CN105884760B - 一种可比司他中间体的制备方法 - Google Patents
一种可比司他中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105884760B CN105884760B CN201610414991.7A CN201610414991A CN105884760B CN 105884760 B CN105884760 B CN 105884760B CN 201610414991 A CN201610414991 A CN 201610414991A CN 105884760 B CN105884760 B CN 105884760B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amido
- preparation
- salt
- reaction
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 11
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- -1 organic base diisopropylethylamine Compound Chemical class 0.000 description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 2
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940009102 tybost Drugs 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种可比司他中间体的制备方法，涉及药物化学领域，式(A)所示化合物的制备方法，其步骤如下：(S)‑(‑)‑α‑氨基‑γ‑丁内酯(2)或其盐与三光气溶解于卤代烃后，加入碳酸盐溶液进行反应，反应完毕后加入[2‑异丙基‑4‑(（(N‑甲基)胺基)甲基)噻唑(5)或其盐进行缩合反应
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种可比司他中间体的制备方法。
背景技术
可比司他,cobicistat(GS-9350)是吉利德(Gilead)开发的一种药效动力学增强剂，商品名为Tybost，作为每日一次的药代动力学增强剂，提高特定HIV药物的血药浓度。Tybost旨在作为HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦(atazanavir，300mg，每天一次)和地瑞那韦(darunavir，800mg，每天一次)的增强剂，作为抗逆转录病毒联合疗法的一部分，用于HIV-1成人感染者的治疗。
PCT专利申请WO2014057498公开可比司他及其中间体的制备方法，其中式(1)所示化合物是合成可比司他的关键中间体，
式(1)所示
化合物由式(A)所示化合物经三甲基溴硅烷溴化后与吗啉发生亲核取代反应制得
式(A)所示化合物现有的制备工艺为L-氨基内酯(2)与羰基二咪唑(3)在二氯甲烷中，在有机碱二异丙基乙胺存在下反应获得中间体4，中间体4与3-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐(5)在有机碱催化下制得式(A)所示化合物，反应式如下：
现有合成式(A)所示化合物的工艺需要使用大量二氯甲烷和有机胺如二异丙基乙胺或三乙胺，极易发生乳化，导致后处理繁琐，产品的纯度低，不适合用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种以水为溶剂、后处理简单，纯度高且适合工业生产的可比司他中间体，其化学名称为N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-高丝氨酸内酯，其结构如式(A)所示的制备方法
为了实现这一目的，本发明的技术方案如下：
一种可比司他中间体，式(A)所示化合物的制备方法，
其步骤如下：(S)-(-)-α-氨基-γ-丁内酯(2)或其盐与三光气溶解于卤代烃后，加入碳酸盐溶液进行反应，反应完毕后加入[2-异丙基-4-(((N-甲基)胺基)甲基)噻唑(5)或其盐进行缩合反应
进一步的，所述(S)-(-)-α-氨基-γ-丁内酯(2)或其盐与三光气的摩尔比可为1：1～1：2，在一个实施例中，(S)-(-)-α-氨基-γ-丁内酯(2)或其盐与三光气的摩尔比为1.2。
进一步的，所述卤代烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1，2-二氯乙烷中的一种或其组合；所述(S)-(-)-α-氨基-γ-丁内酯(2)或其盐或其盐与卤代烃的摩尔体积比为1.0mol/L以下，优选0.4～0.8mol/L；所述碳酸盐溶液可为碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液中的一种或其组合；所述碳酸盐溶液的摩尔浓度可为1.0～2.0mol/L，在一个实施例中，所述碳酸盐溶液的摩尔浓度可为1.2mol/L；所述碳酸氢钠溶液与卤代烃的体积比可为2.0：1.0，在一个实施例中，所述碳酸氢钠溶液与卤代烃的体积比约为1.5。
进一步的，所述加入碳酸盐溶液的加入方式可以是一次性加入、分若干批次加入或连续滴加或间隔滴加，优选连续滴加，滴加温度约为15～35℃，优选20～25℃；碳酸盐溶液滴加完毕后，升温至30℃以上进行反应，优选33～35℃在进行反应，反应0.5h～24h之后加入[2-异丙基-4-(((N-甲基)胺基)甲基)噻唑(5)或其盐进行缩合反应，所述缩合反应在33～35℃下进行。
在一个优选的实施方案中，所述可比司他中间体，式(A)所示化合物的制备方法，其操作步骤如下：将1摩尔(S)-(-)-α-氨基-γ-丁内酯(2)氢溴酸盐和1.2摩尔三光气溶于1～2ml二氯甲烷中，在20～25℃下向其中滴加1.2mol/L的碳酸氢钠溶液1.5～3ml，约1.5小时加完，加完后，升温至33～35℃，保温搅拌1小时，然后在33～35℃下加入1.02mmol[2-异丙基-4-(((N-甲基)胺基)甲基)噻唑二盐酸盐]，加完后35℃保温反应1h。
相对于现有技术，本发明具有以下优点：
本发明采用无机碱溶液替代有机碱，减少乳化现象，且降低成本，实现两相反应，加速反应速度，反应过程也是除去杂质的过程，简化后处理，提高产品纯度，特别适用于工业化生产。用水替代大部分有机溶剂，减少有机溶剂的用量，绿色环保。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1 N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-高丝氨酸内酯(式A)的制备
往1000ml四口瓶中，将(S)-(-)-α-氨基-γ-丁内酯(2)或其盐32.4g(178mmol)和21.6g三光气(218.3mmol)溶于270ml二氯甲烷中，在氮气保护下，25℃下向其中滴加1.2mol/L的碳酸氢钠溶液400ml，约1.5小时加完，加完后，升温至33～35℃，保温搅拌一小时，然后在33～35℃下加入43.8g[2-异丙基-4-(((N-甲基)胺基)甲基)噻唑二盐酸盐](182.3mmol)，加完后35℃保温反应1h；HPLC监测反应完成后，分液，水相用100g二氯甲烷萃取，再用120g的10％柠檬酸溶液洗涤一次；分液，合并有机相，有机相再用5％碳酸钠溶液洗涤，分液，有机相用10％氯化钠溶液洗涤，分液，有机相减压蒸干，得到约45g浅黄色油状物体，即为标题的产品，收率85％，HPLC检测纯度为99.5％。
实施例2 N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-高丝氨酸内酯(式A)的制备
往1000ml四口瓶中，将(S)-(-)-α-氨基-γ-丁内酯(2)或其盐32.4g(178mmol)和21.6g三光气(218.3mmol)溶于270ml二氯甲烷中，在氮气保护下，15℃下向其中滴加2.0mol/L的碳酸氢钾溶液400ml，约1.5小时加完，加完后，升温至33～35℃，保温搅拌一小时，然后在33～35℃下加入43.8g[2-异丙基-4-(((N-甲基)胺基)甲基)噻唑二盐酸盐](182.3mmol)，加完后35℃保温反应1h；HPLC监测反应完成后，分液，水相用100g二氯甲烷萃取，再用140g的10％柠檬酸溶液洗涤一次；分液，合并有机相，有机相再用5％碳酸钠溶液洗涤，分液，有机相用10％氯化钠溶液洗涤，分液，有机相减压蒸干，得到约43.8g浅黄色油状物体，即为标题的产品，HPLC检测纯度为99.1％。
实施例3 N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-高丝氨酸内酯(式A)的制备
往1000ml四口瓶中，将(S)-(-)-α-氨基-γ-丁内酯(2)或其盐32.4g(178mmol)和21.6g三光气(218.3mmol)溶于270ml四氯化碳中，在氮气保护下，15℃下向其中滴加1.0mol/L的碳酸钠溶液400ml，约1.5小时加完，加完后，升温至33～35℃，保温搅拌一小时，然后在33～35℃下加入43.8g[2-异丙基-4-(((N-甲基)胺基)甲基)噻唑二盐酸盐](182.3mmol)，加完后35℃保温反应1h；HPLC监测反应完成后，分液，水相用100g二氯甲烷萃取，再用140g的10％柠檬酸溶液洗涤一次；分液，合并有机相，有机相再用5％碳酸钠溶液洗涤，分液，有机相用10％氯化钠溶液洗涤，分液，有机相减压蒸干，得到约43g浅黄色油状物体，即为标题的产品，HPLC检测纯度为98.5％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种可比司他中间体式(A)所示化合物的制备方法，
其特征在于：所述式(A)为：
其步骤如下：(S)-(-)-α-氨基-γ-丁内酯(2)或其盐与三光气溶解于卤代烃后，加入碳酸盐溶液进行反应，反应完毕后加入[2-异丙基-4-(((N-甲基)胺基)甲基)噻唑(5)或其盐进行缩合反应
所述碳酸盐溶液的摩尔浓度为1.0～2.0mol/L，所述碳酸盐为碳酸氢钠溶液，所述碳酸氢钠溶液与卤代烃的体积比为2.0：1.0，或者为1.5。
2.如权利要求1所述一种可比司他中间体式(A)所示化合物的制备方法，其特征在于：所述(S)-(-)-α-氨基-γ-丁内酯(2)或其盐与三光气的摩尔比为1：1～1：2，或者为1.2。
3.如权利要求1所述一种可比司他中间体式(A)所示化合物的制备方法，其特征在于：所述卤代烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1，2-二氯乙烷中的一种或其组合。
4.如权利要求1所述一种可比司他中间体式(A)所示化合物的制备方法，其特征在于：所述(S)-(-)-α-氨基-γ-丁内酯(2)或其盐与卤代烃的摩尔体积比为1.0mol/L以下。
5.如权利要求1所述一种可比司他中间体式(A)所示化合物的制备方法，其特征在于：所述加入碳酸盐溶液的加入方式为连续滴加，滴加温度为20～25℃；碳酸盐溶液滴加完毕后，升温至33～35℃进行反应，反应0.5h～24h之后加入[2-异丙基-4-(((N-甲基)胺基)甲基)噻唑(5)或其盐进行缩合反应。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610414991.7A CN105884760B (zh) | 2016-06-13 | 2016-06-13 | 一种可比司他中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610414991.7A CN105884760B (zh) | 2016-06-13 | 2016-06-13 | 一种可比司他中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105884760A CN105884760A (zh) | 2016-08-24 |
| CN105884760B true CN105884760B (zh) | 2019-01-04 |
Family
ID=56730417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610414991.7A Active CN105884760B (zh) | 2016-06-13 | 2016-06-13 | 一种可比司他中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105884760B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008010921A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
| WO2011109470A1 (en) * | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaryl nitrile compounds useful as inhibitors of cathepsin-s |
| CN102659632A (zh) * | 2012-04-24 | 2012-09-12 | 江西科技师范学院 | 降冰片烷异氰酸酯的制备方法 |
| WO2014057498A2 (en) * | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of cobicistat intermediates |
| WO2015057938A1 (en) * | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrimidine fgfr4 inhibitors |
| WO2015083066A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Mylan Laboratories Ltd. | Preparation of cobicistat intermediates |
| CN105348157A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-02-24 | 苏州大学 | 胱胺二异氰酸酯单体、基于该单体的聚合物及其制备方法和应用 |
-
2016
- 2016-06-13 CN CN201610414991.7A patent/CN105884760B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008010921A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
| WO2011109470A1 (en) * | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaryl nitrile compounds useful as inhibitors of cathepsin-s |
| CN102659632A (zh) * | 2012-04-24 | 2012-09-12 | 江西科技师范学院 | 降冰片烷异氰酸酯的制备方法 |
| WO2014057498A2 (en) * | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of cobicistat intermediates |
| WO2015057938A1 (en) * | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrimidine fgfr4 inhibitors |
| WO2015083066A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Mylan Laboratories Ltd. | Preparation of cobicistat intermediates |
| CN105348157A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-02-24 | 苏州大学 | 胱胺二异氰酸酯单体、基于该单体的聚合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A Safe and and Efficient Method for Preparation of N,N’-Unsymmetrically Disubstituted Ureas Utilizing Triphosgene;Pave1 Majer et al.;《J. Org. Chem.》;19941231;第59卷;第1937-1938页 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105884760A (zh) | 2016-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI737763B (zh) | 製備4-烷氧基-3-(醯基或烷基)氧基吡啶醯胺之方法 | |
| CA2750801C (en) | Key intermediates for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CN105884760B (zh) | 一种可比司他中间体的制备方法 | |
| US11505551B2 (en) | Methods for preparing substituted pyridinone-containing tricyclic compounds | |
| US10239857B2 (en) | Processes for the preparation of 2-thiophenecarbonyl chloride | |
| JP6781030B2 (ja) | Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、及びｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法 | |
| WO2016155596A1 (zh) | 一种3-卤代-d-丙氨酸甲酯或其酸式盐的合成方法 | |
| CN102822153B (zh) | 3-卤代-1,2-苯并异噻唑类的制备方法 | |
| CN115417816A (zh) | 一种3,6-二溴-1-氯-异喹啉的制备方法 | |
| JP2012158599A (ja) | ピロール−２−カルボニトリルの合成 | |
| US10343998B2 (en) | Synthetic path to pharmaceutically acceptable Vismodegib | |
| KR101153713B1 (ko) | 이토프라이드의 제조 방법 및 중간체 화합물 | |
| US20090076287A1 (en) | Method of obtaining derivatives of 4-(n-alkylamine)-5,6-dihydro-4h-thieno-[2,3-b]-thiopyran | |
| CN104030938A (zh) | 盐酸丙帕他莫的制备方法 | |
| JP4282146B2 (ja) | シリル化されたアニリン誘導体の製造方法 | |
| CN113402452B (zh) | 一种制备2-氯-5-取代吡啶的方法 | |
| JP2020523353A (ja) | ３，４−ジクロロ−ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの製造方法 | |
| JPS5946255A (ja) | ２−アルコキシメチレン−３，３−ジアルコキシプロパンニトリル類の製法 | |
| JP4913589B2 (ja) | １，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドのワンポット製造法 | |
| US3222396A (en) | Process for the preparation of 4-halobutane-1-sulfonyl halides | |
| JP4467684B2 (ja) | ピリジン誘導体の製造方法 | |
| CN110218177B (zh) | 一种2,6-二氯-3-硝基吡啶的制备方法 | |
| KR102360975B1 (ko) | 2,2-디플루오로에틸아민의 알킬화에 의한 n-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 제조 방법 | |
| JP2000327661A (ja) | 塩素化されたピリジンスルホン酸クロリドの製造方法 | |
| CN114105889A (zh) | 一种dpp-iv抑制剂关键中间体的制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200727 Address after: Unit 03, 9 / F, building B1, Xiamen biomedical industrial park, 2050 wengjiao West Road, Haicang District, Xiamen City, Fujian Province Patentee after: Xiamen Weijia Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Haicang District of Xiamen City, Fujian province 361006 Xinyang Street Weng Kok Road No. 289 Chong Building 717 unit Patentee before: XIAMEN CITY WEI JIA CHEMICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |