CN105566243B

CN105566243B - 从依折麦布生产废液中回收(s)‑(+)‑4‑苯基‑2‑噁唑烷酮的方法

Info

Publication number: CN105566243B
Application number: CN201610027820.9A
Authority: CN
Inventors: 左景冉; 李法东; 吴兆申; 李文华; 周显峰; 李卓华
Original assignee: Qilu Tianhe Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Anxin Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2016-01-15
Filing date: 2016-01-15
Publication date: 2017-10-31
Anticipated expiration: 2036-01-15
Also published as: CN105566243A

Abstract

本发明公开了一种从依折麦布生产废液中回收(s)‑(+)‑4‑苯基‑2‑噁唑烷酮的方法。它首先向依折麦布生产废液中加入活性炭，脱色、压滤，再对滤液进行减压回收溶剂，然后向减压回收溶剂后的溶液中加入甲基叔丁基醚提取，减压蒸馏后得到(s)‑(+)‑4‑苯基‑2‑噁唑烷酮粗品；粗品加入无水乙醇升温至30～60℃溶解、压滤，然后降温至‑10～0℃结晶；然后经离心和真空干燥制得高纯度的(s)‑(+)‑4‑苯基‑2‑噁唑烷酮。本发明操作简单，工艺条件温和，易于控制，所得产品纯度高，收率高，彻底的解决了依折麦布生产废液中(s)‑(+)‑4‑苯基‑2‑噁唑烷酮对环境的污染问题。

Description

从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法

技术领域

本发明涉及一种从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，属于医药技术领域。

背景技术

依折麦布是一种用于治疗高血压的化学药物，由默沙东公司(在美国和加拿大被称为默克)研发、生产。依折麦布是第一个也是唯一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂，1987年他汀诞生以来的第一种全新机制的降胆固醇药物。依折麦布能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。依折麦布是他汀治疗的理想伴侣，与他汀剂量加倍或换用更强效的他汀相比，可提供更佳的LDL-C治疗达标率，且安全性和耐受性良好。

原研公司制备专利CN99814140.2报道了一种依折麦布的制备方法，该路线以(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮(化合物1)和4-{[(4-氟苯基)亚胺基]甲基}苯酚(化合物2)为原材料，首先用TMS对羟基进行保护，然后在四氯化钛和N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)的作用下发生曼尼希反应制备依折麦布中间体(化合物3)，然后再成环制备依折麦布。专利CN101423515、CN101346349、CN101423511、WO2010113182分别报道了采用乙二硫醇、乙二醇、丙二醇、肟等对(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮中的羰基进行保护，合成四元环内酰胺再脱保护的方式制备依折麦布，其合成路线如下。

在上述制备依折麦布的过程中，都会生成副产物(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮。在实际生产中，离心分离依折麦布粗品后，(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮留在废液中与其他物质成为混合废液，没有进行分离纯化和回收综合利用，不仅对环境造成了污染，而且造成了一定的资源浪费。

(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮，英文名称：(S)-(+)-4-Phenyl-2-oxazolidinone，分子式：C₉H₉NO₂分子量：163.17，CAS号：99395-88-7。熔点：129-132℃，旋光率([α]20/D):+49±2°(c＝2％in chloroform stab.with amylenes)。(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮作为医药中间体，可用于不对称手性合成；用于不对称选择性合成β-内酰胺的手性助剂，作为可回收衍生剂；用于通过脲基甲酸酯分离伯胺的色谱分析中；在温和条件下作为易于回收的多功能不对称合成助剂。因此，(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的回收利用具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其工艺稳定、反应条件易于控制、对环境无污染、成本低、回收率高、易于工业化。

本发明所述的技术方案是：一种从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征是，包括以下步骤：

(1)向依折麦布生产废液中加入活性炭，脱色、压滤，再对滤液进行减压回收溶剂，然后向减压回收溶剂后的溶液中加入甲基叔丁基醚提取，减压蒸馏后得到(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品；

(2)将步骤(1)所得(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品加入无水乙醇升温至30～60℃溶解、压滤，然后降温至-10～0℃结晶；然后经离心和真空干燥制得纯度≥99.0％的(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮。

步骤(1)中，所述的依折麦布生产废液为制备依折麦布粗品工序的离心废液，依折麦布生产废液中(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的质量百分含量为15～20％。

步骤(1)中，所述(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮与活性炭的质量比为1:0.02～0.05，脱色温度为40～70℃，优选50～60℃，脱色时间为20～40min，优选30min。

步骤(1)中，压滤温度为40～70℃，压滤压力为0.1～0.3MPa；减压时的真空度在0.05～0.06Mpa，温度为50～60℃。

步骤(1)中，萃取次数为3次，萃取搅拌时间为10～30min，萃取静置时间为10～30min。

步骤(1)中，所述减压蒸馏真空度为0.07～0.10Mpa，温度为50～60℃。

步骤(2)中，(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品与无水乙醇质量比为1:2～5，优选1:3～4。

步骤(2)中，优选溶解温度为40～50℃，溶解时间为20～40min；压滤温度优选40～50℃，压滤的压力为0.1～0.3Mpa；结晶时间为5～6h。

步骤(2)中，离心时转速为1000～3000r/min，离心时间为20～40min，优选30min。

步骤(2)中，真空干燥的真空度为0.05～0.08MPa，干燥温度为30～60℃，优选40～50℃；干燥时间为3～5h。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明操作简单，工艺条件温和，易于控制，所得产品纯度高(HPLC含量为99.0％以上)，收率高(93.2％以上)，彻底的解决了依折麦布生产废液中(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮对环境的污染问题，同时降低废液的COD，减少了三废，实现了循环经济，降低了生产成本，工艺稳定，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不限制本发明的实施。所用原料均为市售产品。

实施例1：

(1)向2000L反应釜中加入1200kg含20％(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的依折麦布生产废液，开启搅拌，加入4.8kg活性炭，升温至50℃搅拌脱色30min，压滤(温度为50℃，压力为0.2±0.lMPa)，滤液减压浓缩(0.05～0.06Mpa，温度为55±5℃)回收溶剂后，将浓缩液用甲基叔丁基醚提取3次，每次甲基叔丁基醚用量为240kg，减压蒸馏得237.5kg(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品，收率为98.96％；

(2)搅拌下向含有237.5kg(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品的2000L反应釜加入720kg无水乙醇升温至50℃，搅拌溶解30min，澄清后压滤转入精制反应釜中(温度为50℃，压力为0.2±0.lMPa)，滤液降温搅拌析晶，于-5℃保温结晶5h，放料离心，用无水乙醇洗涤，甩干后出料，于真空度0.05～0.08MPa、温度45℃下，干燥4小时，制得(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮精品227.3kg，收率为95.71％，HPLC含量为99.42％，产品质量符合质量标准。

实施例2

(1)向2000L反应釜中加入1300kg含18.5％(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的依折麦布生产废液，开启搅拌，加入5kg活性炭，升温至55℃，搅拌脱色30min，压滤(温度为50℃，压力为0.2±0.lMPa)，滤液减压浓缩(0.05～0.06Mpa，温度为55±5℃)，回收溶剂后，将浓缩液用甲基叔丁基醚提取三次，每次甲基叔丁基醚用量为240kg，减压蒸馏得238.1kg(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品，收率为99.04％。

(2)边搅拌边向含有237.5kg(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品的2000L反应釜加入720kg无水乙醇升温至50℃，搅拌溶解30min，溶液澄清后压滤转入精制反应釜中(温度为50℃，压力为0.2±0.lMPa)，滤液降温搅拌析晶，于-5℃保温结晶5h，放料离心、用无水乙醇洗涤，甩干后出料，于真空度0.05～0.08MPa、温度45℃下，干燥4小时，制得(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮精品225.9kg，收率为94.84％，HPLC含量为99.61％，产品质量符合质量标准。

实施例3

(1)向2000L反应釜中加入1412kg含17％(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的依折麦布生产废液，开启搅拌，加入7.2kg活性炭，升温至50℃搅拌脱色30min，压滤(温度为50℃，压力为0.2±0.lMPa)，滤液减压浓缩(0.05～0.06Mpa，温度为55±5℃)回收溶剂后，将浓缩液用甲基叔丁基醚提取三次，每次甲基叔丁基醚用量为240kg，减压蒸馏得237.8kg(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品，收率为99.07％。

(2)边搅拌边向含有237.5kg(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品的2000L反应釜加入720kg无水乙醇升温至50℃，搅拌溶解30min，溶清后压滤转入精制反应釜中(温度为50℃，压力为0.2±0.lMPa)，滤液降温搅拌析晶，于-5℃保温结晶5h，放料离心、用无水乙醇洗涤，甩干后出料，于真空度0.05～0.08MPa、温度45℃下，干燥4小时，制得(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮精品226.5kg，收率为95.25％。HPLC含量为99.37％，产品质量符合质量标准。

实施例4

(1)向2000L反应釜中加入1600kg含15％(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的依折麦布生产废液，开启搅拌，加入8.0kg活性炭，升温至50℃搅拌脱色30min，压滤(温度为50℃，压力为0.2±0.lMPa)，滤液减压浓缩(0.05～0.06Mpa，温度为55±5℃)回收溶剂后，将浓缩液用甲基叔丁基醚提取三次，每次甲基叔丁基醚用量为240kg，减压蒸馏得237.6kg(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品，收率为99.01％。

(2)边搅拌边向含有237.5kg(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品的2000L反应釜加入720kg无水乙醇升温至50℃，搅拌溶解30min，溶清后压滤转入精制反应釜中(温度为50℃，压力为0.2±0.lMPa)，滤液降温搅拌析晶，于-5℃保温结晶5h，放料离心、用无水乙醇洗涤，甩干后出料，于真空度0.05～0.08MPa、温度45℃下，干燥4小时，制得(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮精品226.9kg，收率为95.51％，HPLC含量为99.29％，产品质量符合质量标准。

Claims

1.一种从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征是，包括以下步骤：

(2)将步骤(1)所得(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品加入无水乙醇升温至30～60℃溶解、压滤，然后降温至-10～0℃结晶；然后经离心和真空干燥制得含量≥99.0％的(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮。

2.如权利要求1所述的一种从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征是，所述步骤(1)中，依折麦布生产废液中(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的质量百分含量为15～20％。

3.如权利要求1所述的一种从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征是，所述步骤(1)中，(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮与活性炭的质量比为1:0.02～0.05，脱色温度为40～70℃，脱色时间为20～40min。

4.如权利要求1所述的一种从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征是，所述步骤(1)中，压滤温度为40～70℃，压滤压力为0.1～0.3MPa。

5.如权利要求1所述的一种从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征是，所述步骤(1)中，减压回收溶剂时的真空度在0.05～0.06Mpa，温度为50～60℃。

6.如权利要求1所述的一种从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征是，所述步骤(1)中，减压蒸馏真空度为0.07～0.10Mpa，温度为50～60℃。

7.如权利要求1所述的一种从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征是，所述步骤(2)中，(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品与无水乙醇的质量比为1:2～5。

8.如权利要求1-7中任意一项所述的一种从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征是，所述步骤(2)中，溶解温度为40～50℃，溶解时间为20～40min；压滤温度为40～50℃，压滤的压力为0.1～0.3Mpa；结晶时间为5～6h。

9.如权利要求1-7中任意一项所述的一种从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征是，所述步骤(2)中，离心时转速为1000～3000r/min，离心时间为20～40min。

10.如权利要求1-7中任意一项所述的一种从依折麦布生产废液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征是，步骤(2)中，真空干燥的真空度为0.05～0.08MPa，干燥温度为30～60℃，干燥时间为3～5h。