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CN105646447A - 一种二肽基肽酶抑制剂的合成方法 - Google Patents

一种二肽基肽酶抑制剂的合成方法 Download PDF

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CN105646447A
CN105646447A CN201510982143.1A CN201510982143A CN105646447A CN 105646447 A CN105646447 A CN 105646447A CN 201510982143 A CN201510982143 A CN 201510982143A CN 105646447 A CN105646447 A CN 105646447A
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程刚
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BEIJING KANG LISHENG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

本发明涉及一种二肽基肽酶抑制剂的合成方法，以(R)-3-Boc-氨基哌啶和6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料，发生取代反应，得到(R)-3-Boc-1-(3-甲基尿嘧啶基)氨基哌啶，在2-氰基-5-氟溴苄的作用下，发生N-烷基化反应，得到2-[[6-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈；在盐酸作用下脱叔丁氧羰基得到曲格列汀，曲格列汀与琥珀酸成盐，得到最终化合物琥珀酸曲格列汀。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。

Description

一种二肽基肽酶抑制剂的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种二肽基肽酶抑制剂的合成方法。
背景技术
原研专利CN200680042863.9中报道了一种曲格列汀的合成方法，其合成路线如下：
该路线步骤较长，步骤二中使用氰化亚铜等有毒试剂，(R)-3-氨基哌啶的氨基没有得到保护，与2-[[6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈反应会产生一定的杂质。
专利CN201210130426.X中报道了一种曲格列汀的合成方法，其合成路线如下：
该路线中使用了易燃易爆试剂NaH和剧毒试剂碘甲烷，(R)-3-氨基哌啶的氨基没有得到保护，与2-[[6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈反应会产生一定的杂质
技术方案
针对上述文献不足之处，本发明对其合成路线进行了重新设计，以(R)-3-Boc-氨基哌啶(2)和6-氯-3-甲基尿嘧啶(3)为起始原料，发生取代反应，得到(R)-3-Boc-1-(3-甲基尿嘧啶基)氨基哌啶(4)；4在2-氰基-5-氟溴苄的作用下，发生N-烷基化反应，得到2-[[6-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈(5)；5在盐酸作用下脱叔丁氧羰基得到曲格列汀(6)，曲格列汀与琥珀酸成盐，得到最终化合物琥珀酸曲格列汀(1)。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产，合成路线如下：
本发明的优选过程
第一步反应的优选过程
表1第一步反应PH调节剂的选择
PH调节剂 PH调节剂用量 反应条件 转化率 收率
碳酸氢钠 3.0eq 80℃，6h 99％ 85％
碳酸钠 1.5eq 80℃，5h 99％ 76％
碳酸钾 1.5eq 80℃，4h 100％ 68％
由表1可以看出，碳酸钾作为PH调节剂时，转化率最高，但是产物纯度较差，需要柱层析纯化，收率最低；碳酸钠作为PH调节剂时，转化率较高，产物纯度较差，需要柱层析纯化，收率有所改善。碳酸氢钠作为PH调节剂时，不仅转化率较高且收率最好，综上所述，采用碳酸氢钠作为PH调节剂时，实验结果较好。
第二步反应的优选过程
表2第二步反应的PH调节剂的选择
PH调节剂 PH调节剂用量 反应条件 转化率 收率
碳酸氢钠 3.0eq 50℃，8h 99％ 75％2 -->
碳酸钠 1.5eq 50℃，4h 99％ 88％
碳酸钾 1.5eq 50℃，3h 100％ 92％
由表2可以看出，碳酸氢钠作为PH调节剂时，转化率较高，但是收率较低；碳酸钠作为PH调节剂时，收率有所改善。碳酸钾作为PH调节剂时，不仅转化率最高且收率最好，综上所述，采用碳酸钾作为PH调节剂时，实验结果较好。
第三步反应的优选过程
表3第三步反应的PH调节剂的选择
PH调节剂 反应条件 转化率 收率
浓盐酸 25℃，4h 99％ 89％
盐酸气 25℃，8h 95％ 82％
三氟乙酸 25℃，4h 98％ 69％
由表3可以看出，三氟乙酸作为PH调节剂时，转化率较高，但是产物纯度较差，需要柱层析纯化，收率最低；盐酸气作为PH调节剂时，转化率较高，反应时间较长，收率有所改善。浓盐酸作为PH调节剂时，不仅转化率较高且收率最好，综上所述，采用浓盐酸作为PH调节剂时，实验结果较好。
第四步反应的优选过程
表4第4步精制溶剂的选择
精制溶剂 精制结果 收率
粗品 最大单杂为0.35％，产物纯度98.8％ -
丙酮 最大单杂为0.32％，产物纯度98.9％ 97％
丙酮/水 最大单杂为0.03％，产物纯度99.8％ 95％
乙腈 最大单杂为0.24％，产物纯度99.1％ 78％
四氢呋喃 最大单杂为0.30％，产物纯度98.9％ 86％
由表4可以看出，丙酮、乙腈与四氢呋喃作为精制溶剂时，精制效果较差，均有大于0.1％的杂质，采用丙酮/水作为精制溶剂时，精制效果较好，所有杂质均小于0.1％，且收率较高，综上所述，采用丙酮/水作为精制溶剂，实验条件较好。
实施例1：(R)-3-Boc-1-(3-甲基尿嘧啶基)氨基哌啶(4)的合成
在80℃，搅拌下依次向无水乙醇(1000.0m1)中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶(100.0g)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(149.7g，1.2eq)及碳酸氢钠(157.0g，3eq)，保温搅拌6h，反应物趁热过滤，用适量热无水乙醇淋洗滤饼，滤液冷却至0℃搅拌析晶6h，过滤，滤饼用适量无水乙醇淋洗，干燥得到171.0g标题化合物(4)(收率为85％)。
H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ6.916～9.926(d，1H，J＝5Hz)，4.830(s，1H)，3.601～3.625(d，2H，J＝7.0Hz)，3.057(s，3H)，2.705～2.868(m，2H)，1.663～1.799(m，2H)，1.398(br，11H).
HPLC：98.3％。
HPLC的条件：
高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：普通C18柱
检测波长：225nm
柱温：25℃
进样量：10μl
流动相：以0.05％三氟乙酸水溶液为流动相A，0.05％三氟乙酸乙腈溶液为流
动相B相按下表进行洗脱。
流速为每分钟1.0ml
时间(分钟) 流动相(A％) 流动相B(％)
0 95 5
30 20 80
35 20 80
36 95 5
45 95 5
实施例2：2-[[6-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈(5)的合成
在50℃，搅拌下依次向二甲基亚砜(1.7L)中加入4(170.0g)、2-氰基-5-氟溴苄(124.0g，1.1eq)和无水碳酸钾(80.0g，1.1eq)，保温搅拌反应3h，反应毕，冷却至室温，把反应液缓慢加入至搅拌下的1.7L冰水混合物中，析出大量固体，继续搅拌分散1～2h，过滤，适量水淋洗滤饼，干燥得到得到221.0g标题化合物(5)(收率为92％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：1.40(9H，s)，1.47～1.56(2H，m)，1.59～1.80(2H，m)，2.70-2.80(2H，t，J＝9.8Hz)，2.75～3.1(2H，d，J＝7.5Hz)，3.16(3H，s)，3.6(1H，m)，4.5(1H，s)，6.0(1H，s)，8.0(1H，s)。
HPLC：98.1％。
HPLC的条件：
高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：普通C18柱
检测波长：225nm
柱温：25℃
进样量：10μl
流动相：以0.05％三氟乙酸水溶液为流动相A，0.05％三氟乙酸乙腈溶液为流
动相B相按下表进行洗脱。
流速为每分钟1.0ml
时间(分钟) 流动相(A％) 流动相B(％)
0 95 5
30 20 80
35 20 80
36 95 54 -->
45 95 5
实施例3：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈(6)的合成
将5(220.0g)溶解在660ml甲醇中，，控制温度25℃向溶液中滴加浓盐酸220ml，滴毕，室温搅拌4h，用氢氧化钠水溶液调节PH至8，再用二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到(153.0g)标题化合物(6)(收率为89％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：1.398(1H，s)，1.87～1.88(1H，d，J＝7.0Hz)，1.488～1.508(1H，t，J＝6.5Hz)，1.759(1H，s)，2.686(1H，s)，2.894(1H，s)，2.686(1H，s)，3.168～3.190(1H，d，J＝11Hz)，3.09(3H，s)，3.09～3.11(1H，d，J＝10.5Hz)，5.102～5.231(2H，q，J＝16.2Hz)，5.395(1H，s)，7.170～7.183(1H，d，J＝8.5Hz)，7.336～7.366(1H，t，J＝7.5Hz)，7.943～7.971(1H，q，J＝5.5Hz)，
HPLC：98.4％。
HPLC的条件：
高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：普通C18柱
检测波长：225nm
柱温：25℃
进样量：10μl
流动相：以0.05％三氟乙酸水溶液为流动相A，0.05％三氟乙酸乙腈溶液为流动相B相按下表进行洗脱。
流速为每分钟1.0ml
时间(分钟) 流动相(A％) 流动相B(％)
0 95 5
30 20 80
35 20 80
36 95 5
45 95 5
实施例4：曲格列汀的(1)的合成
向1.5L丙酮中加入6(150.0g)，搅拌加热至50～60℃溶解，再加入琥珀酸(55.0g，1.1eq)的丙酮溶液550ml，继续回流搅拌1～2h，冷却至20℃继续搅拌5～6h，过滤，适量丙酮淋洗滤饼，丙酮/水重结晶，干燥得到186.0g曲格列汀(1)(收率为91％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：1.398(1H，s)，1.87～1.88(1H，d，J＝7.0Hz)，1.488～1.508(1H，t，J＝6.5Hz)，1.759(1H，s)，2.3(4H，s)，2.686(1H，s)，2.894(1H，s)，2.686(1H，s)，3.168～3.190(1H，d，J＝11Hz)，3.09(3H，s)，3.09～3.11(1H，d，J＝10.5Hz)，5.102～5.231(2H，q，J＝16.2Hz)，5.395(1H，s)，7.170～7.183(1H，d，J＝8.5Hz)，7.336～7.366(1H，t，J＝7.5Hz)，7.943～7.971(1H，q，J＝5.5Hz)，8.597(1H，s)
HPLC：99.6％。
HPLC的条件：
高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：普通C18柱
检测波长：225nm
柱温：25℃
进样量：10μl
流动相：以0.05％三氟乙酸水溶液为流动相A，0.05％三氟乙酸乙腈溶液为流动相B相按下表进行洗脱。
流速为每分钟1.0ml
时间(分钟) 流动相(A％) 流动相B(％)
0 95 5
30 20 80
35 20 80
36 95 5
45 95 5

Claims (1)

1.一种二肽基肽酶抑制剂的合成方法，其特征在于：以(R)-3-Boc-氨基哌啶和6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料，发生取代反应，得到(R)-3-Boc-1-(3-甲基尿嘧啶基)氨基哌啶；在2-氰基-5-氟溴苄的作用下，发生N-烷基化反应，得到2-[[6-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈；在盐酸作用下脱叔丁氧羰基得到曲格列汀，曲格列汀与琥珀酸成盐，得到最终化合物琥珀酸曲格列汀。
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