CN105832680B - 一种改善螺内酯体外溶出及流动性的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种改善螺内酯体外溶出及流动性的药物组合物及其制备方法。主要特征在于由难溶性药物螺内酯与载体材料组成，药物与载体质量比为1:3~1:10，采用热熔挤出技术制备的该药物组合物是一种固体分散体，螺内酯以分子或无定型状态分散于载体中，显著提高其体外溶出。经粉碎后，螺内酯流动性显著改善，可以直接灌装胶囊，或者作为散剂、颗粒剂直接分装，或者与其他药用辅料混合使用制备片剂。相对于溶剂法、溶剂‑熔融法等传统方法，本发明采用的热熔挤出技术具有不使用有机溶剂、安全无污染、工艺稳定、可连续化操作、易于工业化放大生产、无需加入助流剂即可改善流动性等优点。

Description

一种改善螺内酯体外溶出及流动性的药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种改善螺内酯体外溶出及流动性的药物组合物及其制备方法。

背景技术

螺内酯(Spironolactone)化学名称为17β-羟基-3-氧-7α-(乙酰硫基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯，化学结构与醛固酮非常相似，故作为醛固酮竞争性抑制剂，作用于远曲小管和集合管皮质段，拮抗醛固酮对上述部位的排钾保钠作用，促进Na⁺和水的排出，减少K⁺的分泌，从而产生利尿作用，被称为“保钾利尿剂”。螺内酯利尿作用缓慢温和、持久，故临床上常与强效利尿剂呋塞米联用，主要用于伴有醛固酮升高的顽固性水肿，如肾病综合症、肝硬化腹水及充血性心力衰竭。

螺内酯在水中不溶，属于BCS II类，具有低溶解性、高渗透性。其较低的溶解性，导致体外溶出较低，体内生物利用度较差，限制了其在临床上的应用。增加溶解度成为提高其体外溶出、增强疗效的关键。同时，螺内酯原料药流动性较差，其颗粒剂、胶囊剂、片剂等固体剂型的质量易于波动，一般需要与其他辅料混合制粒或加入硬脂酸镁、微粉硅胶等改善其流动性。

固体分散体技术是指将药物由晶体状态转化为分子、无定型或微晶状态分散于载体材料的一种技术，在改善难溶性药物溶解度、提高体外溶出方面取得突出成效。热熔挤出技术是近年来应用于难溶性药物固体分散体工业化生产的一种新兴技术。与其他固体分散体制备方法相比，热熔挤出技术存在以下优点：(1)在螺杆的剪切、混合作用下，药物可均匀分散在载体材料中；(2)制备工艺简单，不使用有机溶剂，安全且不污染环境；(3)热熔挤出机将混合、熔融、挤出等多个操作单元集于一体，节约空间，降低成本；(4)可进行连续化加工，生产效率高，适合工业化生产。热熔挤出得到的条带挤出物可进一步粉碎成颗粒，改善了药物的流动性，可以直接灌装胶囊，或者作为颗粒剂、散剂直接分装，或者与其他药物辅料混合使用压制成固体分散体片剂。

中国专利CN201210221305.6公开了一种水包油型复方螺内酯纳米乳药物，虽然将螺内酯制备成纳米乳能提高其体外溶出、生物利用度，但处方中需要加表面活性剂、助表面活性剂、油等辅料，制备工艺较为复杂，给药途径也有一定限制；中国专利CN201410735870.3公开了一种螺内酯组合物冻干片及其制备方法，将螺内酯与淀粉、蔗糖通过冻干工艺制备成冻干片，但螺内酯仍以晶体形式存在，且流动性问题仍然没有得到明显改善；中国专利CN200780020789.5公开了一种溶解度不良的药物在接枝共聚物中的固态分散体，主要采用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物作为载体，通过热分级挤出技术改善难溶性药物体外溶出，但螺内酯原料药熔点为209℃，较高，载体聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的玻璃化转变温度较低，此工艺下得到的挤出物中，螺内酯仍以晶体形式存在，未能明显改善体外溶出，且得到的挤出物需要加入微粉硅胶进一步改善药物流动性。

本发明主要采用新型高分子材料为载体，通过热熔挤出技术得到螺内酯与载体的药物组合物。该药物组合物是一种固体分散体，其中，螺内酯以分子或无定型状态分散于载体中，体外溶出得到显著提高；且药物组合物可直接粉碎成颗粒，显著改善了螺内酯的流动性，无需加入任何助流剂。另外，采用的热熔挤出技术具有安全无污染、操作简单、工艺稳定、易于实现工业化生产等优点。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种改善螺内酯体外溶出及流动性的药物组合物。

本发明通过热熔挤出技术，得到螺内酯与载体的组合物，该药物组合物是一种固体分散体，螺内酯以分子或无定型状态分散于载体材料中。与原料药和药物-载体物理混合物相比，该药物组合物显著地提高了螺内酯在水中的溶出、改善了螺内酯的流动性。

本发明提供的技术方案如下：

一种改善螺内酯体外溶出及流动性的药物组合物，由活性药物螺内酯和载体材料组成。

所述载体材料选自共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂中的一种或几种的组合。

药物与载体材料质量比为1:3～1:10，优选1:5～1:10。

所述的螺内酯与载体的药物组合物通过热熔挤出技术制备。

所述的热熔挤出工艺，其特征包括以下步骤：

(1)分别称取一定质量比例的螺内酯原料药和载体材料，将二者过80～100目筛混合均匀，得到药物与载体材料的物理混合物，其中载体材料为上述材料中的一种或几种的组合；

(2)设定同向双螺杆挤出机的挤出温度为130℃～150℃，其中优选130℃～140℃；当温度达到设定值且保持稳定后启动主机螺杆，螺杆转速设定为10转/分钟～50转/分钟；

(3)将(1)中的物理混合物投入到挤出机中，经过混合、熔融、挤压，最后得到透明的条带状挤出物；

(4)将得到的条带状挤出物冷却至室温，用高速万能粉碎机粉碎，过80～100目筛，得到药物组合物颗粒；

(5)将药物组合物颗粒直接灌装胶囊，或者作为散剂、颗粒剂直接分装，或者再与其他药物辅料混合制备成片剂。

本发明采用差示扫描量热法、X射线衍射法、傅里叶转换红外光谱法、偏光显微镜法对药物组合物进行了考察。差示扫描量热分析显示，制备成的药物组合物中药物晶体熔点峰消失，说明形成了螺内酯固体分散体，螺内酯可能以分子或无定型状态分散于载体材料Soluplus中；X射线衍射图谱显示，制备成的药物组合物中药物晶体衍射峰消失，证明螺内酯以分子或无定型状态分散于载体Soluplus中；傅里叶转换红外光谱结果显示，螺内酯的羰基与载体材料Soluplus的羟基之间形成了氢键；偏光显微镜结果显示，所得固体分散体中无药物结晶。

体外溶出试验表明，本发明中制备的药物组合物能显著提高螺内酯体外溶出；同时，药物组合物经粉碎后呈颗粒状，粉体学实验证明，该颗粒状粉碎物的流动性优于螺内酯的流动性，且无须加入助流剂。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)通过热熔挤出技术制备的药物组合物是一种固体分散体，螺内酯以分子或无定型状态分散于载体材料中，体外溶出显著提高；

(2)通过热熔挤出技术制备的药物组合物，可进一步粉碎成颗粒，无需加入任何助流剂即显著改善了螺内酯流动性；

(3)该发明制备工艺简单、无有机溶剂残留，易于实现工业化连续生产。

附图说明

图1为螺内酯原料药、Soluplus、实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、螺内酯与Soluplus组合物在水中的溶出曲线图；依次为：■：原料药；●：物理混合物；▲：药物组合物。

图2为螺内酯原料药、Soluplus、实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、螺内酯与Soluplus组合物的差示扫描量热分析(DSC)图；从上到下依次为A：原料药；B：Soluplus；C：物理混合物；D：药物组合物。

图3为螺内酯原料药、Soluplus、实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、螺内酯与Soluplus组合物的X射线衍射(XRD)图；从上到下依次为A：原料药；B：Soluplus；C：物理混合物；D：药物组合物。

图4为螺内酯原料药、Soluplus、实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、螺内酯与Soluplus组合物的红外(IR)图；从上到下依次为A：原料药；B：Soluplus；C：物理混合物；D：药物组合物。

图5为螺内酯原料药、Soluplus、实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、螺内酯与Soluplus组合物的偏振光显微镜(PLM)图；依次为A：原料药；B：Soluplus；C：物理混合物；D：药物组合物。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施方式对本发明进行进一步说明，应该指出的是，下述说明仅仅是为了解释本发明，但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之内。如果没有特别说明，下述实施例中药物与载体的比例均为质量比。

实施例1：载体种类的筛选

制备工艺：称取螺内酯1份、载体材料5份，其中载体材料分别为共聚维酮(PVPVA64)、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、聚氧乙烯(PEO)、羟丙甲纤维素(HPMC-E5)、羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，将药物与载体材料过筛混合均匀，制备成物理混合物，设定挤出机的温度为150℃，待温度升高到设定值且稳定后，设定螺杆转速为20转/分钟，启动螺杆，将上述物理混合物投入到挤出机中，熔融、挤出得到透明条带状挤出物。将挤出物冷却后，用高速粉碎机粉碎，过80目筛，得到药物组合物颗粒。

分别称取各个药物组合物颗粒适量(相当于螺内酯约50mg)，灌装于1号明胶胶囊壳中。照中国药典2015版二部附录XC桨法，以纯水1000mL为溶出介质，转速75转/分钟，于5、10、15、20、30、45、60min时取溶液10mL，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，将取出的溶液经0.45μm的微孔滤膜滤过后，取续滤液按照一定比例稀释，在242nm波长下测定吸光度，计算螺内酯在水中的累积溶出量。实验结果见表1。

表1

由实验结果可知，各个组合物颗粒在水中60min的累积溶出量不同，只有螺内酯与Soluplus通过热熔挤出制备的药物组合物颗粒在60min内的累积溶出量达到90％以上，显著提高了螺内酯在水中的溶出。因此，载体材料优选Soluplus。

实施例2Soluplus用量的筛选

设定螺内酯与Soluplus质量比分别为1:1、1:3、1:5、1:7、1:10，按照处方比例称取螺内酯与Soluplus，过筛混合均匀，制备成物理混合物，设定挤出机的挤出温度为150℃，待温度升高到设定值且稳定后，设定螺杆转速为20转/分钟，启动螺杆，将上述物理混合物投入到挤出机中，熔融、挤出得到透明条带状挤出物。将挤出物冷却后，用高速粉碎机粉碎，过80目筛，得到药物组合物颗粒。分别考察药物组合物颗粒在水中的溶出，实验结果见表2。

表2

由实验结果可知，当螺内酯与Soluplus质量比例为1:1～1:5时，随着Soluplus用量增加，螺内酯在水中的累积溶出量增加，载体比例进一步增加为1:7、1:10时螺内酯的累积溶出量基本保持不变。螺内酯与Soluplus质量比为1:5、1:7、1:10时，螺内酯在水中60min内的累积溶出量均达到90％以上，显著提高了螺内酯的溶出。因此，螺内酯与Soluplus质量比优选1:5～1:10。

实施例3挤出温度筛选

称取螺内酯1份、Soluplus 5份，过筛混合均匀制备成物理混合物，设定挤出温度分别为130℃、140℃、150℃，待温度升高到设定值且稳定后，设定螺杆转速为20转/分钟，启动螺杆，后将物理混合物投入到挤出机中，熔融、挤出得到透明条带状挤出物。将挤出物冷却后，用高速粉碎机粉碎后过80目筛，得到药物组合物颗粒。分别考察药物组合物在水中的溶出，实验结果见表3。

分别考察药物组合物中螺内酯的有关物质。称取挤出物颗粒适量(相当于螺内酯约62.5mg)，至25mL量瓶中，用体积分数为4.4％的冰醋酸水-乙腈(1:1)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照《中华人民共和国药典》2015版附录VD高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积分数为1％的冰醋酸水-乙腈-四氢呋喃(68:14:18)为流动相，流速为0.6mL·min-1，柱温为28℃，检测波长为254nm。精密量取供试品溶液20μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主成分峰保留时间的2倍。采用面积归一化法计算各供试品溶液中螺内酯总杂质的百分含量。实验结果见表3。

表3

由实验结果可知，随着挤出温度升高，螺内酯溶出提高，140℃、150℃挤出得到的药物组合物在60min的累积溶出量均达到90％以上。但是，挤出温度升高，螺内酯有关物质增加；挤出温度为150℃时，螺内酯总杂质大于2％，螺内酯降解严重。因此，综合考虑螺内酯溶出及有关物质，挤出温度优选130℃～140℃，最优选140℃。

实施例4：药物组合物

制备工艺：称取螺内酯1份、Soluplus 5份，过筛混合均匀制备成物理混合物，设定挤出机的挤出温度为140℃，待温度升高到设定值且稳定后，设定螺杆转速为30转/分钟，启动螺杆，后将物理混合物投入到挤出机中，熔融、挤出得到透明条带状挤出物。将挤出物冷却后，用高速粉碎机粉碎后过80目筛，得到药物组合物。

分别考察螺内酯原料药、实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、螺内酯-Soluplus组合物颗粒在水中的溶出，计算螺内酯的累积溶出量。体外溶出曲线见图1，由图可知，与螺内酯原料药、物理混合物相比，制备成的药物组合物在水中的溶出得到显著提高，说明通过热熔挤出技术制备的药物组合物可以显著提高螺内酯的体外溶出。

实施例5：DSC测定

分别对螺内酯原料药、Soluplus、实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、螺内酯与Soluplus组合物进行DSC测定，结果见图2。由图可知，螺内酯原料药在209℃附近有一尖锐的药物熔融峰；物理混合物中仍存在螺内酯熔融吸热峰，而制备成的药物组合物中药物的熔融峰消失，说明形成了螺内酯固体分散体，螺内酯以分子或无定型状态分散于载体材料Soluplus中。

实施例6：XRD测定

分别对螺内酯原料药、Soluplus、实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、螺内酯与Soluplus组合物进行XRD测定，结果见图3。由图可知，螺内酯原料药存在明显的晶体衍射峰，物理混合物中仍然存在药物的晶体衍射峰，而制备成的药物组合物中药物晶体衍射峰消失，说明形成了螺内酯固体分散体，螺内酯以分子或无定型状态分散于载体材料Soluplus中。

实施例7：FT-IR测定

分别对螺内酯原料药、Soluplus、实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、螺内酯与Soluplus组合物进行FT-IR测定，结果见图4。由红外图谱可知，螺内酯原料药存在酯羰基、硫羰基、双键共轭羰基的伸缩振动特征峰，分别位于1768.7cm^-1、1691.4cm^-1、1673cm^-1；载体材料Soluplus中存在酯羰基、内酰胺羰基的伸缩振动特征峰，分别位于1740.5cm^-1、1638.3cm^-1；二者的物理混合物中存在螺内酯和Soluplus相应的羰基特征峰，而制备成的药物组合物中只存在螺内酯酯羰基、Soluplus酯羰基、内酰胺羰基的特征峰，分别位于1773.5cm^-1、1739.2cm^-1和1636.9cm^-1，螺内酯硫羰基和双键共轭羰基红外信号减弱消失，说明这两个羰基可能与载体材料Soluplus的羟基之间形成了氢键。

实施例8：PLM测定

分别对螺内酯原料药、Soluplus、实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、螺内酯与Solulpus组合物进行PLM测定，结果见图5。由图可知，螺内酯原料药处于晶体状态，存在双折射现象，在偏振光显微镜下仍能够观察到药物晶体，而制备成的药物组合物晶体双折射现象消失，说明形成了螺内酯固体分散体，螺内酯以分子或无定型状态分散于载体材料Soluplus中。

实施例9：休止角测定

分别对螺内酯原料药、Soluplus、实施例4中螺内酯与Soluplus物理混合物、螺内酯与Soluplus组合物颗粒进行休止角测定，结果见表4。

表4

由表中数据可知，螺内酯原料药休止角为53.4°，流动性很差；螺内酯与Soluplus物理混合物的休止角为42.0°，即加入辅料未能显著改善螺内酯原料药的流动性；载体材料Soluplus呈颗粒状，休止角为18.7°，流动性较好；而制备的固体分散体粉碎成颗粒后，休止角为20.7°，流动性较好，说明通过热熔挤出制备的药物组合物，粉碎成颗粒，无须加入任何助流剂，即可显著改善螺内酯的流动性。

Claims (6)

1.药物组合物在改善螺内酯体外溶出及流动性中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括活性药物螺内酯与载体材料，所述载体材料聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，螺内酯与载体材料质量比为1:3～1:10，采用热熔挤出法制备。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，螺内酯与载体材料质量比为1:5～1:10。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的组合物制备方法包括以下步骤：

(1)分别称取一定质量比例的螺内酯原料药与载体材料，过筛混合均匀，得到药物与载体材料的物理混合物；

(2)设定同向双螺杆挤出机的挤出温度为130℃～150℃；当温度达到设定值且稳定后启动主机螺杆，螺杆转速设定为10转/分钟～50转/分钟；

(3)将药物与载体材料的物理混合物投入到挤出机中，经过混合、熔融、挤压，最后得到透明的条带状挤出物。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，步骤(2)的挤出温度优选130℃～140℃。

5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物和药学上可接受的载体制备成药物制剂。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的制剂为片剂、胶囊、颗粒剂。