到250mg标题化合物（119）。

微棕色针状结晶

熔点：238-243℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.91（brs，4H），2.83-3.15（m，2H），3.49（s，4H），3.65-3.85（m，1H），7.83（d，J＝13.9Hz，1H），8.57（s，1H），8.65（s，1H）

实施例21

1-乙酰基-5-氟-4-（吡咯烷-1-基）-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（120）：

将100mg得自实施例4（21）的化合物（102）溶于1ml乙酸和1ml乙酐中，在100℃下加热3小时。使混合物冷却，滤出生成的固体物，用乙醚洗涤，得到80mg标题化合物（120）。

微棕色粉末

熔点：278-280℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.90（brs，4H），2.38（s，3H），2.80-3.90（m，8H），7.80（d，J＝14.0Hz，1H），8.57（s，1H）

实施例22

4-（顺式（一）3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基）-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯（121）：

在冰冷却条件下，将2ml硫酰氯加到20ml甲醇中，然后在室温下搅拌该溶液。将358mg得自实施例5的化合物（30）加到溶剂中，并将溶液加热回流8小时，除去溶剂并将40ml氯仿和20ml水加到残余物中。用碳酸氢钠碱化溶液，用硫酸镁干燥有机层。从溶液中蒸馏除去溶剂。向残余物中，加入乙醚，然后加入乙酸乙酯以形成结晶。滤出结晶，用乙酸乙酯和醚依次洗涤，得到270mg标题化合物（121），产率为72%。

无色针状结晶

熔点：199-202℃（分解）

¹H-NMR（CDCl₃）

1.13（d，J＝6.9Hz，3H），1.74（brs，2H），2.36-2.48（m，1H），2.82-3.06（m，2H），2.87（s，3H），3.20-3.57（m，6H），3.80-3.97（m，1H），3.91（s，3H），7.96（d，J＝13.9Hz，1H），8.56（s，1H）

实施例23：

4-（吡咯烷-1-基）-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯（122）：

将2.92g得自实施例2（1）的化合物（6），1.07g吡咯烷和2.25g1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕-7-十一碳烯加到20mlN，N-二甲基甲酰胺中，将该溶液在80℃下加热12小时。从溶液中蒸馏除去溶剂，将100ml氯仿加到残余物中。用水洗涤后，从溶液中分出有机层。用硫酸镁干燥后，从溶液中蒸馏除去溶剂。向残余物中，加入50ml异丙醚，过滤固体，得到2.60g主题化合物（122）。

淡黄色粉末

熔点：203-206℃

¹H-NMR（CDCl₃）

1.99（s，4H），2.87（s，3H），2.95（brs，2H），3.30-3.55（m，6H），3.92（s，3H），7.99（d，J＝14.0Hz，1H），8.57（s，1H）

参考实例5：

4-叔丁氨基-3-氟-2-（2-羟乙基）硝基苯（123）：

将30.5g（150mmol）3，4-二氟-2-（2-羟乙基）硝基苯和90ml（900mmol）叔丁胺加到150ml二甲亚砜和25ml甲苯中，并将溶液回流加热8.5小时。空气冷却后，将溶液倾入1500ml水中，过滤析出的结晶。将结晶溶于500ml氯仿，用硫酸镁干燥后，从溶液中蒸馏除去溶剂。用正乙烷使残余物重结晶，滤出结晶，得到35.5g主题化合物（123），产率为93%。

参考实例6：

4-氨基-3-氟-2-（2-羟乙基）硝基苯（124）：

将11g得自参考实例5的化合物（123）加到200ml浓盐酸中，并将溶液加热回流2.5小时。空气冷却后，用500ml乙酸乙酯萃取溶液4次，用10%碳酸氢钠水溶液洗涤萃取物。用硫酸镁干燥后，从溶液中蒸馏除去溶剂。用正己烷使残余物结晶，滤出结晶，得到8.33g主题化合物（124），产率为97%。

参考实例7：

4-氯-3-氟-2-（2-羟乙基）硝基苯（125）：

将7.33g（37mmol）得自参考实例6的化合物（124）加到60ml6N盐酸中，在用冰冷却的同时，用5分钟将15ml含有2.95g（43mmol）亚硝酸钠的水溶液滴入溶液中。将溶液搅拌30分钟，然后将20ml浓盐酸和20ml乙酸加到溶液中，并将溶液搅拌1小时。在用冰冷却的同时，用40分钟将35ml含有6.20g（63mmol）氯化亚铜的浓盐酸溶液滴到溶液中，并将溶液搅拌3小时。用300ml乙酸乙酯萃取溶液，用硫酸镁干燥后，从溶液中蒸馏除去溶剂。通过柱层析（硅胶100g，洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝50∶1）分离残余物，得到6.69g主题化合物（125），产率为83%。

参考实例8：

4-氯-3-氟-2-（2-羟乙基）苯胺（126）：

将4.8g铁粉和0.45ml浓盐酸加到50ml水和10ml乙醇的混合溶剂中，并将溶液在80～90℃下加热。用10分钟将6.69g（31mmol）4-氯-3-氟-2-（2-羟乙基）硝基苯加到溶液中，并将溶液加热1小时。空气冷却后，将100ml乙酸乙酯加到溶液中，滤出不溶物。从溶液中分出有机层，用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥后，从溶液中蒸除溶剂，得到4.68g主题化合物（126），产率为80%。

参考实例9：

｛4-氯-3-氟-2-（2-羟乙基）苯胺基｝亚甲基丙二酸二乙酯（127）：

向4.68g（25mmol）如上制得的化合物（126）中，加入5.36g（25mmol）乙氧亚甲基丙二酸二乙酯，并将溶液在120℃下加热2小时。然后从溶液中蒸除乙醇，并将所得结晶分散于正己烷中，过滤，得到8.55g主题化合物（127），产率为95%。

参考实例10：

｛4-氯-3-氟-2-（2-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基）苯胺基｝亚甲基丙二酸二乙酯（128）：

将8.55g（24mmol）如上制得的化合物（127）和1.70g（25mmol）咪唑加到50ml二氯甲烷中，用10分钟将10ml含有3.77ml（25mmol）叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液滴到溶液中。将溶液在室温下搅拌1小时后，再向溶液中加入0.30g咪唑和0.67g叔丁基二甲基氯硅烷，并将溶液搅拌1小时。用50ml水洗涤溶液，用硫酸镁干燥后，从溶液中蒸除溶剂。通过层析（硅胶200g，洗脱溶剂∶氯仿）分离残余物，得到9.35g油状主题化合物（128），产率为82%。

参考实例11：

6-氯-7-氟-8-（2-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基）-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯（129）：

向8.35g（17.1mmol）化合物（128）中，加入80ml Dowtherm A（商品名），并将溶液加热至200℃的馏分被除去。将溶液进一步回流加热5分钟，空气冷却后，将50ml乙醚加到溶液中，滤出结晶，得到5.62g主题化合物（129），产率为74%。

参考实例12：

6-氯-7-氟-8-（2-羟乙基）-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯（130）：

将5.62g（13mmol）如上制得的化合物（129）加到100ml氯仿和100ml甲醇的混合溶剂中，并将15ml溶于二噁烷的4N盐酸溶液加到溶液中，在室温下搅拌30分钟后，从溶液中蒸除溶剂。将所得结晶分散于乙醇中并过滤，用乙醇和醚依次进行洗涤，得到3.70g主题化合物（130），产率为90%。

参考实例13：

1-氨基-6-氯-7-氟-8-（2-羟乙基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（131）：

将4g（12.8mmol）如上制得的化合物（130）和3.53g（25.6mmol）无水碳酸钾加到70ml二甲基甲酰胺中，并将溶液在室温下搅拌2小时。将7.29g（25.5mmol）0-（均三甲基磺酰）乙酰氧肟酸乙酯加到10ml二噁烷中，在用冰冷却的同时，在10℃下用15分钟将2.6ml70%高氯酸滴到溶液中。将溶液搅拌20分钟，然后加到50ml冰/水中。滤出结晶，用冰/水洗涤，然后溶于50ml二氯甲烷。从溶液中分出有机层，用硫酸镁干燥后，在冰冷却条件下，用5分钟将溶液滴到前面制备的二甲基甲酰胺溶液中。将溶液搅拌1小时，并加入100ml水。滤出结晶，用乙醇和乙醚依次洗涤，得到2.08g主题化合物（131），产率为50%。

实施例24：

5-氯-4-氟-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（132）：

将2.08g（6.3mmol）得自参考实施13的化合物（131）和2.62g（10mmol）三苯膦加到50ml四氢呋喃中，并在室温下，用2小时将50ml含有1.74g（10mmol）的偶氮二羧酸二乙酯的四氢呋喃溶液滴入溶液。20分钟后，从溶液中蒸除溶剂。将所得固体分散于乙醇中，滤出，用乙醇和乙醚依次洗涤，得到1.69g主题化合物（132），产率为86%。

无色粉末

熔点：235℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.28（t，J＝7.0Hz，3H），2.93（brs，2H），3.41（dt，J＝6.2Hz，5.9Hz，2H），4.21（q，J＝7.0Hz，2H），6.85（t，J＝6.9Hz，1H），8.09（d，J＝8.1Hz，1H），8.42（s，1H）

实施例25：

5-氯-4-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯（133）：

向1.69g（5.5mmol）得自实施例24的化合物（132）中，加入10ml（109mmol）硫酸二甲酯，并将溶液在120℃下加热4.5小时。空气冷却后，将溶液加到90ml冰/水中，冰/水中加有15g（109mmol）无水碳酸钾，将溶液搅拌1小时。用200ml氯仿萃取该溶液，用硫酸镁干燥后，从溶液中蒸除溶剂。通过柱层析（硅胶60g，洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝100∶1）分离残余物，得到600mg主题化合物（133），产率为36%。

微淡黄色粉末：

熔点：199℃（分解）

¹H-NMR（CDCl₃）

2.86（s，3H），3.07（t，J＝5.8Hz，2H），3.49（t，J＝5.9Hz，2H），3.92（s，3H），8.42（d，J＝8.0Hz，1H），8.60（s，1H）

实施例26：

5-氯-4-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（134）：

向600mg（1.9mmol）得自实施例25的化合物（133）中，加入5ml浓盐酸和20ml乙酸，并将溶液加热回流2小时。空气冷却后，将20ml水加到溶液中，滤去固体，用乙醇和乙醚依次洗涤，得到461mg主题化合物（134），产率为80%。

微淡黄色粉末

熔点：223-225℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.88（s，3H），3.11（brs，2H），3.53（t，J＝5.5Hz，2H），8.33（d，J＝7.3Hz，1H），8.83（s，1H）

实施例27：

5-氯-4-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸BF₂螯合物（135）：

将300mg（1mmol）得自实施例26的化合物（134）加到6ml乙醚中，并将9ml三氟化硼-乙醚复合物加到溶液中。将溶液在室温下搅拌4小时，滤出析出的固体，用乙醚洗涤，得到标题化合物（135），产率为63%。

无色粉末

熔点：275℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

3.01（s，3H），3.23（t，J＝4.9Hz，2H），3.63（t，J＝6.3Hz，2H），8.65（d，J＝7.8Hz，1H），9.41（s，1H）

实施例28：

5-氯-4-（1-吡咯烷基）-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（136）：

将100mg（0.29mmol）得自实施例27的化合物（135）加到0.5ml二甲亚砜中，并将55mg（0.64mmol）吡咯烷加到溶液中。在室温下搅拌溶液24小时。然后，将1ml乙醚和2ml乙醇加到溶液中使结晶，滤出结晶，用乙醇和乙醇依次洗涤，得到80mg结晶。向所得结晶中，加入5ml80%甲醇和0.5ml三乙胺，并将溶液回流加热4小时。从溶液中蒸除溶剂后，将结晶分散于乙醇中，过滤，用乙醇和乙醚依次洗涤，得到55mg主题化合物（136），产率为52%。

微淡黄色棱晶

熔点：244℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.00（brs，4H），2.90（s，3H），3.01（brs，2H），3.41（brs，4H），3.47（brs，2H），8.20（s，1H），8.75（s，1H）

参考实例14：

2-氯-6-硝基苯乙酸（137）：

将8.08g（202mmol）60%氢化钠加到30ml四氢呋喃中，在用冰冻混合物冷却条件下，于20℃用1小时将60ml含有32.0g（200mmol）丙二酸二乙酯的四氢呋喃溶液滴加到溶液中，然后搅拌溶液1小时，于10℃用10分钟将60ml含有19.2g（100mmol）2，3-二氯硝基苯的四氢呋喃溶液滴加到溶液中。在室温下搅拌溶液3.5小时后，回流加热48小时。将18ml乙酸加到溶液中，并从溶液中蒸除溶剂。用200ml氯仿萃取溶液，用硫酸镁干燥后，从溶液中蒸除溶剂。向残余物中，加入30ml4N盐酸和25ml乙酸，并将溶液回流加热24小时。空气冷却后，滤出析出的结晶，用水洗涤，并溶于250ml乙酸乙酯中。合并有机层，用硫酸镁干燥后，从溶液中蒸除溶剂。用正己烷洗涤结晶，得到6.78g主题化合物（137），产率为31%。

参考实例15：

3-氯-2-（2-羟乙基）硝基苯（138）：

将2.26g（59.8mmol）硼氢化钠加到7ml四氢呋喃中，在用冰冷却条件下，用20分钟将15ml含有6.78g（31.5mmol）如上制得的化合物（137）的四氢呋喃溶液滴加到溶液中。然后，用10分钟将15ml含有10ml三氟化硼的四氢呋喃溶液-乙醚复合物滴加到溶液中，搅拌30分钟后，在室温下搅拌1小时。向130ml含有9.6g碳酸氢钠和170ml二氯甲烷的水中，缓慢加入反应溶液，在室温下搅拌过夜。从溶液中分出有机层，用硫酸镁干燥后，从溶液中蒸除溶剂。向残余物中，加入正己烷使结晶，滤出结晶，用正己烷洗涤，得到5.43g主题化合物（138），产率为86%。

参考实例16：

3-氯-2-（2-羟乙基）苯胺（139）：

将4.5g铁粉和0.45ml浓盐酸加到50ml水和10ml乙醇的混合溶剂中，将溶液在80～90℃下加热。用10分钟将5.43g如上制得的化合物（138）加到溶液中，并将溶液加热30分钟。空气冷却后，加入100ml乙酸乙酯，滤出不溶物。从溶液中分出有机层，用10%碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥后，从溶液中蒸除溶剂。用正己烷洗涤所得结晶，得到4.40g主题化合物（139），产率为95%。

参考实例17：

｛3-氯-2-（2-羟乙基）苯胺基｝亚甲基丙二酸二乙酯（140）：

向4.40g（25.6mmol）如上制得的化合物（139）中，加入5.55g（25.6mmol）乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，并将溶液在120℃下加热4小时。空气冷却后，将结晶分散于正己烷中，过滤，得到8.52g主题化合物（140），产率为97%。

参考实例18：

｛3-氯-2-（2-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基）苯胺基｝亚甲基丙二酸二乙酯（141）：

将8.52g（25mmol）化合物（140）和1.77g（28mmol）咪唑加到50ml二氯甲烷中，用10分钟将10ml含有3.92g（26mmol）叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷滴加到溶液中。在室温下搅拌溶液1小时。将0.30g咪唑和0.67g叔丁基二甲基氯硅烷补加到溶液中，搅拌1小时。用50ml水洗涤溶液，用硫酸镁干燥后，从溶液中蒸除溶剂。通过柱层析（硅胶200g，洗脱溶剂∶氯仿）分离固体物，得到11.5g油状主题化合物（141）。

参考实例19：

7-氯-8-（2-羟乙基）-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯（142）：

将80ml Dowtherm A（商品名）加入11g如上所得的化合物（141）中，加热此溶液直至除去200℃馏份，再将溶液回流加热20分钟。经空气冷却后，在此溶液中加入10ml浓盐酸。在室温下搅拌30分钟，滤出沉淀的结晶，依次用乙醇和乙醚洗涤，得到4.96g主题化合物（142），产率70%。

参考实例20：

1-氨基-7-氯-8-（2-羟乙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（143）：

将4.96g（18.8mmol）如上所得之化合物（140）和4.65g无水碳酸钾加入90mlN，N-二甲基甲酰胺，在室温下将此溶液搅拌2小时。将9.6g，O-（1，3，5-三甲苯磺酰基）乙酰基羟肟酸乙酯加入13ml二噁烷。用冰冷却，同时在10℃下滴加3.4ml70%过氯酸，历时15分钟。将此溶液搅拌20分钟，加到50ml冰/水中。滤出结晶，以冰/水洗涤并溶于50ml二氯甲烷。分出有机层，经用硫酸镁干燥后，滴加入如前所制备的二甲基甲酰胺反应溶液中，同时用冰冷却。将此溶液搅拌1小时，加入100ml水。滤出结晶，相继以乙醇和乙醚洗涤，得到0.69g主题化合物，产率为13%。

实例29：

4-氯-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（144）：

将1.02g（3.3mmol）参考实例20所得的化合物（143）和1.37g（5.2mmol）三苯膦加入25ml四氢呋喃，再于室温下滴加含0.91g（5.2mmol）偶氮二羧酸二乙酯，历时1小时，20分钟后，蒸馏除去溶剂。将所得固体分散于乙醇中，过滤，用乙醇和乙醚相继洗涤，得到0.81g主题化合物（144），产率84%。

无色粉末

熔点：210.5-213℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.27（t，J＝7.3Hz，3H），2.93（t，J＝5.9Hz，2H），3.44（dt，J＝2.9Hz，6.2Hz，2H），4.21（q，J＝7.0Hz，2H），6.84（t，J＝7.3Hz，1H），7.55（d，J＝8.8Hz，1H），8.05（d，J＝8.4Hz，1H），8.44（s，1H）

实例30：

4-氯-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯（145）：

将5ml（55mmol）硫酸二甲酯加入810mg（2.8mmol）实例29所得到的化合物（144）中，于120℃下将此溶液加热5.5小时。经空气冷却后，将此溶液加入45ml含7.5g（55mmol）无水碳酸钾的冰/水中并搅拌1小时。溶液以50ml氯仿提取，经用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法分离（硅胶：8g，洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝100∶1），得到371mg主题化合物（145），产率46%。

无色粉末

熔点：225℃（分解）

¹H-NMR（CDCl₃）

2.85（s，3H），3.09（t，J＝6.2Hz，2H），3.51（t，J＝5.9Hz，2H），3.93（s，3H），7.45，8.33（each d，each J＝8.8Hz，each 1H），8.62（s，1H）

实例31：

4-氯-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（146）：

将2ml浓盐酸和10ml乙酸加入370mg（1.3mmol）实例30所得的化合物（145），回流加热2小时。蒸发除去溶剂。将结晶分散于乙醇中，过滤，用乙醇和乙醚相继洗涤，得到270mg主题化合物（146），产率77%。

无色棱晶

熔点：＞240℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.88（s，3H），3.10，3.57（each brs，each 2H），7.77，8.25（each d，each J＝8.4Hz，each 1H），8.81（s，1H）

实例32：

4-氯-2，3-二氢-1-甲基-7-氧-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸BF₂螯合物（147）：

将240mg（0.86mmol）实例31所得的化合物（146）加入6ml乙醚，再于此溶液中加入9ml三氟化硼-乙醚复合物。在室温下将溶液搅拌过夜。滤出沉淀的结晶，以乙醚洗涤，得到266mg主题化合物（147），产率94%。

无色粉末

熔点：＞285℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

3.02（s，3H），3.23，3.67（each brs，each 2H），8.06，8.46（each d，each J＝9.4Hz，each 1H），9.37（s，1H）

参考实例21：

3，4-二氟-2-（2-氧代丙基）硝基苯（148）：

将12.1g（303mmol）60%的氢化钠加入45ml四氢呋喃。在冷冻混合物冷却下，于20℃滴加90ml含39.0g（300mmol）的乙酰乙酸乙酯，历时30分钟。将此溶液搅拌1小时后，于10℃下加入90ml含26.6g（150mmol）2，3，4-三氟硝基苯的四氢呋喃溶液，历时30分钟。于室温搅拌过夜。在此溶液中加入27ml乙酸，蒸馏除去溶剂。溶液用500ml氯仿提取，经用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，加入30ml4N盐酸和25ml乙酸于此溶液，回流加热24小时。在溶液中加入550ml浓盐酸和550ml乙酸，然后回流加热16小时。经空气冷却后，溶液以1升氯仿提取，以500ml之水洗涤2次，再以300ml之碳酸氢钠饱和溶液洗涤2次。用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法分离（硅胶：300g，洗脱剂∶氯仿∶正己烷＝1∶3），得到31.2g主题化合物（148），产率90%。

参考实例22：

3，4-二氟-2-（2-羟丙基）硝基苯（149）：

将31.2g（145mmol）上所得之化合物（148）加入500ml甲醇，在用冰冷却的同时，在此溶液中加入6.04g（160mmol）硼氢化钠，历时5分钟。在搅拌30分钟后，溶液在室温下搅拌过夜。在溶液中缓慢加入100ml4N之盐酸，室温搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，以400ml氯仿提取，经用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到主题化合物（149）27.7g，产率为：89%。

参考实例23：

3，4-二氟-2-（2-羟丙基）苯胺（150）：

将23g铁粉和2.3ml浓盐酸加到250ml水和50ml乙醇的混合溶剂中，于80～90℃加热。将上所得的化合物（149）27.7g（128mmol）加入此溶液，历时30分钟，如上加热40分钟。经空气冷却后，加入200ml乙酸乙酯，滤出不溶物。从溶液中分出有机层，溶液以200ml乙酸乙酯提取。合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到21.1g主题化合物（150），产率89%。

参考实例24

｛-3，4-二氟-2-（2-羟丙基）苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯（151）：

在21.2g（113mmol）上所得的化合物（150）中加入24.4（113mmol）乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，于120℃将此溶液加热3小时。经空气冷却后，将沉淀出的结晶分散于正己烷中，过滤，得到25.0g主题化合物（151），产率62%。

参考实例25：

〔3，4-二氟-2-（2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基）苯胺基〕亚甲基丙二酸二乙酯（152）：

将14.2g（40mmol）化合物（151）和3.27g（48mmol）咪唑加入100ml二氯甲烷中，并将含7.23g（48mmol）叔丁基二甲基氯硅烷滴加到此溶液中，历时30分钟。在室温搅拌2.5小时后，回流加热2小时，再补加3.27g咪唑和7.23g叔丁基二甲基氯硅烷。将此溶液回流加热11小时。相继以100ml水、50ml5%柠檬酸和50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。经用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。用柱色谱法分离固体物质（硅胶：600g洗脱剂：氯仿∶正己烷＝1∶1），得到14.2g油状主题化合物（152），产率76%。

参考实例26：

6，7-二氟-8-（2-羟基丙基）-4-羟喹啉-3-羧酸乙酯（153）：

将130ml Dowtherm A（商标）加入上所得的14.2g（30mmol）化合物（152），加热至除去200℃的馏分。再将此溶液加热回流20分钟。经空气冷却后，加入15ml浓盐酸。室温搅拌15小时，滤出沉淀的结晶，以乙醇和乙醚相继洗涤，得到5.32g主题化合物（153），产率57%。

参考实例27：

1-氨基-6，7-二氟-8-（2-羟丙基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（154）：

将2.40g（7.7mmol）上所得化合物（153）和2.13g（15.4mmol）无水碳酸钾加入50ml二甲基甲酰胺，溶液于室温搅拌4小时。又将6.58g（23.1mmol）O-（均三甲苯磺酰基）乙酰基异羟肟酸乙酯加入10ml二噁烷，在用冰冷却的同时，滴加2.5ml70%过氯酸，温度为10℃，历时15分钟，将此溶液搅拌20分钟并加入50ml冰/水中。滤出晶体，用冰/水洗涤并溶于50ml二氯甲烷。分离有机层并将其加入上所制备的二甲基甲酰胺溶液中，历时5分钟，同时以冰冷却。经用硫酸镁干燥后，搅拌溶液1小时，加入100ml水。滤出结晶，以水、乙醇和乙醚相继洗涤，得到1.00g主题化合物（154），产率40%。

实例33

4，5-二氟-2-甲基-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（155）：

将2.35g（7.2mmol）参考实例27所得的化合物（154）和2.98g（11.3mmol）三苯膦加入50ml四氢呋喃，然后于室温滴加含1.97g（11.3mmol）的偶氮二羧酸二乙酯的四氢呋喃溶液于此溶液，历时2小时。20分钟后，蒸馏除去溶剂。将固体分散于乙醇，过滤，相继用乙醇和乙醚洗涤，得到1.45g主题化合物（155），产率为65%。

无色粉末

熔点：226-230℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.25（t，J＝5.9Hz，3H），1.29（t，J＝7.0Hz，3H），2.61（dd，J＝8.4Hz，17.0Hz，1H），3.12（q，J＝16.8Hz，1H），3.27-3.51（m，1H），4.20（q，J＝7.0Hz，2H），6.77（d，J＝9.9Hz，1H），7.90（dd，J＝10.2Hz，10.2Hz，1H），8.44（s，1H）

实例34

4，5-二氟-1，2-二甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯（156）：

将10ml（100mmol）硫酸二甲酯加入1.45g（4.7mmol）实例33所得的化合物（155），于120℃加热3.5小时。经空气冷却后，将此溶液加入含15g（109mmol）无水碳酸钾的90ml冰/水中，搅拌过夜，用50ml氯仿提取溶液，用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂残渣用柱色谱法分离（硅胶8g，洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝100∶1），得到830mg主题化合物（156），产率为57%。

无色粉末

熔点：184-185℃

¹H-NMR（CDCl₃）

1.27（d，J＝6.9Hz，3H），2.77（s，3H），2.82（dd，J＝5.5Hz，18.3Hz，1H），3.16（dd，J＝5.1Hz，17.6Hz，1H），3.93（s，3H），3.54-3.66（m，1H），8.15（dd，J＝9.2Hz，9.2Hz，1H），8.59（s，1H）

实例35

4，5-二氟-2，3-二氢-1，2-二甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（157）：

将830mg（2.7mmol）实例34所得的化合物（156）加入4ml浓盐酸和16ml乙酸的溶液，回流加热3小时。在此溶液中加入10ml水。滤出固体，相继以乙醇和乙醚洗涤，得到700mg主题化合物（157），产率为88%。

无色粉末

熔点：270-271℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.13（d，J＝7.0Hz，3H），2.80（s，3H），2.91（dd，J＝5.1Hz，18.5Hz，1H），3.25（dd，J＝4.8Hz，18.1Hz，1H），3.71-3.78（m，1H），8.19（dd，J＝8.4Hz，8.4Hz，1H），8.79（s，1H）

实例36：

5-氟-4-〔（顺（一）3-氨基-4-甲基吡咯烷）-1-基〕-2，3-二氢-1，2-二甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（158）：

将100mg（0.34mmol）实例35所得的化合物（157），118mg（0.68mmol）顺（一）-3-氨基-4-甲基吡咯烷。二盐酸盐和310mg（2.04mmol）1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕-7-十一碳烯加入1ml乙腈中，回流加热3小时，然后蒸馏除去溶剂，固体物质用40ml氯仿提取。经用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，将固体物质分散在乙醇和乙醚中，过滤，得到80mg主题化合物（158），产率为64%。

淡褐色粉末

熔点：228-230℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.00-1.21（m，6H），2.80-2.86（m，4H），3.94-4.04（m，1H），7.84（d，J＝13.5Hz，1H），8.64（s，1H）

实例37：

5-氟-4-〔（3R）-（1′S）-氨基乙基，吡咯烷-1-基〕-2，3-二氢-1，2-二甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸。盐酸盐（159）：

将100mg（0.34mmol）实例36所得的化合物（158），127mg（0.68mmol）（3R）-（1′S）-氨基乙基）吡咯烷，二盐酸盐和310mg（2.04mmol）1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕-7-十一碳烯加入1ml乙腈，回流加热3小时，然后蒸馏除去溶剂。加5ml乙醇和1ml浓盐酸于固体，蒸馏除去溶液中的溶剂。将沉淀出的固体分散于乙醇中，过滤，得到10mg主题化合物（159），产率8%。

淡黄色粉末

熔点：＞210℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.01，1.23（each d，each J＝8.1Hz，each 1.5H），1.32（d，J＝8.1Hz，3H），1.67-1.79（m，1H），2.10（brs，1H），2.39-2.48（m，1H），2.79-3.00（m，4H），3.30（brs，1H），3.49-3.80（m，6H），7.85（d，J＝13.5Hz，1H），8.30（brs，1H），8.65（s，1H）

实施例38

5-氟-4-（吡咯烷-1-基）-2，3-二氢-1，2-二甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（160）。

将100mg（0.34mmol）实例35所得的化合物（157）和88mg（1.24mmol）吡咯烷加入1ml乙腈中，回流加热3小时。蒸馏除去溶剂，残渣用20ml氯仿提取，用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，残渣用乙醚固化，滤出固体，得到70mg主题化合物（160），产率60%

无色粉末

熔点：224-225℃（分解）

1H-NMR（CDCl₃）

1.19（d，J＝7.0Hz，3H），2.01（brs，4H），2.68（dd，J＝5.9Hz，16.8Hz，1H），2.82（s，3H），3.01（dd，J＝5.1Hz，17.0Hz，1H），3.52（brs，5H），7.97（d，J＝13.9Hz，1H），8.77（s，1H）

实施例39

（1）5-氟-4-〔氰基（乙氧羰基）甲基〕-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（161）

将168mg（4，2mmol）60%氢化钠加入20mlN，N-二甲基甲酰胺。在用冰冷却的同时，滴加452mg（4mmol）氰基乙酸乙酯，室温搅拌1小时。将612mg（2mmol）4，5-二氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯加入此溶液，在室温下搅拌过夜，溶液在70℃加热2小时，蒸馏除去溶剂。将80ml氯伤和20ml水加于残渣中，用柠檬酸酸化此溶液，从溶液中分离有机层，硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法（硅胶20g，洗脱剂：乙酸乙酯）分离，得到450mg主题化合物（161）

无色棱晶

熔点：153-154.5℃

¹H-NMR（CDCl₃）

1.33，1.42（each t，each J＝7.0Hz，each 3H），2.87（s，3H），2.91-2.96，3.27-3.39（each m，each 1H），3.55（brs，2H），4.30-4.41（m，4H），5.35（s，1H），8.18（d，J＝10.3Hz，1H），8.62（s，1H）

（2）用类似于实例39（1）的方法制得

5-氟-4-〔氰基（叔丁氧基羰基）甲基〕-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（162）

无色针状晶体

熔点：169-170.5℃

¹H-NMR（CDCl₃）

1.41（t，J＝7.3Hz，3H），1.50（s，9H），2.87（s，3H），2.92-3.00，3.29-3.40（each m，each 1H），3.55（brs，2H），4.40（q，J＝6.9Hz，2H），5.27（s，1H），8.17（d，J＝10.3Hz，1H），8.62（s，1H）

实例40

8-羧基-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-4-乙酸（163）向450mg实例39所得的化合物（161）中加入4ml浓盐酸和16ml乙酸，回流加热7.5小时。蒸馏除去溶剂，滤出结晶，相继用乙醇和乙醚洗涤，得到124mg主题化合物（163）。

无色棱晶

熔点：215℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.85（s，3H），3.09，3.56，3.92（each brs，each 2H），7.95（d，J＝9.5Hz，1H），8.78（s，1H）

实例41

5-氟-1，4-二甲基-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（164）：

将100mg实例40所得化合物（163）和1.4ml三乙胺加入5ml乙醇中，回流加热15.5小时，经空气冷却后，滤出固体，相继以乙醇和乙醚洗涤，得到65g主题化合物（164）

无色粉末

熔点：＞260℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.38，2.86（each s，each 3H），3.07（t，J＝5.5Hz，2H），3.31（t，J＝3.3Hz，2H），7.91（d，J＝9.5Hz，1H），8.76（s，1H）

实例42

4-氰基甲基-5-氟-1-甲基-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（165）：

将1.6g实例39（2）所得的化合物（162）加入20ml二氯甲烷中，在此溶液中加6ml三氟乙酸，搅拌1.5小时，将4ml三氟乙酸加入此溶液，搅拌过夜，蒸馏除去溶剂，用乙醚使其结晶，滤出晶体，得到410mg主题化合物（165）

淡褐色粉末

熔点：208.5-210.5℃（分解）

¹H-NMR（CDCl₃）

1.42（t，J＝7.0Hz，3H），2.88（s，3H），3.13（t，J＝5.9Hz，2H），3.58（t，J＝5.9Hz，2H），3.88（s，2H），4.40（q，J＝7.0Hz，2H），8.11（d，J＝9.5Hz，1H），8.61（s，1H）

IR（KBr）2250cm^-1（CN）

实例43

5-氟-4-羟基-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（166）：

将2.78g实例3所得化合物（8）加入10ml30%氢氧化钾水溶液，回流加热6小时。经空气冷却后，溶液用6N盐酸酸化。滤出沉降的固体，相继以水、乙醇和异丙醚洗涤，得到2.60g主题化合物（166）

无色粉末

熔点：＞290℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.84（s，3H），2.94（brs，2H），3.49（brs，2H），7.90（d，J＝11.0Hz，1H），8.70（s，1H）

实例44

5-氟-4-羟基-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（167）：

在用冰冷却的100ml甲醇中加入9ml亚硫酰氯，在相同的温度下搅拌30分钟。向此溶液中加2.60g实例43所得的化合物（166），回流加热24小时。经空气冷却后，滤出不溶物，用蒸馏除去滤液。在残渣中加入氯仿，滤出所形成的固体物质，得到2.20g主题化合物（167）

浅黄色粉末

熔点：＞290℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.78（s，3H），2.90，3.43（each brs，each 2H），3.74（s，3H），7.74（d，J＝11.4Hz，1H），8.46（s，1H）

实例45

5-氟-4-甲磺酰氧基-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯（168）：

将304mg实例44所得的化合物（167）溶于2ml吡啶，再加入120mg甲磺酰氯，室温搅拌3小时。向此溶液中加入50ml氯仿，用5%柠檬酸液洗涤此溶液。分出有机层，用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。在残渣中加乙醇，滤出固体物质，用异丙醚洗涤，得到260mg主题化合物（168）。

无色粉末

熔点：247-250℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.82（s，3H），3.11，3.48（each brs，each 2H），3.70，3.76（each s，each 3H），7.95（d，J＝10.3Hz，1H），8.57（s，1H）

实例46

5-氟-4-（4-甲基苯磺酰氧基）-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯（169）。

将304mg实例45所得的化合物（168）溶于2ml吡啶，再加260mg对甲苯磺酰氯，室温搅拌2小时。在溶液中加50ml氯仿，以水和5%柠檬酸水溶液洗涤，分出有机层，以硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣加乙醇处理，滤出固体物质，用异丙醚洗涤，得到220mg主题化合物（169）。

微黄色粉末

熔点：182-186℃

¹H-NMR（CDCl₃）

2.51（s，3H），2.88（s，3H），3.23，3.47（each t，each J＝6.0Hz，each 2H），3.92（s，3H），7.40，7.86（each d，each J＝8.1Hz，each 2H），8.04（d，J＝9.9Hz，1H），8.64（s，1H）

实例47：

5-氟-4-（三氟甲磺酰氧基）-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯（170）：

将2.8g实例46所得的化合物（169）加入10ml吡啶。在用冰冷却的同时，向此溶液加入2.35ml三氟甲磺酸酐，历时20分钟，室温搅拌24小时。在溶液中加入200ml氯仿，以5%柠檬酸溶液洗涤。分出有机层，以硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣中加入乙醇，滤出固体物质，用柱色谱法（硅胶，洗脱剂∶氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1）纯化。滤出固体物质，以异丙醚洗涤，得到1.2g主题化合物（170）。

无色粉末

熔点：170-172℃

¹H-NMR（CDCl₃）

2.90（s，3H），3.20，3.55（each t，each J＝6.0Hz，each 2H），3.95（s，3H），8.25（d，J＝10.0Hz，1H），8.65（s，1H）

实例48：

5-氟-4-（3-氧代-1-环己烯-1-基）-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯：

将424mg实例47所得的化合物（170）、404mg3-三丁基甲锡烷基-2-环己烯-1-酮、127mg氯化锂和14mg双（三苯膦）氯化钯（Ⅱ）加入5ml四氢呋喃，在氮气保护下加热回流3天。蒸除溶剂，残渣溶于正己烷，过滤出固体物质，用柱色谱法（硅胶，洗脱剂∶氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1）分离，得到120mg主题化合物（171）。

浅黄色油状物

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.05-2.20（m，2H），2.59（s，2H），2.84（s，3H），2.85-3.03（m，2H），3.44（brs，2H），3.75（s，3H），6.13（s，1H），7.83（d，J＝10.0Hz，1H），8.56（s，1H）

实例49

5-氟-4-（3-氧代-1-环己烯-1-基）-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（172）：

将120mg实例48所得的化合物（171）加入3ml四氢呋喃、1ml6N盐酸和1ml水的混合溶液中，室温搅拌4天。滤出沉降的固体物质，用水和乙醇相继洗涤，得到44mg主题化合物（172）：

无色针状结晶

熔点：＞300℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.00-2.20（m，2H），2.60（brs，2H），2.91（s，3H），3.05（brs，2H），3.45-3.55（m，2H），6.17（s，1H），8.01（d，J＝10.0Hz，1H），8.81（s，1H）

实例50：

3，4-二氟-1，2-二氢-6-氧代-1H，6H-吡啶并〔3，2，1-hi〕吲唑-7-羧酸乙酯（173）：

将1.29g（4mmol）实例16所得的化合物（99）加入8ml浓盐酸/乙酸（体积比1∶4）的混合溶液中，回流加热30分钟。经空气冷却后，用50ml水稀释，滤出沉降的固体，相继用水、乙醇和乙醚洗涤。得到107g主题化合物（173），产率97%。

浅黄色粉末

熔点：192-197℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.27（t，J＝7.0Hz，3H），4.19（q，J＝7.0Hz，2H），4.88（d，J＝7.5Hz，2H），7.77（dd，J＝7.0Hz，10.6Hz，1H），7.98（t，J＝7.5Hz，1H），8.68（s，1H）

实例51

3，4-二氟-1，2-二氢-1-羟甲基-6-氧代-1H，6H-吡啶并〔3，2，1-hi〕吲唑-7-羧酸乙酯（174）：

将1.07g（3.9mmol）实例50所得的化合物（173）加入20ml甲酸和10ml甲醛（37%）的混合溶液中，回流加热2小时。经空气冷却后，用50ml水稀释溶液。滤出沉降的晶体，相继以水、冷乙醇和乙醚洗涤，得到1.14g主题化合物（174），产率为：96%。

无色针状结晶

熔点：194-201℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.28（t，J＝7.0Hz，3H），4.22（q，J＝7.0Hz，2H），4.71（d，J＝7.0Hz，2H），4.93（s，2H），6.26（t，J＝7.0Hz，1H），7.75（dd，J＝7.0Hz，10.6Hz，1H），8.83（s，1H）

实例52：

3，4-二氟-1，2-二氢-1-羟甲基-6-氧代-1H，6H-吡啶并〔3，2，1-hi〕吲唑-7-羧酸（175）：

将61mg（0.2mmol）实例51所得的化合物（174）加入1ml甲酸和1ml水的混合溶液中，加热回流6小时。经空气冷却后，加50ml水稀释溶液，滤出沉降的晶体，相继以水、乙醇和乙醚洗涤，得到41mg主题化合物（175），产率73%。

无色针状结晶

熔点：265-277℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

4.85（d，J＝7.0Hz，2H），5.04（s，2H），6.31（t，J＝7.0Hz，1H），8.02（dd，J＝7.0Hz，10.6Hz，1H），9.30（s，1H）

实例53：

3，4-二氟-1，2-二氢-1-甲氧基甲基-6-氧代-1H，6H-吡啶并〔3，2，1-hi〕吲唑-7-羧酸乙酯（176）：

将61mg（0.2mmol）实例52所得的化合物（175）加入2ml硫酸二甲酯中，于120℃搅拌6小时。经空气冷却后，将其加入50ml饱和碳酸钠溶液中，于室温下搅拌4小时。用氯仿提取溶液，硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。将固体残渣分散在乙醚中，滤出沉淀物，以乙醚洗涤，得到57mg主题化合物（176），产率89%

微黄色粉末

熔点：183-199℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.28（t，J＝7.0Hz，3H），3.34（s，3H），4.24（q，J＝7.0Hz，2H），4.67（s，2H），4.98（s，2H），7.79（dd，J＝7.0Hz，10.6Hz，1H），8.88（s，1H）

实例54：

4，5-二氟-1-羟甲基-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（177）：

将100mg实例1所得的化合物（5）溶于3ml乙酸中、在搅拌下加入1.5ml福尔马林。搅拌此溶液30分钟，滤出沉降的固体物质，以乙醚洗涤，得到64mg主题化合物（177）。

无色针状结晶

熔点：＞245℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.27（t，J＝7.0Hz，3H），3.01（brs，2H），3.63（t，J＝6.4Hz，2H），4.21（q，J＝7.0Hz，2H），4.50（d，J＝6.3Hz，2H），6.20（t，J＝6.3Hz，1H），7.92（dd，J＝8.8Hz，10.7Hz，1H），8.48（s，1H）

实例55

4，5-二氟-1-羟甲基-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（178）：

将50mg实例3（4）所得化合物（10）悬浮于3ml乙酸中，在搅拌下加入1.5ml福尔马林，搅拌此溶液1小时，然后加入乙醚。滤出沉降的固体物质，用乙醚洗涤，得到40mg主题化合物（178）。

无色针状结晶

熔点：＞255℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

3.01（brs，2H），3.69（t，J＝5.9Hz，2H），4.57（d，J＝7.0Hz，2H），6.22（t，J＝7.0Hz，1H），8.17（dd，J＝8.8Hz，10.3Hz，1H），8.77（s，1H）

实例56：

5-氟-4-（吡咯烷-1-基）-1-羟甲基-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（179）：

将200mg实例38所得的化合物（160）加入8ml乙酸和4ml福尔马林混合溶剂中，于80℃加热2小时。滤出沉降的固体物后，以乙醚洗涤，得到50mg主题化合物（179）。

浅黄色粉末

熔点：258-261℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.51（brs，2H），2.90（t，J＝5.9Hz，2H），3.24-3.72（m，6H），4.55（d，J＝6.8Hz，2H），6.25（t，J＝6.8Hz，1H），7.82（d，J＝14.2Hz，1H），8.62（s，1H）

实例57：

4，5-二氟-1-甲氧甲基-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（180）：

将65mg实例54所得的化合物（177）悬浮于5ml四氢呋喃，向此溶液中加入270μl三氟化二乙基氨基硫，搅拌4小时。然后加入1ml甲醇。过滤出沉降的固体物质，用乙醚洗涤，得到34mg主题化合物（180）。

无色针状结晶

熔点：＞240℃（分解）

¹H-NMR（CDCl₃）

1.41（t，J＝7.0Hz，3H），3.05（t，J＝5.9Hz，2H），3.36（s，3H），3.63（t，J＝6.4Hz，2H），4.35-4.42（m，4H），8.13（dd，J＝8.8Hz，10.3Hz，1H），8.50（s，1H）

实例58：

4，5-二氟-1-乙氧基甲基-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（181）：

将65mg实例54所得的化合物（177）悬浮于5ml四氢呋喃，向此溶液中加入270μl三氟化二乙基氨基硫，搅拌4小时。加入1ml乙醇。滤出沉降的固体物质，以乙醚洗涤，得到28mg主题化合物（181）。

无色粉末

熔点：＞190℃（分解）

¹H-NMR（CDCl₃）

1.11（t，J＝7.3Hz，3H），1.40（t，J＝7.0Hz，3H），3.05（t，J＝5.9Hz，2H），3.55（q，J＝7.3Hz，2H），3.64（t，J＝6.4Hz，2H），4.34-4.46（m，4H），8.13（dd，J＝8.8Hz，10.3Hz，1H），8.50（s，1H）

实例59：

4，5-二氟-1-苄基-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（182）：

将530mg实例3（4）所得的化合物（10）加入15ml甲苯中。再向此溶液加1ml苯甲醇和456mg对甲苯磺酸-水合物。溶液于130℃加热48小时，同时除去所产生的水。蒸馏除去溶剂，残渣用乙醚处理。滤出固体物质，用乙醚洗涤，得到370mg主题化合物（182）。

微黄针状结晶

熔点：＞194℃（分解）

¹H-NMR（CDCl₃）

3.18（t，J＝5.9Hz，2H），3.59（t，J＝6.4Hz，2H），4.11（s，2H），7.27-7.40（m，5H），8.20（dd，J＝8.8Hz，9.8Hz，1H），8.49（s，1H）

实例60：

5-氟-4-（吡咯烷-1-基）-1-苄基-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（183）：

将50mg实例59所得的化合物（182）、26mg吡咯烷和10mg三乙胺加入3ml乙腈中，于80℃加热3小时。蒸馏除去溶剂，残渣加乙醇处理，滤出固体物质，以乙醇和乙醚相继洗涤，得到33mg主题化合物（183）。

微黄针状结晶

熔点：174-180℃

¹H-NMR（CDCl₃）

2.04（brs，4H），2.97（t，J＝5.9Hz，2H），3.46（t，J＝6.4Hz，2H），3.58（brs，4H），4.16（s，2H），7.26-7.39（m，5H），7.99（d，J＝13.7Hz，1H），8.46（s，1H）

实例61

4-（2-氨基乙硫基）-5-氟-1-甲基-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（184）

将100mg实例3（1）所得的化合物（8）、56mg2-氨基-乙硫醇和109mg三乙胺加入2ml乙腈中，加热回流2小时。经空气冷却后，蒸馏除去溶剂。残渣加乙醇处理。过滤出沉降的固体，以乙醚洗涤，得到60mg主题化合物（184）

无色粉末

熔点：＞200℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.68（t，J＝6.4Hz，2H），2.87（s，3H），3.07（t，J＝6.8Hz，2H），3.22-3.30，3.51-3.62（each m，each 2H），7.99（d，J＝9.8Hz，1H），8.79（s，1H）

参考实例28

3-氟-2-（2-羟乙基）硝基苯（185）：

在冰冷却下将6，52g（94.5mmol）硝酸钠加入45ml浓硫酸，历时30分钟，然后在20℃向此溶液滴加含14.5g（72.9mmol）参考实例6所得化合物（124）的乙酸溶液180ml，历时1.5小时，将溶液搅拌20分钟，滴加入含40.9g（285.8mmol）氧化亚铜的300ml乙醇悬浮液中。加热此反应溶液至50℃，并搅拌20分钟，将此溶液加入1.0l的冰/水中，再加1.0l氯仿。滤出不溶物，分出有机层，以硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。残渣用柱色谱法（硅胶500g，洗脱剂∶氯仿）分离，得到6.22g主题化合物（185），产率64%。

参考实例29

〔3-氟-2-（2-羟乙基）苯胺基〕亚甲基丙二酸二乙酯（186）

将15.4g铁粉和1.4ml浓盐酸加入160ml水和30ml乙醇的混合溶剂，于80-90℃加热，再加入20.3g（110mmol）上所得的化合物（185），历时15分钟，加热10分钟。经空气冷却后，向溶液加200ml乙酸乙酯。滤出不溶物。将有机层分离出来并用10%碳酸氢钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。在得到的油状物中加23、2g（107mmol）乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，在120℃加热4小时。经空气冷却后，将结晶分散于正己烷中，过滤，得到21.9g主题化合物（186），产率61%

参考实例30

7-氟-8-（2-羟乙基）-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯（187）

将20.0g（61.7mmol）上所得的化合物（186）和5.11g（75mmol）吲唑加入120ml二氯甲烷，滴加含11.2g（74.4mmol）叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液，历时5分钟，于室温下搅拌40分钟：溶液用50ml水洗涤，硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到油状物。在油状物中加入210ml Dowtherm A（商标），加热至除去200℃的馏份，再加热回流20分钟，空气冷却后，加入30ml浓盐酸。在室温下搅拌20分钟后，加碳酸氢钠中和。滤出沉降的结晶，相继以水、乙醇和乙醚洗涤，得到8.99g主题化合物（187），产率52%。

参考实例31

1-氨基-7-氟-8-（2-羟乙基）-1，4-二氢-4-喹啉3-羧酸乙酯（188）：

将8.99g（32.2mmol）上所得的化合物（187）和8.89g（64.4mmol）无水碳酸钾加入210mlN，N-二甲基甲酰胺中，于室温搅拌4小时。又将27、6g（96.7mmol）O-（均三甲苯磺酰基）乙酰基异羟肟酸-乙酯加入40ml二噁烷，用冰冷却，同时于10℃下向此溶液滴加10.5ml的75%过氯酸，历时30分钟。将此溶液搅拌20分钟后加入400ml冰/水中，滤出结晶，以冰/水洗涤并将其溶于150ml二氯甲烷，以硫酸镁干燥。在用冰冷却的同时，将此溶液滴加入前所制备的N，N-二甲基甲酰胺反应溶液中，历时10分钟。然后搅拌1小时，加入200ml水。滤出结晶，相继以水、乙醇和乙醚洗涤，得到1.81g主题化合物（188），产率19%。

实例62

4-氟-2，3-二氢-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（189）：

将1.81g（6.2mmol）参考实例31所得的化合物（188）和2.55g（9.7mmol）三苯膦加入40ml四氢呋喃中，于室温下向其中滴加含1.69g（9.7mmol）偶氮二羧酸二乙酯的四氢呋喃溶液，历时1.5小时，30分钟后，蒸馏除去溶剂。将固体分散于乙醇中，过滤，相继以乙醇和乙醚洗涤，得到1.24g主题化合物（189），产率72%。

无色粉末

熔点：224-225℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.27（t，J＝6.9Hz，3H），2.88（brs，2H），3.39（brs，2H），4.20（q，J＝7.0Hz，2H），6.85（brs，1H），7.34（dd，J＝8.8Hz，8.8Hz，1H），8.09（dd，J＝6.6Hz，6.6Hz，1H），8.42（s，1H）

实例63

4-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯（190）：

将8ml（87mmol）硫酸二甲酯加到1.24g（4.5mmol）实例62所得的化合物（189）中，于120℃加热溶液3小时，经空气冷却后，将此溶液加入70ml之冰/水，再向其中加入12g（87mmol）无水碳酸钾，搅拌1小时。用100ml氯仿提取此溶液，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。残渣用柱色谱法（硅胶40g，洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝100∶1），得到571mg主题化合物，产率46%。

无色粉末

熔点：199-203℃（分解）

¹H-NMR（CDCl₃）

2.87（s，3H），3.04（t，J＝5.9Hz，2H），3.50（t，J＝5.9Hz，2H），3.92（s，3H），7.15（dd，J＝8.4Hz，8.4Hz，1H），8.35（dd，J＝6.2Hz，9.0Hz，1H），8.59（s，1H）

实例64

4-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（191）：

在40mg（0.14mmol）实例63所得的化合物（190）中加入0.3ml浓盐酸和1.2ml乙酸，加热回流3小时。经空气冷却后，加入5ml水。滤出沉降的结晶，以水、乙醇和乙醚相继洗涤，得到30mg主题化合物（191），产率79%。

无色针状结晶

熔点：213℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.89（s，3H），3.07（t，J＝5.9Hz，2H），3.53（t，J＝6.2Hz，2H），7.59（dd，J＝8.8Hz，8.8Hz，1H），8.32（dd，J＝6.9Hz，9.2Hz，1H），8.81（s，1H）

实例65

4-（吡咯烷-1-基）-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（192）：

将15mg（0.06mmol）实例64所得化合物（191）和0.1ml吡咯烷加入5ml乙腈中，回流加热2小时。蒸馏除去溶剂，结晶分散于乙醇中，过滤，并相继用乙醇和乙醚洗涤，得到15mg主题化合物（192），产率84%。

微黄棱晶

熔点：272℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.94（brs，4H），2.92（s，3H），3.01（brs，2H），3.54（brs，4H），7.15（d，J＝10.6Hz，1H），8.08（d，J＝9.5Hz，1H），8.60（s，1H）

参考实例32

1-（N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基）-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（193）

将28.6g2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基乙酸乙酯、23.2g原甲酸乙酯和32.3g乙酸酐的混合物加热回流8小时，蒸馏除去溶剂。将所得到的油状物溶于100ml二氯甲烷。以冰冷却，同时滴加含14.6gN-（叔丁氧基羰基）-N-甲基肼的30ml二氯甲烷溶液，搅拌2小时，蒸馏除去溶剂，将得到的油状物在正己烷中结晶，过滤，得到18.2g2-（2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基）-3-（2-叔丁氧羰基-2-甲基肼基）丙烯酸乙酯。

将所得的丙烯酸乙酯和6.2g无水碳酸钾加入50ml的N，N-二甲基甲酰胺。于70℃加热1小时。将此反应溶液加入200ml冰/水中，滤出沉淀，溶于200ml氯仿，溶液以水洗涤。经用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，得到的油状物在正己烷中结晶，得到13.7g主题化合物（193），产率33%。

参考实例33

1-（N-甲基氨基）-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（194）：

将4.2g上所得化合物（193）溶于30ml乙酸乙酯，在用冰冷却的同时，加入40ml4N盐酸于二噁烷的溶液，室温搅拌过夜。蒸馏除去溶剂。残渣溶于100ml氯仿，再加入50ml 10%碳酸钠水溶液，室温搅拌30分钟。分出有机层，以硫酸镁干燥，蒸除溶剂。将结晶分散于乙醚中，过滤，得到2.9g主题化合物（194），产率91%。

实例66

1-〔N-｛2，2-二叔丁氧基羰基｝乙基-N-甲基〕-氨基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（195）：

将9.5g上述所得的化合物（194）和13.7g亚甲基丙二酸二叔丁酯加入90ml二氯甲烷，在用冰冷却的同时，滴加3.3ml四氯化钛，历时40分钟。再将此溶液搅拌1小时，将反应溶液倾于冰/水中，分出有机层，用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。用柱色谱法（硅胶，洗脱剂∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶20）分离油状物，得到8.6g主题化合物（195），产率47%。

无色粉末

熔点：118-122℃

¹H-NMR（CDCl₃）

1.39（s，12H），1.46（s，9H），3.00（s，3H），3.19-3.23（m，1H），3.48-3.62（m，2H），4.40（q，J＝7.1Hz，2H），8.52（s，1H）

实例67

3，3-双（叔丁氧基羰基）-4，5，6-三氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（196）：

将10.0g实例66所得的化合物（195）溶于150ml二甲亚砜，在室温下搅拌。向此溶液中加入3.0g碳酸铯，于80℃搅拌3小时。经空气冷却后，将反应溶液加入500ml的5%柠檬酸水溶液和500ml乙酸乙酯中。分出有机层，用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣溶于乙醚，滤除不溶物，滤液用蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法（硅胶，洗脱剂∶氯仿）进行分离，得到1.6g主题化合物（196），产率17%。

无色粉末

熔点：169-173℃

¹H-NMR（CDCl₃）

1.40（t，J＝7.1Hz，3H），1.49（s，18H），2.76（s，3H），4.04（s，2H），4.39（q，J＝7.1Hz，2H），8.47（s，1H）

实例68

4，5，6-三氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-8-乙氧羰基-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-3-羧酸（197）：

将1.0g实例67所得之化合物（196）溶于2ml三氟乙酸，于60℃加热2小时，反应溶液加入50ml异丙醚中，滤出沉降的固体，得到0.67g主题化合物（197），产率99%。

无色粉末

熔点：219-223℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.28（t，J＝7.1Hz，3H），2.78（s，3H），3.73-3.76（m，2H），4.18-4.25（m，3H），8.45（s，1H）

实例69

4，5，6-三氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（198）：

将300mg实例68所得的化合物（197）溶于6mlN-甲基吡咯烷酮，于160℃加热3小时。经空气冷却后，向反应溶液中加入水，用氯仿提取3次。分出有机层，用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法（硅胶，洗脱剂∶氯仿）分离，得到128mg主题化合物（198），产率49%。

无色粉末

熔点：236-240℃

¹H-NMR（CDCl₃）

1.40（t，J＝7.1Hz，3H），2.83（s，3H），3.00-3.08，3.44-3.51（each m，each 2H），4.38（q，J＝7.1Hz，2H），8.49（s，1H）

实例70

4，5，6-三氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（199）：

向0.4ml乙酸和0.1ml的12N盐酸中加入30mg实例69所得的化合物（198），于100℃下加热2小时。经空气冷却后，在反应溶液中加水。滤出沉降的固体，相继以水、乙醇和乙醚洗涤，得到22mg主题化合物（199），产率81%。

无色粉末

熔点：255-260℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.85（S，3H），3.07-3.10（m，2H），3.49-3.55（m，2H），8.78（S，1H）

实例71

4，5-二氟-6-苄基氨基-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（200）：

在2ml甲苯中加入62mg实例69所得的化合物（198）和50mg苯甲胺，于80℃下加热24小时，反应溶液加入氯仿，以5%柠檬酸水溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。固体分散于乙醚中，过滤，得到59mg主题化合物（200），产率74%。

无色粉末

熔点：186-190℃

¹H-NMR（CDCl₃）

1.38（t，J＝7.3Hz，3H），2.78（s，3H），2.83-2.90，3.33-3.39（each m，each 2H），4.36（q，J＝7.3Hz，2H），4.68，4.70（each d，each J＝3.9Hz，each 1H），7.22-7.38（m，5H），8.40（s，1H），10.81（brs，1H）

实例72

4，5-二氟-6-氨基-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯（201）：

将59mg实例71所得的化合物（200）溶于10ml乙醇和10ml乙酸中，向此溶液加5mg10%钯/炭，在氢气氛中将此溶液搅拌24小时，滤出催化剂，蒸馏从溶液中除去滤液。残渣溶于氯仿，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。固体分散于乙醚中，过滤，得到27mg主题化合物（201），产率59%。

浅黄色粉末

熔点：255-257℃

¹H-NMR（CDCl₃）

1.39（t，J＝7.1Hz，3H），2.80（s，3H），2.89，3.39（each t，each J＝6.0Hz，each 2H），4.38（q，J＝7.1Hz，2H），7.03（brs，2H），8.44（s，1H）

实例73

6-氨基-4，5-二氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（202）：

在0.4ml乙酸和0.1ml12N盐酸中加入20mg实例72所得的化合物（201），于100℃下加热2小时，经空气冷却后，反应溶液加水。滤出沉降的固体，依次以水、乙醇和乙醚洗涤，得到13mg主题化合物（202），产率72%。

微浅黄色粉末

熔点：＞290℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

2.80（s，3H），2.86-2.91，3.40-3.45（each m，each 2H），7.71（brs，2H），8.61（s，1H）

实例74

6-氨基-5-氟-4-（吡咯烷-1-基）-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（203）：

在1ml乙腈中加入4mg实例73所得的化合物（202）和10μl吡咯烷，于80℃下加热3小时，经空气冷却后，蒸馏除去溶剂。过滤出残渣，相继以乙醇和乙醚洗涤，得到2mg主题化合物（203）。

微浅黄色粉末

熔点：＞290℃

¹H-NMR（CDCl₃）

1.97-2.06（m，4H），2.79-2.85（m，2H），2.86（s，3H），3.30-3.35（m，2H），3.44-3.53（m，4H），6.57（brs，2H），8.66（s，1H）

实例75

5-氟-4-（3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基）-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸（204）：

按实例61的方法制得了主题化合物（204）。

微黄色粉末

熔点：261-263℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.41（d，J＝6.4Hz，3H），2.87（s，3H），3.82-3.97（m，1H），4.06（brs，1H），4.52-4.70，4.70-4.87（each m，each 1H），5.76（brs，1H），7.78（d，J＝14.7Hz，1H），8.61（s，1H）

实例76

4-（3-氨基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基）-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸·盐酸盐（205）：

按实例61的方法制得了主题化合物（205）。

黄色粉末

熔点：205-210℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.48（d，J＝6.0Hz，3H），2.56-2.75（m，1H），2.88（s，3H），3.00-3.22（m，1H），3.72（brs，1H）4.10-4.28，4.75-4.90，4.90-5.10（each m，each 1H），7.81（d，J＝14.2Hz，1H），8.63（s，1H），8.70（brs，3H）

实施例77

8-乙酸基甲基-1-（N，N-二乙酰氨基）-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯（206）

将680mg（2mmol）得自实施例14的化合物（97）加到10ml乙酸酐中，并在110℃下将溶液加热4小时。空气冷却后，减压浓缩溶剂，用石油醚研制后滤除，得到776mg标题化合物（206）

褐色无定形物

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.30（t，J＝7.0Hz，3H），2.00（s，3H），2.39（s，6H），4.28（q，J＝7.0Hz，2H），5.07（s，2H），8.30（dd，J＝7.0Hz，J＝10.6Hz，1H），9.01（s，1H）

实施例78

8-乙酸基甲基-1-（N-乙酰氨基）-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯（207）

将424mg（1mmol）得自实施例77的化合物（206）溶于10ml二甲亚砜中。在2小时内将71mg（1mmol）溶于1ml二甲亚砜的吡咯烷加到溶液中，同时在室温下搅拌该溶液，在室温下搅拌20小时后，将50ml水加到溶液中，继续搅拌2小时。滤出析出的结晶，用水和乙醚依次洗涤，真空干燥后，得到353mg标题化合物（207）（产率97%）。

淡黄色棱晶

熔点：119-121℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.29（t，J＝7.0Hz，3H），2.03（s，6H），4.27（q，J＝7.0Hz，2H），5.40（s，2H），8.22（dd，J＝7.0Hz，J＝10.6Hz，1H），8.59（s，1H）

实施例79

8-乙酸基甲基-1-（N-乙酰基-N-甲氨基）-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（208）

将650mg（1.7mmol）得自实施例78的化合物（207）溶于17mlN，N-二甲基甲酰胺，然后将510mg无水碳酸钾加到溶液中，在室温下边搅拌边将374mg（2.55mmol）甲基碘加到溶液中。室温下搅拌20小时后，将50ml水加到溶液中，继续搅拌2小时。滤出析出的结晶，用水和乙醚依次洗涤。真空干燥后，得到362mg标题化合物（208）（产率54%）

淡黄色针状结晶

熔点：196-198℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.30（t，J＝7.0Hz，3H），1.72-2.23（m，6H），3.34（s，0.3H），3.56（s，0.7H），4.18-4.25（m，2H），4.87-5.39（m，2H），8.08-8.32（m，1H），8.82（s，0.7H），8.95（s，0.3H）

实施例80

（N-甲氨基）-6，7-二氟-8-羟甲基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯（209）

将793mg（2mmol）得自实施例79的化合物（208）加到4ml乙醇和8ml4N盐酸二噁烷溶液的混合溶剂中，然后将反应混合物在60℃下加热5小时，空气冷却后，在室温下边搅拌边滴加饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，室温下继续搅拌2小时。滤出析出的结晶，用水和乙醚依次洗涤。真空干燥后，得到506mg标题化合物（209）。

淡黄色针状结晶

熔点：217-222℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.30（t，J＝7.0Hz，3H），2.85（s，3H），3.37（s，3H），4.24（q，J＝7.0Hz，2H），5.02（brs，2H），5.11（brs，1H），6.93（m，1H），8.10（dd，J＝7.0Hz，J＝10.6Hz，1H），8.77（s，1H）

实施例81

3，4-二氟-1，2-二氢-1-甲基-6-氧代-1H，6H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-吲唑-7-羧酸乙酯（210）

将437mg（1.4mmol）得自实施例80的化合物（209）加到14ml四氢呋喃中，在搅拌条件下，将283mg（2.8mmol）三乙胺、266mg（1.4mmol）对甲苯磺酰氯和10mg4-（二甲氨基）吡啶加到反应混合物中，然后将反应混合物在60℃下加热6小时，空气冷却后，滤出析出的结晶并用四氢呋喃、水和四氢呋喃依次洗涤，得到257mg标题化合物（210）（产率62%）。

无色针状结晶

熔点：＞215℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

1.28（t，J＝7.0Hz，3H），3.06（s，3H），4.21（q，J＝7.0Hz，2H），4.87（s，2H），7.79（dd，J＝7.0Hz，J＝11.4Hz，1H），8.89（s，1H）

实施例82

3，4-二氟-1，2-二氢-1-甲基-6-氧代-1H，6H-吡啶并〔3，2，1-ij〕吲唑-7-羧酸（211）

将88mg（0.3mmol）得自实施例81的化合物（210）加到2ml甲酸和2ml水的混合物中，并将反应混合物在回流下加热6小时，空气冷却后，滤出析出的结晶并用水和乙醚依次洗涤。真空干燥后，得到58mg标题化合物（211）（产率73%）。

无色针状结晶

熔点：＞250℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

3.21（s，3H），4.99（s，2H），8.07（dd，J＝7.0Hz，J＝11.1Hz，1H），9.27（s，1H）

实施例83

4-氟-3-（吡咯烷-1-基）-1，2-二氢-1-甲基-6-氧代-1H，6H-吡啶并〔3，2，1-hi〕吲唑-7-羧酸（212）

将溶于0.6ml二甲亚砜的25mg得自实施例82的化合物（211）和21mg吡咯烷在室温下搅拌1小时。滤出析出的固体，用乙醚和正己烷相继洗涤，从而得到18mg标题化合物（212）。

淡黄色粉末

熔点：＞248℃（分解）

¹H-NMR（CDCl₃/CD₃OD＝5/1）

2.03（brs，4H），3.12（s，3H），5.04（s，2H），7.67（d，J＝14.0Hz，1H），8.70（s，1H）

实施例84

4-（7-氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚-5-基）-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸盐酸盐（214）

按照实施例6（1）的方法，得到标题化合物（214）。

淡黄色粉末

熔点：222-225℃（分解）

¹H-NMR（DMSO-d₆）

0.75（brs，2H），0.87-0.95（m，1H），1.12-1.22（m，1H），2.90（s，3H），3.04-3.19（m，3H），4.07（d，J＝9.5Hz，1H），4.14-4.25（m，1H），7.89（d，J＝13.9Hz，1H），8.43（brs，2H），8.71（s，1H）

Claims

1、一种通式(Ⅰ)的三环化合物及其盐：

其中R¹是氢原子和羧基保护基之一；R²是氢原子，卤原子，氨基和被保护的氨基之一；R³是氢原子和低级烷基之一；R⁴是氢原子，取代的或未取代的低级烷基，酰基和芳烷基之一；X是氢原子和卤原子之一；Y是下列基团之一：卤原子、氨基、羟基、环低级烷基氨基、单或双低级烷基氨基、取代或未取代的环氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环链烯基、由式R⁵-(CH₂)m-A-表示的基团，其中R⁵是下列基团之一：氢原子、取代或未取代的氨基、有一个氮原子的取代或未取代杂环基和取代或未取代的低级环烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整数，和式R⁶-SO₂-表示的基团，其中R⁶是低级烷基、卤代低级烷基、苯基或被低级烷基一、二、或三取代的苯基；n是0～2的整数。

2、权利要求1的化合物，其中n是1。

3、权利要求2的化合物，其中R¹、R²和R³是氢原子，R⁴是甲基，和X是卤原子。

4、权利要求3的化合物，其中Y是取代或未取代的环氨基。

5、权利要求4的化合物，其中Y是用下式（a）或（b）之一表示的基团。

其中B是氧原子、硫原子、-NR¹⁰和-CONR¹⁰之一，R¹⁰是下列基团之一：氢原子、羟基、低级烷基、环低级烷基、芳烷基、链烯基、酰基和羟基-低级烷基基团;R⁷、R⁸和R⁹是相同或不同的下列基团之一：氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级芳烷基、芳基、羟基、羟基-低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基-低级烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮杂环丁烷基、烷氧基、烷氧基-低级烷基、卤原子、卤代低级烷基、酰氧基、酰氧基-低级烷基、酰基、羧基、羧基-低级烷基、烷氧羰基-低级烷基、巯基、低级烷硫基、氰基和硝基;e是3～5的整数;f是1～3的整数;g是0.1和2。

6、权利要求4的化合物，其中Y是被下列基团之一一或二取代的吡咯烷基：氢原子、羟基、氨基、氨基-低级烷基和低级烷基。

7、权利要求1的化合物，其中三环化合物是4-（顺（-）3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基）-5-氟-2，3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸。

8、下式所示的三环化合物及其盐的制备方法，

将下式所示的化合物环化，

其中R^1a、R²、R³、X、Y¹、Z²和n定义同上;

随后可根据需要对环上的氮原子进行N-烷基化、N-酰基化或N-芳烷基化和/或随后可根据需要删除目的化合物的酯残基。

9、一种制备下式化合物及其盐的方法，

其中R^1b是氢原子和低级烷基之一;R²是氢原子、卤原子、氨基和被保护的氨基之一;R³是氢原子和低级烷基之一;R⁴是下列基团之一、氢原子、取代或未取代低级烷基、酰基和芳烷基;X是氢原子和卤原子之一;Y²是下列基团之一：氨基、环低级烷氨基、一或二低级烷氨基、取代或未取代的环氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环低级链烯基和以式R⁵-（CH₂）m-A-表示的基团，其中R⁵是下列基团之一：氢原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的有一个氮原子的饱和杂环基和取代或未取代的低级环烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整数;n是0～2的整数，该方法的步骤如下：

使下式所示的化合物

其中Y¹是卤原子或由式R⁶-SO₂O-表示的基团，其中R⁶是低级烷基、卤代低级烷基、苯基或被低级烷基一、二、或三取代的苯基;R^1b、R²、R³、R⁴、X和n定义同上，与由Y²-M表示的化合物（其中M是氢原子、碱金属原子和有机金属化合物之一，条件是当Y²是取代或未取代的低级环链烯基时，M是有机金属化合物;Y²定义同上），盐或碱金属醇盐反应;然后可根据需要删除目的化合物的酯残基。

10、一种制备下式三环化合物及其盐的方法：

其中R^1c是羧基保护基团;R²是氢原子，卤原子，氨基和被保护的氨基之一;R³是氢原子或低级烷基;R⁴是氢原子，取代或未取代的低级烷基，酰基和芳烷基之一;X是氢原子和卤原子之一;Y是下列基团之一：卤原子，氨基，羟基，环低级烷氨基，一或二低级烷氨基，取代或未取代的环氨基，取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的环低级链烯基，由式R⁵-（CH₃）m-A-表示的基团，其中R⁵是下列基团之一：氢原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的有一个氮原子杂环基、取代或未取代的低级环烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整数，和由式R⁶-SO₂O-表示的基团，其中R⁶是低级烷基，卤代低级烷基，苯基或被低级烷基一、二或三取代的苯基;n是0～2的整数，该方法包括使下式所示的化合物

11、一种含式（Ⅰ）所示三环化合物及其盐作为活性组分的抗菌剂

其中R¹是氢原子和羧基保护基之一;R²是氢原子，卤原子，氨基和被保护的氨基之一;R³是氢原子和低级烷基之一;R⁴是氢原子，取代或未取代的低级烷基，酰基和芳烷基之一;X是氢原子和卤原子之一;Y是下列基团之一：卤原子、氨基、羟基、环低级烷基氨基、单或双低级烷基氨基、取代或未取代的环氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环链烯基、由式R⁵-（CH₂）m-A-表示的基团，其中R⁵是下列基团之一：氢原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代有一个氮原子的杂环基和取代或未取代的低级环烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整数，和式R⁶-SO₂-表示的基团，其中R⁶是低级烷基、卤代低级烷基、未取代的苯基或被低级烷基一、二、或三取代的苯基;n是0～2的整数。