CN105693617B

CN105693617B - 一种tmsn3参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法

Info

Publication number: CN105693617B
Application number: CN201410680471.1A
Authority: CN
Inventors: 万伯顺; 呼延成; 吴凡
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Zhongke Yulin Energy Technology Operation Co ltd
Priority date: 2014-11-24
Filing date: 2014-11-24
Publication date: 2018-06-08
Anticipated expiration: 2034-11-24
Also published as: CN105693617A

Abstract

本发明涉及一种TMSN₃参与的还原环化反应制备4‑咪唑甲醛衍生物的方法。具体方法是由简单制备得到的丙炔酰胺为原料，以N‑碘代丁二酰亚胺(NIS)为碘源，叠氮三甲基硅烷(TMSN₃)为还原剂，水作为添加剂的条件下，发生还原环化反应得到二氢咪唑，然后在脱水试剂双[Α,Α‑双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫作用的条件下高收率的得到4‑咪唑甲醛类衍生物。丙炔酰胺可以由廉价易得的起始原料简单制备得到，且TMSN₃同时作为氮源和还原剂，一步发生还原环化和分子内氧原子转移反应得到二氢咪唑，然后进行简单的脱水反应即可得到4‑咪唑甲醛类衍生物，该反应操作简单，反应条件温和，不需要使用金属催化剂。

Description

一种TMSN3参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种TMSN₃参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法。具体方法是由简单制备得到的丙炔酰胺为原料，以N-碘代丁二酰亚胺(NIS)为碘源，叠氮三甲基硅烷(TMSN₃)为还原剂，水作为添加剂的条件下，发生还原环化反应得到二氢咪唑，然后在脱水试剂双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫作用的条件下高收率地得到4-咪唑甲醛类衍生物。

背景技术

咪唑类化合物是重要的杂环化合物之一，具有良好的生理和药理活性，广泛的存在于很多天然产物和药物中，例如从海绵动物中提取出的天然咪唑类生物碱Oroidin，用于降压的药物Moxonidine等，而新型咪唑类化合物III具有抗HeLa细胞增殖活性的作用(文献1：Meng,T.；Wang,W.；Zhang,Z.；Ma,L.；Zhang,Y.；Miao,Z.；Shen,J.Bioorg.Med.Chem.2014,22,848.)。因此，咪唑及其衍生物是有机合成中非常有用的构建模块。

由于咪唑类化合物应用广泛，因此，此类化合物的合成一直是有机合成中的重要研究方向。目前来说，构建咪唑杂环的方法主要有：通过事先合成的前体进行环合异构化反应，形式环加成反应以及多组分反应。但所有这些方法对于构建以4-咪唑甲醛类衍生物报道很少。

发明内容

针对上述问题，本专利提供了一种以丙炔酰胺作为前体，在NIS/TMSN₃/H₂O条件下，发生还原环化反应，再进行后续的脱水反应即可高收率获得4-咪唑甲醛衍生物的方法。制备过程表达式如图1所示，其中丙炔酰胺上的取代基R为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、CF₃-、F-、Cl-、Br-、I-、NO₂-中的一种、二种或三种。

具体制备过程如下：将反应器抽真空后通惰性气体进行置换，向其中加入丙炔酰胺、NIS、溶剂和TMSN₃以及水，60-80℃下反应8-18h；反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到二氢咪唑化合物；随后将得到的二氢咪唑化合物溶于溶剂中，再加入脱水剂，在室温下反应12h，直接上样进行柱层析得到最终的4-咪唑甲醛化合物。

所加入的丙炔酰胺、NIS、TMSN₃、H₂O的摩尔比例为1:2.4:3.8:1.9。

所加入的脱水剂为双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫。

所述两反应所用的溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氘代氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1,4-二氧六环的一种或二种以上，其用量为10-30mL/mmol，以丙炔酰胺的用量为基准。

所述的惰性气体为氩气。

附图说明

图1本发明提供的4-咪唑甲醛衍生物的合成路线图；

图2丙炔酰胺的合成路线图；

图3实施例1中制得的丙炔酰胺1a的¹H NMR谱图；

图4实施例1中制得的丙炔酰胺1a的¹³C NMR谱图；

图5实施例1中制得的丙炔酰胺1a的HRMS谱图；

图6实施例1中制备的4-咪唑甲醛衍生物路线图

图7实施例1制得的二氢咪唑1b的¹H NMR谱图；

图8实施例1制得的二氢咪唑1b的¹³C NMR谱图；

图9实施例1制得的二氢咪唑1b的HRMS谱图

图10实施例1制得的4-咪唑甲醛衍生物1c的¹H NMR谱图；

图11实施例1制得的4-咪唑甲醛衍生物1c的¹³C NMR谱图；

图12实施例1制得的4-咪唑甲醛衍生物1c的HRMS谱图；

具体实施方式

经两步合成末端的丙炔酰胺：第一步，炔丙胺和对甲基苯磺酰氯在三乙胺条件下反应生成Ts保护的丙炔胺(图2，反应方程式1)；第二步，以四氢呋喃为溶剂，在NaH作为碱条件下，加入酰氯得到原料丙炔酰胺(图2，反应方程式2)。

实施例1

丙炔酰胺1a的制备：于100mL三口反应瓶中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入10mmol的炔丙胺，溶于50mL的DCM，再加入20mmol的Et₃N，然后缓慢滴加15mmol的TsCl，室温下搅拌反应12小时，乙酸乙酯萃取，用乙醇和石油醚重结晶得到淡黄色固体炔丙基对甲苯磺酰胺。于50mL三口反应瓶中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入6mmol的NaH，溶于20mL四氢呋喃，然后称取5mmol的炔丙基对甲苯磺酰胺，溶于10mL四氢呋喃，0℃条件下，将该溶液缓慢滴加到反应体系中，搅拌1h，再滴加7.5mmol的苯甲酰氯，室温下反应3h，饱和NH₄Cl猝灭，乙酸乙酯萃取，用乙醇和石油醚重结晶得到白色固体丙炔酰胺1a。

丙炔酰胺1a的¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.58–7.47(m,3H),7.38(t,J＝7.7Hz,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),4.58(d,J＝2.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.36(t,J＝2.3Hz,1H).(如图3)

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.6,145.2,135.6,134.0,131.9,129.5,129.0,128.5,128.0,78.5,73.3,37.7,21.8.(如图4)

HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₇H₁₆NO₃S[M+H]⁺314.0845, found 314.0852.(如图5)

如图6所示的制备过程，于10mL Schlenk反应管中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入0.4mmol(127.2mg)的丙炔酰胺1a，0.96mmol(216.0mg)NIS，然后加入6ml DCE、1.52mmol(180μL)TMSN₃和0.76mmol(13.7μL)的水，60℃下搅拌反应12小时。反应结束后，直接上样进行硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯＝3:1的洗脱剂冲洗柱子，得到185.6mg的二氢咪唑1b，分离收率为80％。二氢咪唑的1b¹H NMR(400MHz,Acetone)δ7.56(m,3H),7.52–7.36(m,6H),5.76(s,1H),5.33(s,1H),4.27(d,J＝11.9Hz,1H),4.15(d,J＝11.9Hz,1H),2.42(s,3H).(如图7)

¹³C NMR(101MHz,Acetone)δ161.4,146.1,136.0,131.8,131.0,130.8,130.5,128.7,128.4,96.6,58.9,21.5,-11.8.(如图8)

HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₇H₁₇I₂N₂O₃S[M+H]⁺582.9044,found 582.9058.(如图9)

随后将0.2mmol二氢咪唑1b(116.0mg)溶于3mL CDCl₃，再加入0.4mmol的脱水剂双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫(268.8mg)，在室温下反应12h，直接上样进行柱层析，用石油醚：乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂冲洗柱子，得到58.0mg 4-咪唑甲醛衍生物1c，分离收率为89％。4-咪唑甲醛衍生物1c的¹H NMR(400MHz,Acetone)δ9.89(d,J＝1.6Hz,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.62–7.52(m,1H),7.51–7.24(m,8H),2.40(d,J＝1.2Hz,3H).(图10)

¹³C NMR(101MHz,Acetone)δ185.5,149.9,148.1,141.2,134.6,131.3,131.2,131.1,130.0,128.8,128.7,127.9,21.6.(如图11)

HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₇H₁₅N₂O₃S[M+H]⁺327.0798,found 327.0815.(如图12) 。

Claims

1.一种TMSN₃参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法，其特征在于：

所述的4-咪唑甲醛衍生物的合成路线路如式1所示，以N-炔丙基酰胺为原料，在NIS/TMSN₃/H₂O条件下发生还原环化反应得到二氢咪唑类化合物，然后在Martin’s脱水剂作用下，得到最终的4-咪唑甲醛衍生物，其中，原料炔丙基酰胺上的R基团为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、CF₃-、F-、Cl-、Br-、I-、NO₂-中的一种、二种或三种，Martin’s脱水剂为双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫。

2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：具体操作流程为，将反应器抽真空后，通惰性气体进行置换，向其中加入N-炔丙基酰胺、NIS、溶剂和TMSN₃以及水，60-80℃下反应8-18h；反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到二氢咪唑化合物；随后将得到的二氢咪唑化合物溶于溶剂中，再加入Martin’s脱水剂，所述的Martin’s脱水剂为双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫，在室温下反应12h，直接上样进行柱层析得到最终的4-咪唑甲醛化合物。

3.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：

所加入的N-炔丙基酰胺、NIS、TMSN₃、H₂O的摩尔比为1:2.4:3.8:1.9。

4.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：两步反应中所用的溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氘代氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1,4-二氧六环的一种或二种以上，其用量为10-30mL/mmol，以N-炔丙基酰胺的用量为基准。

5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的惰性气体为氩气。