CN105884726A - 丁苯酞的合成方法和纯化工艺 - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种合成丁苯酞的方法，是以邻甲酰基苯甲酸作为起始原料，以THF为溶剂和正丁基氯化镁格氏试剂反应，调酸后制备得到丁苯酞产品；还涉及一种制备高纯度丁苯酞的工艺，将上述制得的丁苯酞粗品用碱性物质进行水解处理，再通过调酸析出固体，过滤，得丁苯酞中间体；重复上述调酸调碱过程，最后进行关环、减压脱溶得到高纯度的丁苯酞。本发明合成方法避免使用低闪点的乙醚为溶剂，纯化工艺操作简单，所用试剂易于大量采购，且不需要柱层析纯化产品以及高温、高真空度下减压蒸馏，易于工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备高纯度抗缺血药物丁苯酞的新合成工艺，属于医药领域。
背景技术
丁苯酞是我国加入WHO之后第一个完全拥有自主知识产权、全新化学结构的国家一类抗脑缺血新药，也是目前全球第一个以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的全新化学药物。该化合物最早从南方水芹菜籽的提取物中发现，后经人工化学合成，其化学名为：3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，英文名为：3-Butylphthalide，CAS：6066-49-5，其化学结构如下：
目前丁苯酞主要是以邻甲酰基苯甲酸为起始原料，目前报道的制备方法较少，现有的一些制备工艺如下所述：
Nakai Ryozo(专利JP0469325)和张奕华(《中国药科大学学报》，2008，39，392-397、Bioorg.Med.Chem.Lett.，2011，21，4210-4214)、Org.Biomol.Chem.，2011，9，5670-5681)报道使用邻羧基苯甲醛为原料，通过和格氏试剂n-BuMgBr进行加成反应后酸化制备丁苯酞。该方法虽然操作简单，但是报道的收率差别大，特别值得提出的是报道的方法以低闪点的乙醚为溶剂，产品为油状物质，无法通过重结晶方法进行纯化，产品需要通过多次柱层析或者高温高真空蒸馏方法进行纯化，这在工业化放大生产过程中需要使用大量的有毒化学试剂，容易造成环境的污染，难以实现工业化，该方法仅适用于实验室制备研究用的样品。该工艺具体的合成路线如下所示：
李绍白报道以邻苯二甲酸酐和正戊酸酐为起始原料制备丁苯酞的合成路线(兰州大学学报-自然科学版，1990，26，118-119)。方法首先将邻苯二甲酸酐和正戊酸酐在无水硫酸钠存在下加热至300℃的高温制备3-丁烯苯酞，随后以Pd/C作为催化剂对3-丁烯苯酞进行氢化。由于该制备方法涉及到300℃高温，因此不利于工业化放大生产。该工艺具体的合成路线如下所示：
日本Kobayashi等人1987年报道了苯并环丁烯醇次碘酸盐通过β-裂解法制备丁苯酞的合成路线(Tetrahedron Lett.，1987，28，3369-3372)。该方法首先对原料进行环裂环化，然后利用光学诱导性能进行光裂解反应，最后经过三丁基锡氢还原合成丁苯酞。由于起始原料不易获得且使用毒性高的三丁基锡氢，该方法同样不合适进行工业化放大生产。该工艺具体的合成路线如下所示：
王之建等人(CN101962374)使用邻苯二甲酸酐为原料，通过与卤代丁烷格式试剂加成得到邻戊酰基苯甲酸中间体，后者经硼氢化钠还原后环合完成丁苯酞的制备。虽然该方法使用的原料易得，但是反应过程中会产生众多杂质，因此最终产品丁苯酞需要在高温、高真空度(180-185℃/1mmHg)下进行减压蒸馏进行纯化，因此工业化生产难度很大。该工艺具体合成路线如下所示：
综上所述的制备丁苯酞的方法虽然都能成功的合成丁苯酞，但是报道的工艺都不适宜进行产业化生产。这些合成方法中由于邻羧基苯甲醛作为起始原料价格便宜，且格氏试剂工业化生产操作方便，因此该路线最具工业化方法生产前景，但是该路线在如何精制丁苯酞得到符合药用标准的原料药方面都存在明显不适于工业化放大生产缺陷，有的采取柱层析纯化、有的使用高温高真空条件下减压蒸馏。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种合成丁苯酞的方法，是以邻甲酰基苯甲酸作为起始原料，以THF为溶剂和正丁基氯化镁格氏试剂反应，调酸后制备得到丁苯酞产品。本发明合成方法避免使用低闪点的乙醚为溶剂。
本发明所要解决的技术问题还在于提供一种制备高纯度丁苯酞的工艺，是将丁苯酞粗品用碱性物质进行水解处理，再通过调酸析出固体，过滤，得丁苯酞中间体；重复上述调酸调碱过程，最后进行关环、减压脱溶得到高纯度的丁苯酞。本发明的纯化工艺操作简单，所用试剂易于大量采购，且不需要柱层析纯化产品以及高温、高真空度下减压蒸馏，易于工业化放大生产。
以下详细描述本发明。
一方面，本发明提供一种合成丁苯酞的方法，其特征在于，以邻甲酰基苯甲酸作为起始原料，以THF为溶剂和正丁基氯化镁格氏试剂反应，调酸后制备得到丁苯酞产品。
根据本发明优选的实施方式，将邻羧基苯甲醛和四氢呋喃(优选无水THF)搅拌混合后冷却，优选冷却至0℃，慢慢加入事先合成的格氏试剂正丁基氯化镁(n-BuMgCl)，此时将温度控制在0～10℃范围内。
根据本发明优选的实施方式，格氏试剂加完后，待原料消失，例如通过HPLC检测原料是否完全消耗，滴加氯化铵水溶液(优选为10％氯化铵水溶液)，加完后再加入浓盐酸，然后进行萃取，优选采用乙酸乙酯萃取，将有机相减压浓缩至干，即获得丁苯酞粗品。
本发明合成丁苯酞的方法可按以下路线进行：
采用上述合成丁苯酞的方法，由于采用THF作为溶剂，从而避免使用低闪点和容易挥发的溶剂如乙醚，大大提高了工艺安全性以及工业实用性。
经分析，通过上述方法合成丁苯酞粗品中主要含原料邻羧基苯甲醛和作为反应副产物的异苯并呋喃酮。
在柱层析时发现，异苯并呋喃酮和丁苯酞极性差别很小，不易分离。第一次柱层析的结果：异苯并呋喃酮还有4.78％；第二次柱层析的结果：异苯并呋喃酮还有2.04％；第三次柱层析的结果：异苯并呋喃酮还有1.02％；第四次柱层析的结果：异苯并呋喃酮还有0.081％。由此可见，只有通过四次柱层析后才能得到杂质都＜0.1％(经HPLC检测)的产品，丁苯酞总收率只有34.2％。
因此，另一方面，本发明还提供一种制备高纯度丁苯酞的工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，按上述方法合成丁苯酞粗品；
步骤2，将丁苯酞粗品溶于溶剂中，用碱性物质进行水解，再加入酸性水溶液调节体系呈酸性，得丁苯酞中间体重复上述调酸调碱过程，或者通过重结晶的方法，得到纯度提高的丁苯酞中间体；
步骤3，然后将丁苯酞中间体溶于酸性溶剂中，减压去除溶剂，获得高纯度的丁苯酞。
根据本发明优选的实施方式，步骤2中，将丁苯酞粗品加入溶剂中，所述溶剂优选为极性溶剂，例如水和/或醇类溶剂或其混合物，所述醇类溶剂优选为低级醇，如碳原子为1至8的醇，优选甲醇、乙醇、丙醇和丁醇，也可以是醇与水的混合溶剂，例如甲醇水溶液或乙醇水溶液。
根据本发明优选的实施方式，步骤2中，所述碱性物质可以是碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，更优选氢氧化锂和氢氧化钠。经碱性物质水解处理后，升温至回流反应，然后减压蒸去溶剂。
根据本发明优选的实施方式，步骤2中，加入酸性水溶液调节体系呈酸性，调酸时所用的酸性水溶液可以是有机酸或无机酸水溶液，例如盐酸水溶液、硫酸水溶液、柠檬酸水溶液或酒石酸水溶液，优选采用柠檬酸水溶液。调酸后析出固体，离心或过滤后，得到丁苯酞中间体。
本发明发现，通过对酸进行筛选，例如采用柠檬酸水溶液，其酸度正适合于将丁苯酞中间体酸化并以固体形式析出，而邻羧基苯甲醛和邻羧基苯甲醇则很少析出。非限定性地，可能是因为邻羧基苯甲醛和邻羧基苯甲醇的pKa值都小于丁苯酞中间体的pKa值。
根据本发明优选的实施方式，步骤2中，可以通过重结晶方法获得杂质都＜0.1％(经HPLC检测)的高纯度丁苯酞中间体。也可以重复上述调酸调碱过程多次，例如2～4次，优选3次，任选在此过程中加入活性炭，即可获得纯度不断提高丁苯酞中间体。
例如，通过上述调酸碱过程，第一次的结果：异苯并呋喃酮还有1.7％；第二次的结果：异苯并呋喃酮还有0.38％；第三次的结果：异苯并呋喃酮仅剩余0.01％，这样经过三次调酸碱后，就能得到杂质＜0.1％、甚至低至0.01％的丁苯酞中间体。
根据本发明优选的实施方式，步骤3中，将较高纯度的丁苯酞中间体溶于酸与溶剂的混合体系中，所述溶剂可以是极性或非极性有机溶剂，优选与水不互溶的有机溶剂，如烃类、卤代烃、醚类或酯类溶剂，优选甲基叔丁基醚和乙酸乙酯，更优选乙酸乙酯。所述酸可以是无机酸或有机酸，优选无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸等，更优选浓盐酸。
根据本发明优选的实施方式，步骤3中，丁苯酞中间体在酸与溶剂的混合体系中分层后，有机相经洗涤(例如可以用水)、干燥(例如在无水硫酸镁上)，然后减压蒸去溶剂，得到合格的高纯度丁苯酞产品。
以下示例性给出本发明一种具体的合成工艺路线：
其中：第一步是合成丁苯酞的本发明方法；第一步至第三步是纯化丁苯酞粗品进而获得高纯度丁苯酞的本发明工艺。
本发明的有益效果表现在以下几个方面：
1、本发明合成丁苯酞的方法中，避免使用低闪点和容易挥发的溶剂如乙醚，大大提高了工艺安全性以及工业实用性；
2、本发明纯化丁苯酞的工艺，操作简单，所用试剂易于大量采购，且不需要柱层析纯化产品以及高温、高真空度下减压蒸馏，成本更低，有利于并且易于工业化放大生产；
3、通过简单的调酸碱，即能获得杂质＜0.1％、甚至低至0.01％(经HPLC检测)的丁苯酞中间体，进而保证关环后获得高纯度的丁苯酞产品，总收率也达到了52.6％；而且经过小试三批和车间验证三批的结果确认本发明能确保杂质＜0.1％，并且收率稳定。
附图说明
图1：实施例1获得的丁苯酞粗品的HPLC纯度结果；
图2：实施例1获得的丁苯酞粗品使用柱层析方法过柱纯化两次后的HPLC纯度结果；
图3：实施例1获得的丁苯酞粗品使用柱层析方法过柱纯化三次后的HPLC纯度结果；
图4：实施例1获得的丁苯酞粗品使用柱层析方法过柱纯化四次后的HPLC纯度结果；
图5：实施例2第一次调酸调碱后丁苯酞中间体的HPLC纯度结果；
图6：实施例2第二次调酸调碱后丁苯酞中间体的HPLC纯度结果；和
图7：实施例2第三次调酸调碱后酸性条件脱除溶剂所得丁苯酞产品的HPLC纯度结果。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例1：合成丁苯酞
干净的反应釜内投入邻羧基苯甲醛(15.0kg)和无水四氢呋喃(60.0kg)，搅拌溶清后，冷却至0℃，慢慢加入n-BuMgCl(2.0M，102.0kg)，温度控制在0～10℃，加完后，HPLC检测至原料消失，滴加10％氯化铵水溶液(60.0kg)，加完后再加入浓盐酸(20.0kg)，用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩至干得丁苯酞粗品。
图1表示所获得的丁苯酞粗品的HPLC纯度结果，具体数据见下表1：
| Peak# | Ret.Time | Area | Area％ | Height | Resolution |
| 1 | 2.287 | 46749 | 1.776 | 8899 | 0.000 |
| 2 | 2.575 | 227539 | 8.645 | 40224 | 1.853 |
| 3 | 3.260 | 41459 | 1.575 | 6086 | 3.793 |
| 4 | 3.938 | 55295 | 2.101 | 9217 | 3.611 |
| 5 | 5.751 | 1516 | 0.058 | 392 | 13.292 |
| 6 | 5.917 | 2212876 | 84.072 | 430474 | 1.352 |
| 7 | 6.323 | 46689 | 1.774 | 7018 | 2.523 |
| Total | 2632123 | 100.000 | 502311 |
图2表示所获得的丁苯酞粗品使用柱层析方法过柱纯化两次后的HPLC纯度结果，具体数据见下表2：
Peak Results
| Name | RT | Area | Height | ％Area | Resolution | USP Resolution | EP Plate Count | |
| 1 | 2.695 | 2626 | 505 | 0.010 | ||||
| 2 | 3.530 | 68099 | 10313 | 0.257 | ||||
| 3 | 3.734 | 32216 | 4780 | 0.122 | ||||
| 4 | 4.511 | 540742 | 69194 | 2.043 | ||||
| 5 | 5.015 | 18056 | 1902 | 0.068 | ||||
| 6 | 5.835 | 3417 | 364 | 0.013 | ||||
| 7 | 6.242 | 8303 | 773 | 0.031 | ||||
| 8 | 6.651 | 25777552 | 2128623 | 97.412 | ||||
| 9 | 13.323 | 11394 | 514 | 0.043 |
图3表示所获得的丁苯酞粗品使用柱层析方法过柱纯化三次后的HPLC纯度结果，具体数据见下表3：
Peak Results
| Name | RT | Area | Height | ％Area | Resolution | USP Resolution | EP Plate Count | |
| 1 | 3.576 | 47173 | 6067 | 0.267 | ||||
| 2 | 3.783 | 21844 | 2675 | 0.124 | ||||
| 3 | 4.571 | 181049 | 19271 | 1.024 | ||||
| 4 | 5.077 | 13483 | 1244 | 0.076 | ||||
| 5 | 5.907 | 2272 | 215 | 0.013 | ||||
| 6 | 6.313 | 3025 | 294 | 0.017 | ||||
| 7 | 6.769 | 17415030 | 1268582 | 98.480 |
图4表示所获得的丁苯酞粗品使用柱层析方法过柱纯化四次后的的HPLC纯度结果，具体数据见下表4：
| Peak# | Ret.Time | Area | Height | Area％ | Height％ |
| 1 | 3.428 | 2646 | 286 | 0.051 | 0.057 |
| 2 | 4.098 | 4208 | 423 | 0.081 | 0.084 |
| 3 | 4.919 | 2867 | 288 | 0.055 | 0.057 |
| 4 | 6.134 | 1675 | 130 | 0.032 | 0.026 |
| 5 | 6.582 | 5174950 | 502583 | 99.610 | 99.591 |
| 6 | 9.415 | 4265 | 304 | 0.082 | 0.060 |
| 7 | 9.622 | 2726 | 227 | 0.052 | 0.045 |
| Total | 5193338 | 504241 | 100.000 | 100.000 |
实施例2：纯化丁苯酞
将按实施例1方法获得的丁苯酞粗品(24kg)加入甲醇和水，搅拌下加入氢氧化锂(8.4kg)，升温至回流反应，减压蒸去甲醇，再加入水和柠檬酸水溶液(50.0kg)，离心，固体用水淋洗；图5表示第一次调酸调碱后丁苯酞中间体的HPLC纯度结果(5.107min为丁苯酞中间体，6.310min为丁苯酞)，具体数据见下表5：
| Peak# | Ret.Time | Area | Area％ | Height | Resolution |
| 1 | 3.241 | 18253 | 0.297 | 3983 | 0.000 |
| 2 | 3.368 | 104996 | 1.707 | 22327 | 0.906 |
| 3 | 5.107 | 5666245 | 92.094 | 1100046 | 12.253 |
| 4 | 6.310 | 363164 | 5.903 | 67726 | 7.905 |
| Total | 6152659 | 100.000 | 1194082 |
离心固体加入水和氢氧化钠(3.0kg)，搅拌溶清后，加入活性炭(1.0kg)，搅拌1h，过滤，滤液加入柠檬酸水溶液(50.0kg)，离心，固体用水淋洗，图6表示第二次调酸调碱后丁苯酞中间体的HPLC纯度结果(5.107min为丁苯酞中间体，6.307min为丁苯酞)，具体数据见下表6：
| Peak# | Ret.Time | Area | Area％ | Height | Resolution |
| 1 | 3.263 | 2339 | 0.028 | 489 | 0.000 |
| 2 | 3.385 | 31332 | 0.380 | 6804 | 0.856 |
| 3 | 5.107 | 7689242 | 93.317 | 1467303 | 12.065 |
| 4 | 6.307 | 517031 | 6.275 | 96821 | 7.841 |
| Total | 8239944 | 100.000 | 1571416 |
离心固体加入水和氢氧化钠(3.0kg)，搅拌溶清后，加入柠檬酸水溶液(50.0kg)，离心，固体用水淋洗，离心固体经HPLC检测单杂都＜0.1％；
离心固体再加入到乙酸乙酯和浓盐酸，搅拌和分层后，有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去乙酸乙酯，得到合格的高纯度丁苯酞产品(收率：52.6％)。
图7表示第三次调酸调碱后酸性条件脱除溶剂所得丁苯酞产品的HPLC纯度结果，具体数据见下表7：
实施例3：纯化丁苯酞
将按实施例1方法获得的丁苯酞粗品(12Kg)加入丁醇和水，搅拌下加入氢氧化钠(7.1kg)，升温至回流反应，减压蒸去丁醇，再加入水和酒石酸水溶液(28.0kg)，离心，固体用水淋洗；第一次调酸调碱后所得丁苯酞中间体的纯度为94.5％。
上述离心固体加入水和氢氧化钠(1.6kg)，搅拌溶清后，加入活性炭(0.6kg)，搅拌2h，过滤，滤液加入酒石酸水溶液(28.0kg)，离心，固体用水淋洗；第二次调酸调碱后丁苯酞中间体的HPLC纯度为97％。
离心固体加入水和氢氧化钠(1.6kg)，搅拌溶清后，加入酒石酸水溶液(28.0kg)，离心，固体用水淋洗，离心固体经HPLC检测单杂均＜0.1％；
离心固体再加入到甲基叔丁基醚和浓盐酸，搅拌和分层后，有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去甲基叔丁基醚，得到合格的高纯度丁苯酞产品(收率：48.6％)。
实施例4：纯化丁苯酞
将按实施例1方法获得的丁苯酞粗品(17Kg)加入乙醇和水，搅拌下加入氢氧化钾(14.2kg)，升温至回流反应，减压蒸去乙醇，再加入水和盐酸的水溶液(33.0kg)，离心，固体用水淋洗；第一次调酸调碱后所得丁苯酞中间体的纯度为89.2％。
上述离心固体加入水和氢氧化钾(2.4kg)，搅拌溶清后，加入活性炭(0.9kg)，搅拌2h，过滤，滤液加入盐酸水溶液(33.0kg)，离心，固体用水淋洗；第二次调酸调碱后丁苯酞中间体的HPLC纯度为93.5％。
上述离心固体加入水和氢氧化钾(2.4kg)，搅拌溶清后，加入盐酸水溶液(33.0kg)，离心，固体用水淋洗，离心固体经HPLC检测丁苯酞中间体的HPLC纯度为97.8％。
上述离心固体加入水和氢氧化钾(2.4kg)，搅拌溶清后，加入盐酸水溶液(33.0kg)，离心，固体用水淋洗，离心固体经HPLC检测，所有单杂都小于0.1％。
上述离心固体再加入到甲基叔丁基醚和浓盐酸，搅拌和分层后，有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去甲基叔丁基醚，得到合格的高纯度丁苯酞产品(收率：46.5％)。
实施例5：纯化丁苯酞
将按实施例1方法获得的丁苯酞粗品(10.2Kg)加入丙醇，搅拌下加入氢氧化锂(3.6kg)的水溶液，升温至回流反应，减压蒸去丙醇，再加入水和硫酸的水溶液(15.8kg)，离心，固体用水淋洗；第一次调酸调碱后所得丁苯酞中间体的纯度为94.7％。
上述离心固体加入水和氢氧化锂(0.6kg)，搅拌溶清后，加入活性炭(0.45kg)，搅拌2h，过滤，滤液加入硫酸水溶液(15.8kg)，离心，固体用水淋洗；第二次调酸调碱后丁苯酞中间体的HPLC纯度为97.6％。
上述离心固体加入水和氢氧化锂(0.6kg)，搅拌溶清后，加入硫酸水溶液(15.8kg)，离心，固体用水淋洗，离心固体经HPLC检测，所有单杂都小于0.1％。
上述离心固体再加入到乙酸乙酯和浓盐酸，搅拌和分层后，有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去甲基叔丁基醚，得到合格的高纯度丁苯酞产品(收率：51.2％)。
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种合成丁苯酞的方法，其特征在于，以邻甲酰基苯甲酸作为起始原料，以THF为溶剂和正丁基氯化镁格氏试剂反应，调酸后制备得到丁苯酞产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将邻羧基苯甲醛和四氢呋喃搅拌混合后冷却，优选冷却至0℃，慢慢加入格氏试剂n-BuMgCl，将温度控制在0～10℃范围内。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，格氏试剂加完后，待原料消失，滴加氯化铵水溶液，加完后再加入浓盐酸，然后进行萃取，优选采用乙酸乙酯萃取，将有机相减压浓缩至干，即获得丁苯酞粗品。
4.一种制备高纯度丁苯酞的工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，根据权利要求1至3之一所述的方法制备丁苯酞粗品；
步骤2，将该丁苯酞粗品溶于溶剂中，用碱性物质进行水解，再加入酸性水溶液调节体系呈酸性，得丁苯酞中间体，重复上述调酸调碱过程，或者通过重结晶的方法，得到纯度提高的丁苯酞中间体；
步骤3，将步骤2获得的丁苯酞中间体溶于酸性溶剂中，减压去除溶剂，获得高纯度的丁苯酞。
5.根据权利要求4所述的工艺，其特征在于，步骤2中，所述溶剂为极性溶剂，例如水和/或醇类溶剂或其混合物，所述醇类溶剂为碳原子为1至8的醇，优选甲醇、乙醇、丙醇和丁醇，也可以是醇与水的混合溶剂，例如甲醇水溶液或乙醇水溶液；所述碱性物质是碱金属或碱土金属氢氧化物，优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，更优选氢氧化锂和氢氧化钠。
6.根据权利要求4或5所述的工艺，其特征在于，步骤2中，调酸时所用的酸性水溶液是有机酸或无机酸水溶液，例如盐酸水溶液、硫酸水溶液、柠檬酸水溶液或酒石酸水溶液，优选柠檬酸水溶液。
7.根据权利要求4至6之一所述的工艺，其特征在于，步骤2中，通过重结晶方法获得杂质都＜0.1％的高纯度丁苯酞中间体，或者重复调酸调碱过程2～4次，优选3次，即可获得纯度不断提高丁苯酞中间体。
8.根据权利要求4至7之一所述的工艺，其特征在于，步骤3中，所述溶剂是极性或非极性有机溶剂，优选与水不互溶的有机溶剂，如烃类、卤代烃、醚类或酯类溶剂，优选甲基叔丁基醚和乙酸乙酯，更优选乙酸乙酯；所述酸是无机酸或有机酸，优选无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸，更优选浓盐酸。
9.根据权利要求4至8之一所述的工艺，其特征在于，步骤3中，丁苯酞中间体在酸与溶剂的混合体系中分层后，有机相经洗涤、干燥，然后减压蒸去溶剂，得到高纯度丁苯酞。
10.根据权利要求4至9之一所述的工艺获得的丁苯酞，其中异苯并呋喃酮含量＜0.1％、优选＜0.01％。
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