CN105669376B - 制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺及应用 - Google Patents

Abstract

本发明属药物结晶工艺技术领域，本发明公开一种制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺。本发明所述的结晶工艺所制备的产品为柱状晶体肌醇，其粒径可以大于100微米，结晶度高，粒径分布均一，克服了已有技术所制备的粉体肌醇的缺陷：含量低，容易吸潮结块，抽滤和干燥时间长，流动性差等。本发明所述的结晶工艺具有工艺简单，对设备要求低等特点，并避免了过程中二水合物晶型H的产生，避免干燥过程中的结块及晶体碎裂，缩短抽滤及干燥时间，节省工艺成本。

Description

制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺及应用

技术领域

本发明属于药物结晶工艺技术领域，尤其涉及一种制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺及应用。

背景技术

肌醇(myo-inositol)的化学名为：顺-1，2，3，5-反-4，6-环己六醇，其化学结构式如下：

最初由Scherer于1850年从肌肉组织中分离得到，故得肌醇之名。肌醇主要以磷酸酰肌醇和肌醇六磷酸盐两种形式存在于自然界，前者主要分布于动物和微生物细胞内，作为细胞的组成成分；而后者主要存在于天然植物中。

如今，肌醇已被应用于食品工业、医药工业、饲料工业及化妆品工业等领域，市场前景非常广阔。据统计，肌醇的主要消费市场是美国、西欧、东南亚各国，总的需求量在每年6000吨左右，而且近几年全世界对肌醇的需求量呈逐年上涨的趋势。国内肌醇的年销量也在逐渐增加，主要用于医药和食品方面。

在医药方面，肌醇对脂肪肝、肝炎、肝硬化、高血压和高血脂有一定的预防及治疗效果。在食品方面，肌醇常作为食品添加剂和营养强化剂应用于保健品、饮料和奶制品等食品中，提高免疫、预防和治疗某些疾病等作用。在饲料方面，肌醇同样也是动物必需的营养物质之一。如果动物缺乏肌醇，就会出现毛发脱落、生长停滞、体内生理活动失去平衡等一系列症状。在饲料中加入肌醇后，可明显促进动物的生长。在化妆品方面，利用肌醇能促进细胞生长和防止衰老的作用，在化妆品中添加一定量的肌醇可抑制黑色素的产生，防止雀斑的形成。

目前，我国肌醇生产的主要原料为农产品加工过程中产生的附产物，如玉米浸渍水、米糠浸泡水等，经过植酸盐的形式从中提取。其中，CN 103664532 A和CN 102634428 A分别报道了以稻糠和红葡萄酒渣为原料来制备肌醇的方法。加压水解法是肌醇的传统生产方法，近年来又开发了常压水解的新工艺，目前的研究热点转向微生物酶解法和化学合成法。高压水解法在专利CN 103664532 A中有提及，而低压水解法于2014年在专利CN103922895 A中被报道。低压水解法相对于高压水解法，具有低压、低温、低能耗等优势。专利CN 1717490 A和CN 102634428 A分别报道了用肌醇六磷酸酶和酵母菌来制备肌醇的生物酶解法。由于条件温和，而且能提高肌醇的产率和产品的质量，又能降低生产成本，所以生物酶解法被认为是生产肌醇的发展趋势。化学合成方法制得的肌醇一般都是以同分异构体存在的，且产率较低，所以一直未能进行工业性试验。

对于肌醇的制备已有很多专利报道过，其多晶型也得到了充分地研究。文献中已经报道的有两种无水结晶形态和一种水合物(含有2个结晶水)，在本发明中分别命名为I、II和H。晶型I(Acta Crystallographica,1964,17,159-168)属于单斜晶系，其空间群为P21/n，晶胞参数为 β＝93.9797(5)°，一个不对称单元中包含两个肌醇分子。晶型II(Acta Crystallographica SectionE-Structure Reports Online,2007,63,O530-O532)属于正交晶系，其空间群为Pna21，晶胞参数为 α＝β＝γ＝90°，一个不对称单元中包含一个肌醇分子。晶型H(Acta Crystallographica Section E-Structure Reports Online,2006,62,O2902-O2904)属于单斜晶系，其空间群为P21/n，晶胞参数为 β＝110.7510(10)°，一个不对称单元中包含一个肌醇分子和两个水分子。同时，专利CN 103408400 A报道了一个新晶型在本发明中命名为晶型III。

通过测定肌醇在甲醇—水中的溶解度发现，其水活度为0.81(见图1)。当水活度小于0.81时，最终生成的是无水晶型I；当水活度大于0.81时，最终生成的是水合物晶型H。说明肌醇在水中结晶出来是二水合物晶型H(肌醇湿品)，经过干燥后脱水为无水晶型I(肌醇产品)。在脱溶剂过程中，即干燥过程中，二水合物带有两分子水，极易在高温下溶解后析出而结团结块，不利于后续的过筛。同时，二水合物晶型H脱水过程需要大量的能量，从而需要更严格的干燥条件和更长的干燥时间，提高了生产成本。然而无水晶型I只需除去少量表面水即可(见图2)，可以显著缩短干燥时间，节约生产成本。如何在现有工艺中避免二水合物晶型H的产生，成为直接影响工艺成本及产品品质的关键因素。

现有的制备肌醇的方法以粉状产品居多。专利CN 1075800 C报道的粉状肌醇的生产方法，虽然具有工艺简化、成本降低、基本无污染的优点，但是其同时也存在纯度低、运输及储存条件下易结团、流动性差等缺陷。近年来，随着肌醇的应用越来越广泛，行业内对其纯度及物理性能要求越来越高。日本专利名为“无水结晶体的制造方法”，公开了一种肌醇水溶液维持在高于40℃条件下制备晶体肌醇的方法。其主要优点为节省能耗，但存在产率低、晶体小、成本高等缺点。中国专利CN 1389447 A公开了一种无色透明针状晶体肌醇的制备方法，该方法以湿精制肌醇为原料，在结晶床内加水溶解，在催结晶剂的作用下催化结晶。该方法相对于日本专利的方法，克服了产率低、成本高等不足。该方法不足的地方是引入了催结晶剂(乙醇、甘油或甘油酯)，对生产设备要求高，并提高了生产成本。甘油或甘油酯的使用，可能会导致产品中其残留无法去除，而导致肌醇含量降低。同时，上述两种制备肌醇晶体的方法均未避免二水合物晶型H的产生，仍不能避免干燥过程的结块和晶体碎裂现象。

发明内容

本发明的目的之一在于：针对现有技术存在的不足，提供一种高结晶度、粒径大，可避免二水合物晶型H的产生，避免干燥过程中结块结团和晶体碎裂的肌醇的结晶工艺。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

所述结晶工艺包括以下步骤：将肌醇混悬于溶剂中，升温溶解，过滤，在澄清状态下加入I型肌醇晶核，缓慢降温，析出晶体，过滤，滤饼干燥，得到肌醇晶体。所加的I型肌醇晶核的目的在于，在水中直接诱导无水晶型I的肌醇颗粒产生，避免了二水合物晶型H的产生，避免干燥过程中的结块及晶体碎裂，缩短抽滤及干燥时间，节约能耗，降低生产成本。

作为一种改进，所述肌醇与所述溶剂的重量比在1:1-10范围内。

作为一种改进，所述缓慢降温的速度在0.1-60℃/h之间。通过对肌醇晶体成核及生长的过程研究发现，降温速率越慢，其生长速率远远大于成核速率，肌醇晶体颗粒越大。可以通过控制降温速率，来制备不同粒径分布的肌醇晶体。

作为进一步地改进，优选的缓慢降温的速度为3℃/h。

作为一种改进，所述溶剂为甲醇、乙醇或水中的一种或两种以上。优选为水，肌醇在水中的溶解度最大，成本低，对工艺设备无需防爆要求。

作为一种改进，所述干燥为自然干燥、鼓风干燥、真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥、红外线干燥、高频率干燥或流化床干燥中的一种或两种以上方式。

作为一种改进，所述肌醇为肌醇粗品或肌醇精品，其中肌醇含量在30-100％之间。

本发明的目的之二在于：提供上述肌醇的结晶工艺在药品制备工艺过程中的应用。

本发明的目的之三在于：提供上述肌醇的结晶工艺制得的肌醇晶体在食品、化妆品及药品中的应用。

由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

本发明提供的结晶工艺，其工艺成本相对较低，工艺过程相对较简单、对工艺设备要求较低，该工艺能避免二水合物晶型H的产生，避免干燥过程中结块结团和晶体碎裂；该工艺所制得的肌醇晶体，其流动性和高温高湿稳定性明显优于粉状肌醇，流动性提高有助于其后续在配方中的使用。同时，肌醇晶体的高温高湿稳定性提高，使其不易在储运过程中结块而影响使用。

综上所述，本发明提供的结晶工艺具有工艺简单，对设备要求低等特点，可以得到大颗粒的肌醇产品，并避免了过程中二水合物晶型H的产生，避免干燥过程中的结块及晶体碎裂，缩短抽滤及干燥时间，节省工艺成本。制备的肌醇产品颗粒大，粒径大于100微米，粒径分布均一，透明，流动性好，在储运过程下不易结块。

附图说明

图1是肌醇晶型I和晶型H的浓度曲线；

图2是肌醇四种晶型的差示扫描量热对比图；

图3是实施例1中肌醇湿品及干品的X-射线粉末衍射图；

图4是实施例1中制备的肌醇的粒径分布图；

图5是实施例1中制备的肌醇的扫描电子显微镜图；

图6是实施例1中制备的肌醇晶体与粉状肌醇的高湿稳定性对照图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

下述实施例中的肌醇粗品、肌醇精品及I型肌醇晶种均由诸城浩天药业有限公司提供。

实施例1

将200g的肌醇精品混悬于200g超纯水中，升温至95℃，过滤，向澄清溶液中加入10g I型肌醇晶种，保持温度1h后，程序降温，降温速度为3℃/h，当温度降至室温时，过滤，肌醇湿品于50℃鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体190g，收率为95％。

实施例2

将200g的肌醇精品混悬于300g超纯水中，升温至85℃，过滤，向澄清溶液中加入10g I型肌醇晶种，保持温度1h后，程序降温，降温速度为3℃/h，当温度降至室温时，过滤，肌醇湿品于50℃鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体176g，收率为88％。

实施例3

将200g的肌醇精品混悬于500g超纯水中，升温至65℃，过滤，向澄清溶液中加入10g I型肌醇晶种，保持温度1h后，程序降温，降温速度为3℃/h，当温度降至室温时，过滤，肌醇湿品于50℃鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体164g，收率为82％。

实施例4

将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升温至65℃，过滤，向澄清溶液中加入10g I型肌醇晶种，保持温度1h后，程序降温，降温速度为3℃/h，当温度降至室温时，过滤，肌醇湿品于50℃鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体162g，收率为81％。

实施例5

将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升温至60℃，过滤，向澄清溶液中加入10g I型肌醇晶种，保持温度1h后，程序降温，降温速度为3℃/h，当温度降至室温时，过滤，肌醇湿品于50℃鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体166g，收率为83％。

实施例6

将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升温至60℃，过滤，向澄清溶液中加入1gI型肌醇晶种，保持温度1h后，程序降温，降温速度为3℃/h，当温度降至室温时，过滤，肌醇湿品于50℃鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体164g，收率为82％。

实施例7

将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升温至60℃，过滤，向澄清溶液中加入0.1g I型肌醇晶种，保持温度1h后，程序降温，降温速度为3℃/h，当温度降至室温时，过滤，肌醇湿品于50℃鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体160g，收率为80％。

实施例8

将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升温至60℃，过滤，向澄清溶液中加入1gI型肌醇晶种后，程序降温，降温速度为3℃/h，当温度降至室温时，过滤，肌醇湿品于50℃鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体166g，收率为83％。

实施例9

将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升温至60℃，过滤，向澄清溶液中加入1gI型肌醇晶种后，程序降温，降温速度为0.1℃/h，当温度降至室温时，过滤，肌醇湿品于50℃鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体164g，收率为82％。

实施例10

将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升温至60℃，过滤，向澄清溶液中加入1gI型肌醇晶种后，程序降温，降温速度为10℃/h，当温度降至室温时，过滤，肌醇湿品于50℃鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体162g，收率为81％。

实施例11

将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升温至60℃，过滤，向澄清溶液中加入1gI型肌醇晶种后，程序降温，降温速度为0.1℃/h，当温度降至室温时，离心，肌醇湿品于50℃鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体170g，收率为85％。

实施例12

将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升温至60℃，过滤，向澄清溶液中加入1gI型肌醇晶种后，程序降温，降温速度为0.1℃/h，当温度降至室温时，离心，肌醇湿品于50℃真空干燥箱中干燥，得肌醇晶体166g，收率为83％。

实施例13

将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升温至60℃，过滤，向澄清溶液中加入1gI型肌醇晶种后，程序降温，降温速度为0.1℃/h，当温度降至室温时，离心，肌醇湿品于25℃真空干燥箱中干燥，得肌醇晶体166g，收率为83％。

实施例14

将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升温至60℃，过滤，向澄清溶液中加入1gI型肌醇晶种后，程序降温，降温速度为0.1℃/h，当温度降至室温时，离心，肌醇湿品于流化床中干燥，得肌醇晶体166g，收率为83％。

实施例15

将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水：乙醇(1：1)的混合溶液中，升温至60℃，过滤，向澄清溶液中加入1g I型肌醇晶种后，程序降温，降温速度为0.1℃/h，当温度降至室温时，离心，肌醇湿品于流化床中干燥，得肌醇晶体168g，收率为84％。

实施例16

将200g的肌醇精品混悬于2000g超纯水中，升温至95℃，过滤，向澄清溶液中加入10g I型肌醇晶种，保持温度1h后，程序降温，降温速度为60℃/h，当温度降至室温时，过滤，肌醇湿品于50℃鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体180g，收率为90％。

取实施例1制得的肌醇晶体进行以下实验。

实验条件：

XRPD：本发明所有XRPD谱图由布鲁克D8AdvanceX射线衍射仪于室温检测，2θ角扫描从3度到40度，Cu-Kα，扫描速度：0.2°/s。

需要说明的是，在样品粉末X射线衍射图谱中，由特定晶型得到的衍射谱图往往是特征性的。因为结晶条件、粒径、混合物的相对含量和其它测试条件的差异，衍射谱图可能会产生择优取向效果，从而导致谱图中某些谱带(尤其是在低角度)的相对强度发生变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的位置而不是它们的相对强度。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I/I1”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。

粒径分布图：本发明所有粒径分布图由梅特勒-托利多实时在线颗粒分析技术G400在结晶工艺过程中原位监测，所测试的粒径分布图为原始数据。

SEM：本发明所有SEM谱图由安捷伦科技有限公司的Agilent 8500FE-SEM于室温条件下拍摄，灯电流：2250mA，灯电压：700V或800V，发射电流：173.1μA。

DSC：本发明所有DSC谱图由美国铂金埃尔默公司的DSC 8500型差示扫描量热仪检测，气氛为氮气，加热速度为10摄氏度/分钟。

上述实施例所述的诱导结晶过程可以快速地得到大颗粒的晶型I型肌醇晶体，且滤液可重复使用，可以大大缩短制备工艺周期，节约成本。

上述实施例所述的诱导结晶过程重现性好。如图3显示，可以通过在水中加入特定质量的I型肌醇晶种，直接得到无水的I型肌醇晶体。同时工艺过程可控，并避免了二水晶型H的产生，避免干燥过程中的结团及晶体碎裂现象，缩短抽滤及干燥时间，节约成本。

上述实施例所述的肌醇结晶过程，可以通过改变降温速率，制备不同粒径范围的肌醇晶体，满足不同客户的需求。

上述实施例中所制备的肌醇晶体颗粒大，透明，粒径分布较均一(见图4和5)。

上述实施例中所制备的肌醇晶体流动性优于市售的肌醇粉末。通过测量对应的松密度和堆密度来计算对应的卡尔系数。卡尔系数＝(松密度-堆密度)/堆密度，它反应了流动性，数值越小流动性越好。若卡尔系数大于23％就说明样品流动性比较差。其结果见表1。

表1

从表1可以看出，肌醇晶体的流动性优于粉状肌醇。

上述实施例中所制备的肌醇晶体高温高湿稳定性优于市售的粉状肌醇。将这两种产品分别放置于40℃、75％RH条件下5天。从图6可以看出，粉状肌醇已明显结块，而上述实施例中所制备的肌醇晶体仍保持很好的流动性。原因有两个，一是因为粉状肌醇都是通过二水晶型H干燥得到。二水晶型H晶体容易在干燥过程中脱水，产生大量的裂痕或碎裂，表面积增大，使得粉状肌醇在高湿条件下更容易吸湿而结团。第二是因为粉状肌醇粒径过小，导致其堆密度越大，同时肌醇水溶性好，在高湿条件下溶解后析出，更易结团结块。上述实施例制备的肌醇晶体通过加入晶种诱导，避免二水晶型H的产生及表面积的增大，同时通过控制降温速率，增大粒径，减小堆密度，从而提高了其高温高湿稳定性。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺，其特征在于，所述结晶工艺包括以下步骤：

将肌醇混悬于溶剂中，所述肌醇与所述溶剂的重量比在1:2.5-10之间，升温溶解，过滤，在澄清状态下加入I型肌醇晶核，缓慢降温，所述缓慢降温的速度在0.1-3℃/h之间，析出晶体，过滤，滤饼干燥，得到高结晶度、粒径大的肌醇晶体。

2.如权利要求1所述的制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇或水中的一种或两种以上。

3.如权利要求1所述的制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺，其特征在于，所述干燥为自然干燥、鼓风干燥、真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥、红外线干燥、高频率干燥或流化床干燥中的一种或两种以上方式。

4.如权利要求1所述的制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺，其特征在于，所述肌醇为肌醇粗品或肌醇精品。

5.如权利要求1所述的制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺在药品制备工艺过程中的应用。