CN105801567A - 一种双马来酸阿法替尼的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双马来酸阿法替尼的纯化方法，是将阿法替尼游离碱将溶解到二氯甲烷与甲醇的混合溶液中，然后用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩至淡黄色黏状物，迅速加入甲基叔丁基醚打浆得到白色固体，过滤、烘干得到白色粉末，白色粉末用醇重结晶得到高纯度的游离碱，然后在乙醇中成盐。本发明所公开的方法得到双马来酸阿法替尼产品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.1%，符合药品生产的双马来酸阿法替尼原料药需要。
Description
技术领域
本发明涉及一种双马来酸阿法替尼纯化技术改进，属医药、化工技术领域。
背景技术
阿法替尼是由德国勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点小分子药物，其属于表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮受体（HER2）络氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上用于治疗晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。该药物在2008年2月15日通过美国食品药品管理局（FDA）的快速审批通过，商品名位TOVOK。
专利CN1867564B报道了一种合成阿法替尼游离碱的新的路线，其合成路线为：
并在合成基础上报道了重结晶方法即使用乙酸丁酯与甲基环己烷重结晶，收率为78%，纯度为99.4%，含水量为5.4%。
在以上方法中并没有给出得到纯度高于99.5%，单个杂质小于0.1%的符合药品生产标准的纯化方法，在此基础上我们经过改进及纯化，得到了纯度高于99.5%，单个杂质小于0.1%双马来酸阿法替尼。
发明内容
专利CN1867564B报道的阿法替尼游离碱合成方法为：将5.6L30%的盐酸（53.17mol）加入到4.4L水中。然后在30℃温度下20分钟逐滴加入4.28kg的95%的（二甲基氨基）-乙醛-二乙基缩醛（26.59mol）。在35℃温度下搅拌8小时，冷却到5℃并在氩气中保护，该溶液被称为溶液B。将4.55kg(68.06mol)氢氧化钾溶解于23.5L水中并冷却到-5℃。该溶液被称为溶液C。将5.88kg(10.63mol)（（4-（3-氯-4-氟-苯基氨基）-7-（四氢呋喃-3-基氧）-喹唑啉-6-基氨甲酰基）-甲基）-磷酸二乙酯以及0.45kg氯化锂（10.63mol）放入到23.5L四氢呋喃中，并冷却到-7℃。然后在该温度下10分钟内加入冷的溶液C。然后在-7℃温度下1小时加入溶液B。在-5℃温度下在搅拌1小时后将反应液加热到20℃并与15L水混合，冷却至3℃，抽滤悬浮物，使用水洗涤沉淀物并干燥。得到粗产品。
本发明所述纯化方法是在以上合成基础上进行的纯化，具体操作方法为：将以上方法所得的粗产品溶解二氯甲烷与甲醇的混合溶液中，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至淡黄色黏状物，迅速加入甲基叔丁基醚打浆得到白色固体，过滤、烘干得到白色粉末，白色粉末用醇重结晶得到高纯度的游离碱，然后在乙醇中成盐，可得到纯度大于99.5%单个杂质小于0.1%的符合药品生产的双马来酸阿法替尼原料药。
上述纯化方法中打浆固化游离碱所用的溶剂为甲基叔丁基醚。
上述纯化方法中重结晶所用的醇为乙醇或异丙醇。
上述成盐的方法为：用乙醇分别将游离碱与马来酸溶解并加热，然后将乙醇的马来酸溶液滴加到搅拌中的游离碱的乙醇溶液中并继续搅拌。
采用本发明所公开的方法，可得到纯度大于99.5%，单个杂质小于0.1%的符合药品生产的双马来酸阿法替尼原料药。得到的高纯度的产品符合药品生产中双马来酸阿法替尼原料药的要求。
具体实施方式
实施例：
将560ml30%的盐酸（5.317mol）加入到440ml水中。然后在30℃温度下20分钟逐滴加入428g的（二甲基氨基）-乙醛-二乙基缩醛（2.659mol）。在35℃温度下搅拌8小时，冷却到5℃并在氩气中保护，该溶液被称为溶液B。将455g(6.806mol)氢氧化钾溶解于2.35L水中并冷却到-5℃。该溶液被称为溶液C。将588g(1.063mol)（（4-（3-氯-4-氟-苯基氨基）-7-（四氢呋喃-3-基氧）-喹唑啉-6-基氨甲酰基）-甲基）-磷酸二乙酯以及45g氯化锂（1.063mol）放入到2.35L四氢呋喃中，并冷却到-7℃。然后在该温度下10分钟内加入冷的溶液C。然后在-7℃温度下1小时加入溶液B。在-5℃温度下在搅拌1小时后将反应液加热到20℃并与1.5L水混合，冷却至3℃，抽滤悬浮物，使用水洗涤沉淀物并干燥。得到粗产品。
取得以上所得粗产品50克，溶解到500毫升二氯甲烷与甲醇的混合溶液中（体积比为4:1），无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到淡黄色黏状物，快速加入150毫升甲基叔丁基醚并搅拌，有白色固体析出，过滤、烘干，将所得固体加入到120毫升乙醇中，加热到60℃，固体全部溶解，停止加热，自然降温至室温，有白色固体析出，冰水浴冷却到0℃，过滤、烘干，得到高纯度游离碱44克。将所得游离碱加入到300ml乙醇中并加热到60℃，固体全部溶解，将23g马来酸加入到140毫升乙醇中加热到60℃使其全部溶解，将马来酸的乙醇溶液滴加到游离碱的乙醇溶液中，并继续搅拌1小时，缓慢降温至20℃，有大量淡黄色固体析出，过滤、干燥得到双马来酸阿法替尼60.97g，纯度为99.82%。
取得以上所得粗产品50克，溶解到500毫升二氯甲烷与甲醇的混合溶液中（体积比为4:1），无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到淡黄色黏状物，快速加入150毫升甲基叔丁基醚并搅拌，有白色固体析出，过滤、烘干，将所得固体加入到120毫升异丙醇中，加热到60℃，固体全部溶解，停止加热，自然降温至室温，有白色固体析出，冰水浴冷却到0℃，过滤、烘干，得到高纯度游离碱41克。将所得游离碱加入到300ml乙醇中并加热到60℃，固体全部溶解，将21g马来酸加入到110毫升乙醇中加热到60℃使其全部溶解，将马来酸的乙醇溶液滴加到游离碱的乙醇溶液中，并继续搅拌1小时，缓慢降温至20℃，有大量淡黄色固体析出，过滤、干燥得到双马来酸阿法替尼55.81g，纯度为99.79%。
取得以上所得粗产品50克，溶解到500毫升二氯甲烷与甲醇的混合溶液中（体积比为4:1），无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到淡黄色黏状物，快速加入150毫升甲基叔丁基醚并搅拌，有白色固体析出，过滤、烘干，将所得固体加入到120毫升异丙醇中，加热到60℃，固体全部溶解，停止加热，自然降温至室温，有白色固体析出，冰水浴冷却到0℃，过滤、烘干，所得游离碱46克。将所得游离碱加入到300ml乙醇中并加热到60℃，固体全部溶解，将24g马来酸加入到160毫升乙醇中加热到60℃使其全部溶解，将马来酸的乙醇溶液滴加到游离碱的乙醇溶液中，并继续搅拌1小时，缓慢降温至20℃，有大量淡黄色固体析出，过滤、干燥得到双马来酸阿法替尼61.28g，纯度为99.61%。
取得以上所得粗产品50克，溶解到500毫升二氯甲烷与甲醇的混合溶液中（体积比为4:1），无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到淡黄色黏状物，快速加入150毫升甲基叔丁基醚并搅拌，有白色固体析出，过滤、烘干，将所得固体加入到120毫升乙醇中，加热到60℃，固体全部溶解，停止加热，自然降温至室温，有白色固体析出，冰水浴冷却到0℃，过滤、烘干，所得游离碱42克。将所得游离碱加入到300ml乙醇中并加热到60℃，固体全部溶解，将22g马来酸加入到120毫升乙醇中加热到60℃使其全部溶解，将马来酸的乙醇溶液滴加到游离碱的乙醇溶液中，并继续搅拌1小时，缓慢降温至20℃，有大量淡黄色固体析出，过滤、干燥得到双马来酸阿法替尼56.32g，纯度为99.78%。
取得以上所得粗产品50克，溶解到500毫升二氯甲烷与甲醇的混合溶液中（体积比为4:1），无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到淡黄色黏状物，快速加入150毫升甲基叔丁基醚并搅拌，有白色固体析出，过滤、烘干，将所得固体加入到120毫升乙醇中，加热到60℃，固体全部溶解，停止加热，自然降温至室温，有白色固体析出，冰水浴冷却到0℃，过滤、烘干，所得游离碱44克。将所得游离碱加入到300ml乙醇中并加热到60℃，固体全部溶解，将23g马来酸加入到140毫升乙醇中加热到60℃使其全部溶解，将马来酸的乙醇溶液滴加到游离碱的乙醇溶液中，并继续搅拌1小时，缓慢降温至20℃，有大量淡黄色固体析出，过滤、干燥得到双马来酸阿法替尼60.11g，纯度为99.87%。
Claims (4)
1.双马来酸阿法替尼的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法是将阿法替尼游离碱粗品溶解到二氯甲烷与甲醇的混合溶液中，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至淡黄色黏状物，迅速加入甲基叔丁基醚打浆得到白色固体，过滤、烘干得到白色粉末，白色粉末用醇重结晶得到高纯度的游离碱，然后在乙醇中成盐，得到双马来酸阿法替尼。
2.如权利要求1所述双马来酸阿法替尼的纯化方法，其特征在于：上述纯化方法中打浆固化游离碱所用的溶剂为甲基叔丁基醚。
3.如权利要求1所述双马来酸阿法替尼的纯化方法，其特征在于：上述纯化方法中重结晶所用的醇为乙醇或异丙醇。
4.如权利要求1所述双马来酸阿法替尼的纯化方法，其特征在于：成盐的方法是用乙醇分别将游离碱与马来酸溶解并加热，然后将乙醇的马来酸溶液滴加到搅拌中的游离碱的乙醇溶液中并继续搅拌。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160727 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |