CN105879041A - 一种泊沙康唑口服液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可提高生物利用度的泊沙康唑口服溶液，其中包含泊沙康唑，或其药学上可接受的盐，改性‑β环糊精，防腐剂，螯合剂，甜味剂，芳香剂和pH调节剂。
Description
技术领域
本发明涉及泊沙康唑的口服液体制剂。该口服液采用环糊精包合技术提高了泊沙康唑的溶解度和生物利用度。
背景技术
泊沙康唑是新一代抗真菌药，是伊曲康唑的衍生物，可以用于治疗口咽部念球菌感染和曲霉菌感染，也可以用于预防性治疗，其结构式如下所示：
泊沙康唑是一种弱碱性、差水溶性药物，口服生物利用度低。通常情况下，均需要微粉化处理后再制备成制剂。目前泊沙康唑有三种剂型上市，分别为口服混悬液，缓释片和静脉注射液。泊沙康唑口服混悬液(商品名：)，由先灵/默沙东公司研发、生产，2013年6月17日获中国国家食品药品监督管理局(CFDA)的进口注册批准。泊沙康唑缓释片和注射液也分别于2013年12月和2014年3月获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。
泊沙康唑口服混悬液、缓释片和静脉注射液用于预防侵袭性曲霉菌真菌感染，适用于因免疫系统严重受损的患者，免疫系统严重受损包括造血干细胞移植(HSCT)接受者患有的移植物抗宿主病(GVHD)或恶性血液病患者因化疗而导致长期的中性粒细胞减少。
先灵公司专利CN100415234C保护了一种液体混悬剂，微粉化API的平均粒径为1000nm～1800nm。通过高压均质机制备成口服混悬液。
先灵公司专利CN102065842A保护了一种溶解或分子分散在羟丙基纤维素-衍生物聚合物中的泊沙康唑的混合物。通过热熔挤出技术制粒后制备成缓释片。
默沙东公司专利CN102958528A保护了一种静脉内给药的药物组合物。通过磺丁基醚-β-环糊精包合技术制备成静脉注射液。
与已上市的混悬液，缓释片相比，泊沙康唑口服液具有显著的优点，其采用环糊精包合技术，生产中不需要气流粉碎机，激光粒度仪，高压均质机和热熔挤出机等价格昂贵的设备，极大地简化了工艺过程，降低了成本，并且提高了生物利用度。
与已上市的静脉注射液相比，泊沙康唑口服液很好地改善了患者的服药顺应性，提高了患者的用药安全性。同时，因口服制剂对GMP车间生产环境的洁净度要求没有静脉注射制剂那么苛刻，可以节约生产成本。
发明内容：
本发明提供了一种抗真菌化合物泊沙康唑的口服溶液制剂。该制剂采用环糊精包合技术实现了泊沙康唑的增溶。
本发明提供的泊沙康唑口服液由改性β-环糊精，螯合剂，防腐剂，甜味剂，芳香剂和pH调节剂组成。
所述的改性β-环糊精包括羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基醚-β-环糊精。螯合剂包括依地酸二钠；防腐剂包括苯甲酸钠和山梨酸钠，优选苯甲酸钠；甜味剂包括蔗糖、糖精钠和阿司帕坦，优选糖精钠；芳香剂包括人造香精，pH调节剂包括盐酸和氢氧化钠。
所述泊沙康唑口服液，其中泊沙康唑游离碱的浓度为2～40mg/mL，改性β-环糊精的浓度为300～800mg/mL；优选的，泊沙康唑游离碱的浓度为5～30mg/mL，改性β-环糊精的浓度为100～600mg/mL；更优选的，泊沙康唑游离碱的浓度为10～20mg/mL，改性β-环糊精的浓度为200～400mg/mL。
所述泊沙康唑口服液，其中螯合剂的浓度为0.1～0.5mg/mL，防腐剂的浓度为0.5～2mg/mL，甜味剂的浓度为0.1～0.5mg/mL，芳香剂的浓度为1～5mg/mL。
所述泊沙康唑口服液的pH值为2.0～4.0。
本发明还提供了泊沙康唑口服液的制备方法。步骤如下：
(1)向容器中加入初始体积的纯净水、螯合剂，混合直至溶解。
(2)加入改性环糊精，混合直至溶解。
(3)加入0.1N盐酸至溶液pH值为1～2。
(4)加入泊沙康唑，混合直至溶解。
(5)加入防腐剂，甜味剂和芳香剂。
(6)加入1N氢氧化钠调节溶液的pH值为2.0～4.0，纯净水加至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，即得。
本发明的口服液制备方法简单，稳定性良好，在光照4500Lx，高温60℃和高温40℃条件下放置10天，其含量、有关物质、pH和性状无明显变化(见表1)。
具体实施内容：
以下通过实施例进一步阐述本发明，本发明包括但不限于这些实施例。
实施例1
| 组分 | 浓度(mg/mL) |
| 泊沙康唑 | 2 |
| 羟丙基-β-环糊精 | 30 |
| 依地酸二钠 | 0.1 |
| 苯甲酸钠 | 0.5 |
| 1N盐酸 | 适量以调节pH值至4.0 |
| 1N氢氧化钠 | 适量以调节pH值至4.0 |
| 糖精钠 | 0.1 |
| 人造樱桃香精 | 1 |
| 纯净水，加至适量 | 1mL |
制备方法如下：向容器中加入初始体积的纯净水，加入依地酸二钠(EDTA)，混合直至溶解，加入羟丙基-β-环糊精(Hp-β-CD)，混合直至溶解。向容器中添加0.1N盐酸以酸化溶液至pH值约为1.2，然后加入预润湿的泊沙康唑，混合直至泊沙康唑全部溶解形成透明溶液，继续加入苯甲酸钠，糖精钠和人造樱桃香精，加入1N氢氧化钠调节溶液的pH值约为4.0，纯净水加至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，即得。制备得到的泊沙康唑口服液为无色透明溶液。
实施例2
| 组分 | 浓度(mg/mL) |
| 泊沙康唑 | 40 |
| 羟丙基-β-环糊精 | 500 |
| 依地酸二钠 | 0.2 |
| 苯甲酸钠 | 2 |
| 1N盐酸 | 适量以调节pH值至约2.0 |
| 1N氢氧化钠 | 适量以调节pH值至约2.0 |
| 糖精钠 | 0.2 |
| 人造樱桃香精 | 5 |
| 纯净水，加至适量 | 1mL |
按照实施例1的方法制备，pH值为2.0。
实施例3
| 组分 | 浓度(mg/mL) |
| 泊沙康唑 | 18 |
| 磺丁基醚-β-环糊精 | 400 |
| 依地酸二钠 | 0.2 |
| 苯甲酸钠 | 2 |
| 1N盐酸 | 适量以调节pH值至约2.8 |
| 1N氢氧化钠 | 适量以调节pH值至约2.8 |
| 糖精钠 | 0.2 |
| 人造樱桃香精 | 5 |
| 纯净水，加至适量 | 1mL |
制备方法如下：向容器中加入初始体积的纯净水，加入EDTA，混合直至溶解，加入磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)，混合直至溶解。向容器中添加0.1N盐酸以酸化溶液至pH值约为1.2，然后加入预润湿的泊沙康唑，混合直至泊沙康唑全部溶解形成透明溶液，继续加入苯甲酸钠，糖精钠和人造樱桃香精，加入1N氢氧化钠调节溶液的pH值约为2.8，纯净水加至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，即得。制备得到的泊沙康唑口服液为黄色透明溶液。
实施例4
| 组分 | 浓度(mg/mL) |
| 泊沙康唑 | 18 |
| 磺丁基醚-β-环糊精 | 350 |
| 依地酸二钠 | 0.2 |
| 苯甲酸钠 | 2 |
| 1N盐酸 | 适量以调节pH值至3.8 |
| 1N氢氧化钠 | 适量以调节pH值至3.8 |
| 糖精钠 | 0.2 |
| 人造樱桃香精 | 5 |
| 纯净水，加至适量 | 1mL |
按照实施例3的方法制备，pH值为3.8。
实施例5
将实施例4制备的泊沙康唑口服液置于高温和光照条件下，放置10天，其变化如下表。
表1 泊沙康唑口服液经高温和光照放置10天的变化
实施例6
本实施例比较泊沙康唑口服液和市售泊沙康唑口服混悬液(商品名Noxafil)在雄性Beagle犬体内的相对生物利用度。受试Beagle犬6只，体重7～8kg，随机分为两组，每组3只。实验采用交叉给药方式，给药剂量为5mg/kg。给药前禁食过夜，给药当天先给予饲料100g，从开始进食30分钟后灌胃给药并给予50ml自来水。分别于给药后0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48和72小时立即抽取血浆样品，收集到肝素管中。血浆经处理后进HPLC-MS分析。药动学参数如下表所示。
表2 泊沙康唑口服液和Noxafil在Beagle犬体内药动学参数
药动学实验结果表明，泊沙康唑口服液的相对生物利用度为118.6％，与参比制剂相比，具有更高的口服生物利用度。
Claims (9)
1.一种泊沙康唑口服液，其包含泊沙康唑，或其药学上可接受的盐，和改性β-环糊精。
2.根据权利要求1的组合物，其中泊沙康唑游离碱的浓度为2～40mg/mL，改性β-环糊精的浓度为30～800mg/mL。
3.根据权利要求1的组合物，其中泊沙康唑游离碱的浓度为5～30mg/mL，改性β-环糊精的浓度为100～600mg/mL。
4.根据权利要求1的组合物，其中泊沙康唑游离碱的浓度为10～20mg/mL，改性β-环糊精的浓度为200～400mg/mL。
5.根据权利要求1-4任一权利要求的组合物，其中所述改性β-环糊精包括磺丁基醚-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精。
6.根据权利要求1-5任一权利要求的组合物，其进一步包括螯合剂如依地酸二钠，防腐剂如苯甲酸钠，甜味剂如糖精钠，芳香剂如人造樱桃香精，pH调节剂如盐酸和氢氧化钠。
7.根据权利要求6的组合物，其中螯合剂的浓度为0.1～0.5mg/mL，防腐剂的浓度为0.5～2mg/mL，甜味剂的浓度为0.1～0.5mg/mL，芳香剂的浓度为1～5mg/mL。
8.根据权利要求1-7任一权利要求的组合物，其pH值为2.0～4.0。
9.一种泊沙康唑口服液的制备方法。步骤如下：
(1)向容器中加入初始体积的纯净水、螯合剂，混合直至溶解。
(2)加入改性环糊精，混合直至溶解。
(3)加入0.1N盐酸至溶液pH值为1～2。
(4)加入泊沙康唑，混合直至溶解。
(5)加入防腐剂，甜味剂和芳香剂。
(6)加入1N氢氧化钠调节溶液的pH值为2.0～4.0，纯净水加至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤。
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