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CN105732651B - 一种小分子肺靶向药物 - Google Patents

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CN105732651B
CN105732651B CN201610151988.0A CN201610151988A CN105732651B CN 105732651 B CN105732651 B CN 105732651B CN 201610151988 A CN201610151988 A CN 201610151988A CN 105732651 B CN105732651 B CN 105732651B
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Abstract

Description

一种小分子肺靶向药物
技术领域
本发明涉及医药领域，更具体地是涉及一种小分子肺靶向药物，及其在制备预防和控制肺炎、支气管炎、肺肿瘤、肺移植后的排斥反应或其他肺部疾病药物中的应用。
背景技术
肺部是人体重要的呼吸器官，是进行气体交换的主要场所，良好的肺功能是维持生命的保障，因此肺部疾病是威胁人类生命和健康的常见疾病之一，主要包括肺炎、支气管炎、肺肿瘤、肺结核、肺气肿等。由于肺部疾病大都需要长期药物治疗，因此增加药物的安全性和有效性、降低毒副作用尤为重要。
肺靶向给药系统可以使药物特异性浓集于肺部，增加药物肺部浓度或提高药物肺部停留时间，从而提高药物疗效，降低全身毒副作用。因此，研究肺靶向给药系统对于肺部疾病的治疗具有重要意义。
目前研究比较多的肺靶向给药系统主要是微粒给药系统，如微球、微囊、脂质体、纳米粒等，将其经静脉注射入体内后，含药微粒经血液循环到达肺部时，可被肺组织的网状内皮系统吞噬或被肺部毛细血管机械性摄取，可以使药物浓集于肺组织。但是微粒给药系统目前存在一些亟待解决的问题，如药物突释问题，粒径、粒度不能严格控制，药物载药量低，稳定性不好，制备工艺复杂、难以大规模生产应用。除此之外其他肺靶向载体还有多肽类、蛋白质类、维生素类、多糖类、单抗类等，但这些载体多数是大分子物质，制备得到的药物-载体偶合物结构不明确，质量难以严格控制，要开发成新药具有较高的难度。
因此，需要开发一种具有疗效确切、安全可靠、质量易控的小分子肺靶向药物。
发明内容
本发明提供了一种具有通式 I 的化合物或其药学上可接受的盐：
通式I
其中：
m=0、1、2、3、4；
n=0、1、2、3、4；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、乙酰氨基、氰基、乙酰氧基、乙酸酯基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
A为，R5和R6各自独立地选自氢原子、C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C1~C5烷基氨基C1~C5烷基、二(C1~C5烷基)氨基C1~C5烷基；
或者A为含有1~2个N原子的5~6元杂环或取代杂环；
X任意选自、、、；
D优选分子量小于1000道尔顿的用于治疗肺部疾病的已知药物或生物活性化合物，D与X以共价键相连；具体地，通过酰化或醚化反应，D与X以共同形成酰胺、醚、硫醚的方式相连接。
本发明中，所述治疗肺部疾病的药物D包含但是不限于：抗肿瘤药物、抗炎药物、抗病毒药物、抗结核药物、抗微生物药物、免疫抑制剂等。
抗肿瘤药物：如鬼臼毒素、依托泊苷、雷公藤红素、吉西他滨、氟尿嘧啶、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、紫杉醇、长春碱，以及类似物和/或衍生物。
抗炎药物：如非甾体类（吲哚美辛、布洛芬以及类似物和/或衍生物），甾体类（可的松、氢化可的松、地塞米松、泼尼松，以及类似物和/或衍生物）。
抗病毒药物：如齐多夫定、扎西他滨、阿昔洛韦、利巴韦林、盐酸金刚烷胺、阿糖腺苷，以及类似物和/或衍生物。
抗结核药物：如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，以及类似物和/或衍生物。
抗微生物药物：如青霉素类（阿莫西林、环已西林以及类似物和/或衍生物），头孢菌素类（头孢氨苄、头孢拉定以及类似物和/或衍生物），四环素类（盐酸四环素、多西环素以及类似物和/或衍生物）。
免疫抑制剂：如雷公藤内酯醇、环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、咪唑立宾，以及类似物和/或衍生物。
本发明中，所述化合物的药学上可接受的盐是与无机酸或有机酸形成的盐，包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、烟酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、氨基磺酸和对苯甲磺酸。
本发明中，所述的化合物或其药学上可接受的盐制得的药学上可接受的制剂包括但是不限于片剂、栓剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、溶液剂、混悬剂、气雾剂、注射剂、冻干粉针剂、缓控释制剂或各种微粒给药系统；所述化合物制剂可以通过口、鼻内、直肠、透皮或注射方式进行给药。
本发明进一步提供了制备本发明的小分子肺靶向化合物或其药学上可接受的盐的方法：
将与D通过酰化或醚化反应制备得到通式I化合物，其中：
m=0、1、2、3、4；
n=0、1、2、3、4；
L为离去基团，包括但不限于羟基、巯基、卤素、氨基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、叠氮基等；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、乙酰氨基、氰基、乙酰氧基、乙酸酯基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
A为，R5和R6各自独立地选自氢原子、C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C1~C5烷基氨基C1~C5烷基、二(C1~C5烷基)氨基C1~C5烷基；
或者A为含有1~2个N原子的5~6元杂环或取代杂环；
X任意选自、、、；
D为任意选自抗肿瘤药物、抗炎药物、抗病毒药物、抗结核药物、抗微生物药物或免疫抑制剂。
本发明进一步提供了一种小分子肺靶向鬼臼毒素衍生物。
鬼臼毒素是一类具有显著抗肿瘤活性的天然产物，对多种肿瘤细胞都有很强的杀伤作用，具有广谱抗肿瘤活性，但由于鬼臼毒素具有严重的毒副作用，尤其是严重的胃肠道损伤，而限制了其作为抗肿瘤药的应用。自50年代起，围绕鬼臼毒素进行了多种修饰，研究合成了数以千计的衍生物，以期得到毒副作用小、抗肿瘤活性强的衍生物，其中C-4β位糖基取代衍生物依托泊苷（VP-16）和替尼泊苷（VM-26）已成功用于临床，成为治疗小细胞肺癌的一线用药。但依托泊苷和替尼泊苷都没有肺靶向的作用，这不但降低了治疗效果，还会对其他组织器官造成不同程度的毒副作用。研究表明，依托泊苷的不良反应主要表现在严重的骨髓抑制，此为其剂量限制性毒性。此外，还有严重的胃肠道反应，一定程度的神经毒性，皮肤过敏反应和秃头症等。因此，对鬼臼毒素结构进行改造，寻找高效、低毒的抗肿瘤药物依然是研究重点，促进鬼臼毒素的肺部靶向作用具有重要的意义。已有研究表明，鬼臼毒素4位氮取代衍生物可以显著增强抗肿瘤活性，如4β-氨基-4'-去甲基表鬼臼毒素。因此，本发明还进一步提供了一种肺靶向的鬼臼毒素4位氮取代衍生物。更具体地，该鬼臼毒素4位氮取代衍生物为
其中：
A为，R5和R6各自独立地选自C1~C3烷基、C3~C7环烷基、C1~C3烷基氨基C1~C3烷基、二(C1~C3烷基)氨基C1~C3烷基；
或者A选自、、或。
本发明进一步提供了所述小分子肺靶向鬼臼毒素衍生物的制备方法：
将与4β-氨基-4'-去甲基表鬼臼毒素反应制备得到所述小分子肺靶向鬼臼毒素衍生物，反应式如下：
其中：
A为，R5和R6各自独立地选自C1~C3烷基、C3~C7环烷基、C1~C3烷基氨基C1~C3烷基、二(C1~C3烷基)氨基C1~C3烷基；
或者A选自、、或。
更具体地，通过将N,N,N'-三甲基-N'-(4-羧基苄基)-1,3-丙二胺和4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸分别与4β-氨基-4'-去甲基表鬼臼毒素在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）和三乙胺作用下反应，制得化合物DC和DP。
化合物DC和DP的结构式如下：
DC
DP
化合物DC和DP的合成方法简述如下：
（1）参考J. Med. Chem, 1991(34):3346-3350提供的方法进行4β-氨基-4'-去甲基表鬼臼毒素的合成：
a. 4β-叠氮-4'-去甲基表鬼臼毒素（化合物2）的合成：在冰浴条件下，将4'-去甲基表鬼臼毒素（化合物1）和叠氮钠悬浮于三氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加三氟乙酸，升至室温，搅拌过夜。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸钠溶液，分出有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠充分干燥，过滤除去干燥剂，溶液减压蒸干。粗产品用硅胶柱层析纯化，得白色泡沫状固体，即化合物2。
b. 4β-氨基-4'-去甲基表鬼臼毒素（化合物3）的合成：在室温条件下，将化合物2和10% Pd/C悬浮于干燥甲醇中，通氢气进行还原，室温反应过夜。TLC检测反应完全后，过滤除去催化剂，溶液减压蒸干。粗产品用硅胶柱层析纯化，得白色固体，即化合物3。
（2）N,N,N'-三甲基-N'-(4-羧基苄基)-1,3-丙二胺的合成：
a. N,N,N'-三甲基-N'-(4-叔丁氧羰基苄基)-1,3-丙二胺（化合物6）的合成：将4-氯甲基苯甲酸叔丁酯（化合物4）溶解于无水乙腈中，再滴加N,N,N'-三甲基-1,3-丙二胺（化合物5），油浴50 °C搅拌反应1 h。TLC检测反应完全后，溶液减压蒸干。粗产品用硅胶柱层析纯化，得淡黄色油状物，即化合物6。
b. N,N,N'-三甲基-N'-(4-羧基苄基)-1,3-丙二胺（化合物7）的合成：在冰浴条件下，将化合物6溶解于二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加三氟乙酸，冰浴下继续搅拌反应3 h。TLC检测反应完全后，溶液减压蒸干，得淡黄色油状物。粗产物溶解于少量甲醇中，通入氯化氢气体，适当搅拌使产物成盐，溶液减压蒸干。用丙酮-甲醇重结晶，得白色固体，即化合物7。
（3）化合物DC的合成：
称取化合物3和化合物7于圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷，再加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)和三乙胺，室温下搅拌反应3 h。溶液减压蒸干。粗产品用硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体，即化合物DC。
（4）化合物DP的合成：
称取化合物3和化合物8于圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷，再加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU) 和三乙胺，室温下搅拌反应3 h。溶液减压蒸干。粗产品用硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体，即化合物DP。
其中化合物8为常用化工原料，可通过市售获得。
本发明的另一个目的为本发明所述的小分子肺靶向化合物或其药学上可接受的盐及其制剂在制备预防或治疗肺部疾病药物中的应用。
所述肺部疾病包括肺炎、支气管炎、肺部肿瘤、肺移植后的排斥反应或其他肺部疾病。
本发明的有益效果：
为了证明本发明的小分子肺靶向化合物或其药学上可接受的盐的肺靶向性，故对上述化合物进行了体内药物分布试验和体内药效试验。试验结果表明，本发明制得的小分子肺靶向化合物或其药学上可接受的盐具有显著高于其它组织的肺部聚集浓度、肺部停留时间，以提高疗效和/或降低用药剂量，减少了毒副作用的发生，进一步提高产品的有效性及安全性。
本发明公开的试验仅是本发明研发过程中众多实验中的举例性实验，目的仅仅在于阐述本发明化合物的肺靶向性及其有效性、安全性。
附图说明
图1. 4'-去甲基表鬼臼毒素、依托泊苷、化合物DC和化合物DP尾静脉给药5分钟，在各组织脏器浓度分布图
图2. 4'-去甲基表鬼臼毒素、依托泊苷、化合物DC和化合物DP尾静脉给药后在肺部的经时分布图
图3. 4'-去甲基表鬼臼毒素、依托泊苷、化合物DC和化合物DP治疗黑色素瘤肺转移肿瘤后荷瘤肺重
图4. 4'-去甲基表鬼臼毒素、依托泊苷、化合物DC和化合物DP治疗黑色素瘤肺转移肿瘤后肺转移肿瘤结节数
具体实施方式
下面再结合实施例进一步描述本发明涉及的小分子肺靶向化合物及其合成方法，它不限于本发明，本领域研究人员以常规知识对本发明的修改均属本发明的保护范畴。
实施例1：
4β-氨基-4'-去甲基表鬼臼毒素的合成
a. 4β-叠氮-4'-去甲基表鬼臼毒素（化合物2）的合成
在冰浴条件下，于100 mL圆底烧瓶中，将4'-去甲基表鬼臼毒素(化合物1) 400 mg(1 mmol)和叠氮钠325 mg(5 mmol)悬浮于三氯甲烷(40 mL)中，搅拌下缓慢滴加三氟乙酸2mL，升至室温，搅拌过夜。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸钠溶液25 mL，分出有机层。有机层用饱和食盐水(25 mL×2)洗涤，无水硫酸钠充分干燥，过滤除去干燥剂，溶液减压蒸干。粗产品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚=5：2)，即得化合物2纯品390 mg，为白色泡沫状固体，收率91.8%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.81 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.27 (s, 2H),6.01-6.03 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.77-4.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.62-4.63 (d,J = 5.2 Hz, 1H) ,4.29-4.31 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.14-3.19 (dd,J = 5.2, 14.0 Hz, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H)。
ESI-MS (m/z): 448.1 [M+Na] +。
b. 4β-氨基-4'-去甲基表鬼臼毒素（化合物3）的合成
在室温条件下，于100 mL圆底烧瓶中，将化合物2 425 mg(1 mmol)和10% Pd/C100 mg悬浮于40 mL干燥甲醇中，通氢气进行还原，室温反应过夜。TLC检测反应完全后，过滤除去催化剂，溶液减压蒸干。粗产品用硅胶柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇=120：1），即得化合物3纯品320 mg，为白色固体，收率80.2%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.81 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.31 (s, 2H),5.95-5.98 (m, 2H), 4.56-4.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.29-4.31 (d, J = 9.2 Hz,2H), 4.21-4.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.27-3.32 (dd, J = 5.2,14.0 Hz, 1H), 2.82-2.85 (m, 1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3): δ 175.41, 147.59, 147.27, 146.32, 134.11,133.87, 131.23, 131.13, 110.23, 108.59, 107.92, 101.32, 68.14, 56.39, 48.89,43.72, 40.22, 37.97。
ESI-MS (m/z): 400.1 [M+H] +。
实施例2：
N,N,N'-三甲基-N'-(4-羧基苄基)-1,3-丙二胺的合成
a. N,N,N'-三甲基-N'-(4-叔丁氧羰基苄基)-1,3-丙二胺（化合物6）的合成
称取4-氯甲基苯甲酸叔丁酯（化合物4）454 mg(2 mmol)于100 mL圆底烧瓶中，加入40 mL无水乙腈溶解，再滴加N,N,N'-三甲基-1,3-丙二胺（化合物5）0.584 mL(4 mmol)，油浴50 °C搅拌反应1 h。TLC检测反应完全后，溶液减压蒸干。粗产品用硅胶柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇=25：1），得化合物6纯品495mg，为淡黄色油状物，收率80.9%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92-7.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.37(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.37-2.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.32(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.18(s, 3H), 1.67-1.71 (m, 2H), 1.59 (s,9H)。
ESI-MS (m/z): 307.2 [M+H] +。
b. N,N,N'-三甲基-N'-(4-羧基苄基)-1,3-丙二胺（化合物7）的合成
在冰浴条件下，称取化合物6 306 mg(1 mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入6 mL二氯甲烷使其溶解，再缓慢滴加三氟乙酸2 mL，冰浴下继续搅拌反应3 h。TLC检测反应完全后，溶液减压蒸干，得淡黄色油状物。粗产物溶解于少量甲醇中，通入氯化氢气体，适当搅拌使产物成盐，溶液减压蒸干。用丙酮-甲醇重结晶，得化合物7纯品231 mg，为白色固体，收率71.5%。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ 8.11-8.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64-7.66 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.44-4.54 (d, J = 37.6, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.20-3.24 (t, J =8.0 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.89 (s, 3H), 2.26 (s, 2H)。
ESI-MS (m/z): 251.1 [M+H] +。
实施例3：
化合物DC的合成
称取化合物3200 mg(0.5 mmol)和化合物7 194 mg(0.6mmol)于50 mL圆底烧瓶中，加入25 mL无水二氯甲烷搅拌，再加入HATU 266 mg(0.7 mmol)和三乙胺251 μL(1.8mmol)，室温下搅拌反应3 h。溶液减压蒸干，粗产品用硅胶柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇：三乙胺=20：1：0.2%），即得化合物DC纯品260 mg，为淡黄色固体，收率82.4%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71-7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39-7.41(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.97 and 5.99(2s, 2H), 5.42-5.45 (m, 1H), 4.61-4.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.47-4.51 (m,1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 6H) , 3.52 (s, 2H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.91-2.96 (dd, J = 4.8, 14.0 Hz, 1H), 2.37-2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31-2.35 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.66-1.73 (m, 2H)。
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 174.55, 167.37, 148.20, 147.47, 146.77,143.87, 134.41, 132.72, 131.62, 129.75, 129.07, 128.91, 127.03, 109.97,109.12, 107.67, 101.51, 69.20, 61.65, 57.57, 56.22, 55.36, 48.44, 45.29,43.51, 42.13, 41.80, 37.37, 25.21。
ESI-MS (m/z): 632.3 [M+H] +。
实施例4：
化合物DP的合成
称取化合物3 200 mg(0.5 mmol)和化合物8 184 mg(0.6 mmol)于50 mL圆底烧瓶中，加入25 mL无水二氯甲烷搅拌，再加入HATU 266 mg(0.7 mmol)和三乙胺251 μL(1.8mmol)，室温下搅拌反应3 h。溶液减压蒸干，粗产品用硅胶柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇：三乙胺=30：1：0.2%），即得化合物DP纯品260 mg，为淡黄色固体，收率84.6%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71-7.73 ( d, J = 8.0 Hz, 2H) ,7.40-7.42(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.97 and 5.99(2s, 2H), 5.41-5.44 (m, 1H), 4.60-4.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.47-4.51(m, 1H),3.86-3.91 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.55 (s, 2H), 3.03-3.06 (m, 1H), 2.91-2.95(dd, J = 5.2, 14.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 8H) 2.30 (s, 3H)。
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 174.44, 167.30, 148.32, 147.56, 146.59,142.89, 134.15, 132.71, 131.77, 130.06, 129.34, 128.80, 127.02, 110.04,109.04, 107.74, 101.54, 69.18, 62.35, 56.29, 54.86, 52.89, 48.52, 45.83,43.54, 41.82, 37.46。
ESI-MS (m/z): 616.3 [M+H] +。
实施例5：
含DC或DP注射剂的制备
精密称取化合物DC或DP 3.8 g，加入5%DMSO、20%聚乙二醇400和20%无水乙醇助溶，再加注射用水定容至1000 ml。活性炭吸附热原，依次经过0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装到无菌安瓿瓶中制备成可供静脉注射的注射剂。
实施例6：
小鼠体内分布实验
精密称取4'-去甲基表鬼臼毒素16.00 mg，加入5%DMSO、20%聚乙二醇400和20%无水乙醇助溶，制备成浓度为2 mg/ml的可供静脉注射的注射剂。精密称取依托泊苷28.00mg，加入5%DMSO、20%聚乙二醇400和20%无水乙醇助溶，制备成浓度为3.5 mg/ml的可供静脉注射的注射剂。精密称取化合物DC或DP 30.40 mg，加入5%DMSO、20%聚乙二醇400和20%无水乙醇助溶，制备成浓度为3.8 mg/ml的可供静脉注射的注射剂。
取昆明小鼠200只（雄性，20 ± 2 g），实验前禁食12 h，自由饮水，实验时随机分为4大组，尾静脉注射给药。按每10.00 mg/kg 4'-去甲基表鬼臼毒素给药，依托泊苷、化合物DC和化合物DP按与4'-去甲基表鬼臼毒素等摩尔给药，给药剂量分别为依托泊苷 14.71mg/kg，化合物DC 15.78 mg/kg，化合物DP 15.38 mg/kg。所有组均于给药后5 min，15 min，30 min，1 h，2 h，4 h，8 h ，12 h，24 h，48 h取血后处死，全血置于含有肝素钠的EP管中，在 4°C，5000 rpm离心5 min，取上层血浆至-40°C冷冻待用。立即分离小鼠心、肝、脾、肺、肾、脑和胰腺，生理盐水洗净残留血液，用滤纸吸干脏器表面残留水分，称重并加2倍量生理盐水匀浆。
取小鼠血浆0.1 mL、组织匀浆0.1 mL，置于0.5 mL EP管中，所有样品加0.3 mL甲醇做蛋白沉淀剂。涡旋震荡5分钟，在4°C，13000 rpm离心10 min，取上清液用0.22 µm有机滤膜过滤，取1 µL进行LC-MS/MS分析。
LC-MS/MS分析条件
液相条件：Agilent 1200系列高分离度快速液相色谱系统(RRLC)，色谱柱：Agilent Diamonsil ODS column (50 mm × 4.6 mm, 1.8 μm)，流动相：4'-去甲基表鬼臼毒素为甲醇：0.1%甲酸水溶液=50:50，依托泊苷为乙腈：0.1%甲酸水溶液=35:65，化合物DC为甲醇：0.1%甲酸水溶液=45:65，化合物DP为甲醇：0.1%甲酸水溶液=34:66，流速为0.4 mL/min，柱温30 °C，进样量1 µL。
质谱条件：Agilent三重串联四级杆质谱(6410B)，通过正模式对分析物进行多重反应监测(MRM)，4'-去甲基表鬼臼毒素、依托泊苷、化合物DC和化合物DP的碎裂电压分别为97 V、148 V、190 V和169 V，碰撞池电压分别为20 V、12 V、52 V和36 V，离子反应(m/z)分别为401.1→185、589.2→229、632.3→86.1和616.3→58.1，干燥气温度为350°C，干燥气流10 L/min，雾化气压力30 psi，毛细管电压4000V。
各项药动学参数用DAS3.2.5软件计算，靶向性评价指标峰浓度比Ce和相对摄取率Re计算公式如下：
图1的结果表明化合物DC和DP尾静脉注射给药后，5分钟在肺部的浓度均远高于4'-去甲基表鬼臼毒素原药组和依托泊苷对照组。以峰浓度比Ce计算，化合物DC在肺部的峰浓度分别是4'-去甲基表鬼臼毒素原药组和依托泊苷对照组的5.29和4.54倍；化合物DP在肺部的峰浓度分别是4'-去甲基表鬼臼毒素原药组和依托泊苷对照组的5.41和4.65倍。
图2的结果表明化合物DC和DP尾静脉注射给药后，在各个时间点，在肺部的药物浓度均远高于4'-去甲基表鬼臼毒素原药组和依托泊苷对照组。在给药1 h后，原药4'-去甲基表鬼臼毒素在肺部的浓度低于检测限；给药2 h后，对照组依托泊苷在肺部的浓度低于检测限；但化合物DC和DP还维持在较高药物浓度，并分别持续至长达48 h和12 h，显著延长了药物在肺部的停留时间。以相对摄取率Re计算，化合物DC的肺部相对摄取率分别是4'-去甲基表鬼臼毒素原药组和依托泊苷对照组的168.38和98.16倍；化合物DP的肺部相对摄取率分别是4'-去甲基表鬼臼毒素原药组和依托泊苷对照组的42.56和24.81倍。
以上试验结果表明，化合物DC和DP具有显著的肺靶向作用，显著提高了药物在肺部的聚集浓度，延长了其肺部停留时间，从而可以降低药物给药剂量，减少毒副作用。
实施例7：
小鼠体内药效试验：
本实验参照Small, 2014(3):524-535报道的方法，取C57BL/6小鼠（雄性，20 ± 2g，6 - 8周龄），尾静脉注射处于对数生长期的小鼠黑色素瘤B16细胞，按每只小鼠注射5 ×105个细胞建立黑色素瘤肺转移模型，随机分为5组，记为第0天。本实验所需可供静脉注射的注射剂按实施例6制备。各组于建模后第4天、第7天、第10天、第13天连续尾静脉注射给药四次，按每5.00 mg/kg 4'-去甲基表鬼臼毒素给药，依托泊苷、化合物DC和化合物DP按与4'-去甲基表鬼臼毒素等摩尔给药，给药剂量分别为依托泊苷 7.36 mg/kg，化合物DC 7.89mg/kg，化合物DP 7.69 mg/kg，对照组给予等量溶剂。常规饲养，所有组于建模后第22天取血处死，立即分离肺组织，生理盐水洗净后称重并计算肿瘤结节数。
图3和图4的结果表明，建立小鼠黑色素瘤肺转移模型后，对照组出现了严重的肺部转移肿瘤，证明实验建模成功。其它各给药组，对肺部转移肿瘤有不同程度的抑制效果。4'-去甲基表鬼臼毒素组和依托泊苷组与对照组相比，肺部转移肿瘤有一定好转，荷瘤肺重减轻，肺转移肿瘤结节数减少；化合物DC组和DP组治疗效果最好，显著强于4'-去甲基表鬼臼毒素组和依托泊苷组，荷瘤肺重最轻，肺转移肿瘤结节数最少。
以上试验结果表明，化合物DC和DP具有显著肺部靶向作用，对于肺部肿瘤，其抑瘤效果更强，药效更高。

Claims (10)

1.一种小分子肺靶向化合物或其药学上可接受的盐，具有以下通式结构：
其中：
A为R5和R6各自独立地选自C1～C3烷基、C3～C7环烷基、C1～C3烷基氨基C1～C3烷基、二(C1～C3烷基)氨基C1～C3烷基；
或者A选自
2.根据权利要求1所述的化合物为：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物为：
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1～3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，是与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸或有机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、烟酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、氨基磺酸或对苯甲磺酸。
5.根据权利要求1所述通式化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括：将与4β-氨基-4'-去甲基表鬼臼毒素通过酰化反应制备得到，其中：
A为R5和R6各自独立地选自C1～C3烷基、C3～C7环烷基、C1～C3烷基氨基C1～C3烷基、二(C1～C3烷基)氨基C1～C3烷基；
或者A选自
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于将4β-氨基-4'-去甲基表鬼臼毒素和N,N,N'-三甲基-N'-(4-羧基苄基)-1,3-丙二胺反应，制得化合物DC。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于将4β-氨基-4'-去甲基表鬼臼毒素和4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸反应，制得化合物DP。
8.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和控制肺肿瘤药物中的应用。
9.包含根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药学上可接受的制剂，所述制剂选自片剂、栓剂、软胶囊剂或硬胶囊剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂、注射剂、冻干粉针剂、缓控释制剂或各种微粒给药系统，可通过口、鼻内、直肠、透皮或注射方式进行给药。
10.根据权利要求9所述的制剂为注射剂，通过注射方式给药。
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