CN105560206A - 一种达比加群酯胶囊的制备 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含达比加群酯或其盐的胶囊剂，其由含药颗粒及有机酸颗粒组成。含药颗粒包含活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物与填充剂和/或粘合剂或可选崩解剂的活性物质颗粒；表面覆盖隔离层。有机酸颗粒含有有机酸和/或填充剂和/或粘合剂和/或崩解剂，表面可选择覆盖隔离层。所述有机酸选自酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸或天冬氨酸等可获取的有机酸或其水合物或酸盐。本发明人经过筛选，将达比加群酯活性物质制备成颗粒，表面包一层隔离层;并将有机酸制成颗粒与经隔离含药颗粒共同填充胶囊，制备得到达比加群酯口服胶囊剂，其具有较好的溶解度、溶出度以及稳定性，满足达比加群酯临床使用的要求。

Description

一种达比加群酯胶囊的制备

技术领域

本发明涉及一种活性物质达比加群酯及其药理上可接受的盐和水合物的胶囊剂，属于药剂学领域。

背景技术

本发明所述的达比加群酯的活性物质的化学名称为3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其盐和水合物。达比加群酯化学结构如下式I所示。

达比加群最早公开于WO98/37075，后由德国勃林格殷格翰公司开发，为一种新型的口服抗凝药，属于非肽类凝血酶抑制剂，该药于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年10月又被FDA批准用于减少非瓣膜性房颤患者发生中风及全身栓塞风险。达比加群酯是达比加群(dabigatran)的前体药物，主要用于手术后静脉血栓形成的预防。口服为达比加群酯的主要给药途径，其经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。

达比加群酯在pH>4.0的介质中几乎不溶，故酸性环境有利于主要活性成分达比加群酯从药物制剂中溶出和体内吸收。但该活性成分在酸性条件下储存稳定性不佳。专利(公开号CN100528157C)公开了一种达比加群酯口服药物组合，其中包含粘合剂与任选隔离剂环绕芯核材料的活性物质层施用于有机酸芯核材料上。有机酸包含酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸等物质。有机酸芯材料与活性物质层通过隔离层彼此分隔。该工艺采用丸芯上药法，将活性药物悬浮液包覆于有机酸丸芯上。此法上药量较小，存在着上药量较难控制，上药层不均匀，批间重现性差，原料药损失较大，成品收率较低等问题。专利（公开号CN103127109A）公开了一种提供一种含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合。专利将活性物质制备成丸芯，然后涂覆有机酸物质层，得到的达比加群酯药物组合，具有更好的贮存稳定性和溶出效率。但此法涉及到多层包衣，工艺复杂，批件稳定性差的问题。

发明内容

本发明针对达比加群酯的相关性质，提供一种达比加群酯胶囊剂的制备方法。该胶囊剂在体内吸收过程中，有机酸颗粒率先溶于水中，形成酸性微环境，可加速达比加群酯的溶出，获得较理想的生物利用度。同时该活性成分处于经包衣隔离的颗粒中，在贮存过程中与有机酸隔离，获得良好的贮存稳定性。本发明工艺更为简单，更利于产业化实施。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种达比加群胶囊剂，其包含：

1)含有活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物与填充剂和/或粘合剂或可选崩解剂的活性物质颗粒，其表面覆盖隔离层。

2)由酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸或天冬氨酸等可获取的有机酸和/或填充剂和/或粘合剂和/或崩解剂组成的有机酸颗粒，表面可选择覆盖隔离层。

3）将上述制备的经隔离的活性成分颗粒和有酸颗粒混合后填充于硬胶囊壳中，有机酸与活性物质质量比约为0.5～3.0，优选1.0～2.0。

本发明所述活性成分为达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物，优选甲磺酸达比加群酯，活性成分在活性物质颗粒中的含量为20%～80%，颗粒的直径为0.4～1.5毫米，优选为0.6～1.2毫米，最优选为0.8～1.0毫米。

本发明所述活性物质颗粒可使用槽式方法在制粒盘上或通过挤压法/球化法制备，也可使用流化床在空白丸芯表面包载活性物质层来制备。当使用离心式制丸或通过挤出/滚圆法制备活性物质颗粒时，活性物质与填充剂、崩解剂混合后在粘合剂溶液作用下在离心式制粒机中成粒或通过制软材后经适宜孔径挤出后再于离心式制粒机中球化。其填充剂选自微晶纤维素，蔗糖，乳糖，甘露醇，磷酸钙中的一种或几种，优选微晶纤维素。粘合剂选自羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，优选羟丙基纤维素；粘合剂由适量溶剂溶解，所述溶剂包括异丙醇，乙醇，丙二醇中的一种或几种或与水的组合，优选异丙醇及其与水的组合。崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，低取代羟丙纤维素中的一种或几种，优选交联聚维酮。

当使用流化床载药时，活性物质与粘合剂的混悬液或溶液喷雾在空白丸芯表面，空白丸芯选自药学上可接受的微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯的一种，优选微晶纤维素丸芯。粘合剂选自羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，优选羟丙基纤维素；粘合剂由适量溶剂溶解，所述溶剂包括异丙醇，乙醇，丙二醇中的一种或几种或与水的组合，优选异丙醇。

为了增加活性物质的贮存稳定性，并隔离活性物质和有机酸，需要在活性物质颗粒表面涂覆隔离层。隔离层由药学上可接受的聚合物和任选的增塑剂、分离剂、消泡剂和/或着色剂构成，其中所述的聚合物选自羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯的一种或几种，优选羟丙基纤维素。增塑剂包括柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，甘油三乙酸酯或聚乙二醇。分离剂包括滑石或二氧化硅。使用的色素可以是二氧化钛或氧化铁色素。包衣溶剂包括异丙醇，乙醇，丙二醇中的一种或几种或与水的组合，优选异丙醇。隔离层包衣增重1.0～10.0%，优选3.0～8.0%。

本发明所述胶囊中有机酸颗粒是由有机酸与填充剂、粘合剂和崩解剂通过槽式方法在制粒盘上或通过挤压法/球化法制备。有机酸选自酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸或天冬氨酸等可获取的有机酸或其水合物或酸盐，优选酒石酸。其填充剂型选自微晶纤维素，蔗糖，乳糖，甘露醇，磷酸钙中的一种或几种，优选微晶纤维素。粘合剂选自羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，优选羟丙基纤维素；粘合剂由适量溶剂溶解，所述溶剂包括水，乙醇，异丙醇，丙二醇中的一种或几种，优选异丙醇。崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，低取代羟丙纤维素中的一种或几种。酒石酸在有机酸颗粒中的含量为50～100%，优选60～80%；颗粒的直径为0.4～1.5毫米，优选为0.6～1.2毫米，最优选为0.8～1.0毫米。

为进一步降低活性物质和有机酸的接触机会，增加活性物质的贮存稳定性，胶囊内容物之一的有机酸颗粒视需在其表面涂覆隔离层。隔离层由药学上可接受的聚合物和任选的增塑剂、分离剂、消泡剂和/或着色剂构成，其中所述的聚合物选自：羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯的一种或几种。增塑剂包括柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，甘油三乙酸酯或聚乙二醇。分离剂包括滑石或二氧化硅。使用的色素可以是二氧化钛或氧化铁色素。包衣溶剂包括异丙醇，乙醇，丙二醇中的一种或几种或与水的组合。隔离层包衣增重0.5～10.0%，优选3.0～8.0%。

将上述制备的经隔离的活性成分颗粒和有酸颗粒混合后填充于硬胶囊壳中，有机酸与活性物质质量比约为0.5～3.0，优选1.0～2.0。

硬质胶囊可选用明胶胶囊，羟丙基纤维素胶囊或其他药学上可接受的硬质胶囊，优选HPMC胶囊。

本发明进一步公开了具体的制备达比加群胶囊的方法，其特征在于包括如下步骤：

1）通过离心制粒法和/或挤压法/球化法，将活性物质、填充剂、粘合剂、崩解剂制备成活性物质颗粒，或通过流化床载药法将活性物质和粘合剂涂覆于空白丸芯表面制备成活性物质颗粒。

2）用包衣装置于活性物质颗粒上包裹药学上可接受的聚合物和任意的增塑剂，分离剂，消泡剂和/或着色剂构成的隔离层，得到包衣的活性物质颗粒。

3）通过离心制粒法和/或挤压法/球化法，将有机酸、填充剂、粘合剂、崩解剂制备成有机酸颗粒。有机酸颗粒视需要可在表面涂覆隔离悬浮液或包衣液，进行包衣隔离。

4）将上述包衣的活性成分颗粒和有机酸颗粒混合后填充入硬质胶囊中。

本发明人经过筛选，将达比加群酯活性物质制备成颗粒，表面包衣隔离。将有机酸制成颗粒，与活性物质颗粒共同装胶囊，制备达比加群酯口服胶囊，具有良好溶出性能及良好的贮存稳定性。

具体实施例

实施例1

处方组成：

*）相当于75毫克达比加群酯（活性物质基质）

**）相当于110毫克达比加群酯（活性物质基质）

1）活性成分颗粒的制备

组成：

活性成分（甲磺酸达比加群酯）126.8重量份

微晶纤维素丸芯100重量份

羟丙基纤维素16重量份

搅拌下使羟丙基纤维素溶解在500重量份异丙醇中，然后使活性物质分散在该溶液中。

在流化床加工装置内，于30～40℃空气入口温度下通过该床下喷雾以该活性物质的分散液喷雾100重量份粒径在0.4～0.6毫米微晶纤维素空白丸芯。

然后于流化床干燥装置内在35～45℃下使活性物质颗粒干燥4小时。

为了移除附聚物，使用具有标称筛目大小为0.8及1.0毫米的多孔板的转鼓式筛选机分离，将介于0.8至1.0毫米的颗粒用于该制法的其它步骤中。

2）活性成分颗粒包衣隔离

组成：

活性成分颗粒242.8重量份

羟丙基纤维素4重量份

滑石粉4重量份

搅拌下使羟丙基纤维素溶解在80重量份异丙醇中，然后使滑石粉分散在该溶液中。

在流化床加工装置内，于30～40℃空气入口温度下通过该床下喷雾以羟丙基纤维素-滑石粉的分散液喷雾242.8重量份活性成分颗粒。

然后于流化床干燥装置内在35～45℃下使包衣隔离的活性物质颗粒干燥4小时。

为了移除附聚物，通过具有标称筛目1.0毫米的筛网筛选包衣隔离的活性物质颗粒。颗粒大小﹤1.0毫米的材料进一步加工处理。

3）酒石酸颗粒的制备

组成：

酒石酸130重量份

微晶纤维素15重量份

羟丙基纤维素7.5重量份

采用挤出滚圆法制备酒石酸颗粒，将酒石酸，微晶纤维素和羟丙基纤维素于高剪切制粒机中混合均匀，加入40份50%乙醇溶液制软材。

将软材经过筛板孔径为0.8毫米挤出，于离心式制丸机中滚圆成球形颗粒。

然后将球形酒石酸颗粒置于流化床干燥装置内，在60～80℃空气入口温度下使酒石酸颗粒干燥4小时。

为了移除附聚物，使用具有标称筛目大小为0.8及1.0毫米的多孔板的转鼓式筛选机分离，将介于0.8至1.0毫米的颗粒用于该制法的其它步骤中。

4）酒石酸颗粒包衣隔离

组成：

酒石酸颗粒152.5重量份

羟丙基纤维素4重量份

滑石粉4重量份

搅拌下使羟丙基纤维素溶解在80份95%乙醇中，然后使滑石粉分散在该溶液中。

在流化床加工装置内，于40～50℃空气入口温度下通过该床下喷雾以羟丙基纤维素-滑石粉的分散液喷雾152.5份酒石酸颗粒。

然后于流化床干燥装置内在60～80℃空气入口温度下使包衣隔离的酒石酸颗粒干燥4小时。

为了移除附聚物，通过具有标称筛目1.0毫米的筛网筛选包衣隔离的酒石酸颗粒。颗粒大小﹤1.0毫米的材料进一步加工处理。

5）填充胶囊

组成：

包衣隔离活性成分颗粒250.8重量份

包衣隔离酒石酸颗粒160.5重量份

将250.8重量份包衣隔离活性成分颗粒与160.5重量份包衣隔离酒石酸颗粒混合均匀，通过胶囊填充机械将各含75或110毫克活性物质的混合颗粒填入1#或0#HPMC胶囊内。

实施例2

处方组成：

*）相当于75毫克达比加群酯（活性物质基质）

**）相当于110毫克达比加群酯（活性物质基质）

包衣隔离活性成分颗粒处方及制备方式同实施例1，酒石酸颗粒制备方式同实施例1。

将254.8重量份包衣隔离活性成分颗粒与164.9重量份酒石酸颗粒混合均匀，通过胶囊填充机械将各含75或110毫克活性物质的混合颗粒填入1#或0#HPMC胶囊内。

实施例3

处方组成：

*）相当于75毫克达比加群酯（活性物质基质）

**）相当于110毫克达比加群酯（活性物质基质）

包衣隔离活性成分颗粒处方及制备方式同实施例1，包衣酒石酸颗粒制备方式同实施例1。

将250.8重量份包衣隔离活性成分颗粒与178.0重量份酒石酸颗粒混合均匀，通过胶囊填充机械将各含75或110毫克活性物质的混合颗粒填入1#或0#HPMC胶囊内。

实施例4

处方组成：

*）相当于75毫克达比加群酯（活性物质基质）

**）相当于110毫克达比加群酯（活性物质基质）

包衣隔离活性成分颗粒处方及制备方式同实施例1，包衣酒石酸颗粒制备方式同实施例1。

将250.8重量份包衣隔离活性成分颗粒与173.0重量份酒石酸颗粒混合均匀，通过胶囊填充机械将各含75或110毫克活性物质的混合颗粒填入1#或0#HPMC胶囊内。

实施例5

处方组成：

*）相当于75毫克达比加群酯（活性物质基质）

**）相当于110毫克达比加群酯（活性物质基质）

包衣隔离活性成分颗粒以及酒石酸颗粒制备方式同实施例1。

将258.8重量份包衣隔离活性成分颗粒与172.0重量份酒石酸颗粒混合均匀，通过胶囊填充机械将各含75或110毫克活性物质的混合颗粒填入1#或0#HPMC胶囊内。

实施例6

处方组成：

*）相当于75毫克达比加群酯（活性物质基质）

**）相当于110毫克达比加群酯（活性物质基质）

包衣隔离活性成分颗粒以及包衣酒石酸颗粒制备方式同实施例1。

将256.8重量份包衣隔离活性成分颗粒与178.5重量份酒石酸颗粒混合均匀，通过胶囊填充机械将各含75或110毫克活性物质的混合颗粒填入1#或0#HPMC胶囊内。

实施例7

处方组成：

*）相当于75毫克达比加群酯（活性物质基质）

**）相当于110毫克达比加群酯（活性物质基质）

1）活性成分颗粒的制备

组成：

活性成分（甲磺酸达比加群酯）126.8重量份

微晶纤维素50重量份

羟丙基纤维素5重量份

交联聚维酮8重量份

采用挤出滚圆法制备活性成分颗粒，将活性成分，微晶纤维素，羟丙基纤维素和交联聚维酮加入到高剪切制粒机中混合均匀，加入适量异丙醇制软材。

将软材经过筛板孔径为0.8毫米挤出，于离心式制丸机中滚圆成球形颗粒。

然后将活性物质颗粒置于流化床干燥装置内，在35～45℃空气入口温度下干燥4小时。

为了移除附聚物，使用具有标称筛目大小为0.8及1.0毫米的多孔板的转鼓式筛选机分离，将介于0.8至1.0毫米的颗粒用于该制法的其它步骤中。

2）活性成分颗粒包衣隔离

组成：

活性成分颗粒189.8重量份

羟丙基纤维素4重量份

滑石粉4重量份

搅拌下使4份羟丙基纤维素溶解在80份异丙醇中，然后使滑石粉分散在该溶液中。

在流化床加工装置内，于30～40℃空气入口温度下通过该床下喷雾以羟丙基纤维素-滑石粉的分散液喷雾189.8份活性成分颗粒。

然后于流化床干燥装置内在35～45℃下使包衣隔离的活性物质颗粒干燥4小时。

为了移除附聚物，通过具有标称筛目1.0毫米的筛网筛选包衣隔离的活性物质颗粒。颗粒大小﹤1.0毫米的材料进一步加工处理。

3）酒石酸颗粒的制备

组成：

酒石酸130重量份

微晶纤维素20重量份

羟丙基纤维素4重量份

交联聚维酮5重量份

采用挤出滚圆法制备酒石酸颗粒，将130份酒石酸，20份微晶纤维素，4份羟丙基纤维和5份交联聚维酮于高剪切制粒机中混合均匀，加入40份50%乙醇溶液制软材。

将软材经过筛板孔径为0.8毫米挤出，于离心式制丸机中滚圆成球形颗粒。

然后将球形酒石酸颗粒置于流化床干燥装置内，在60～80℃空气入口温度下使酒石酸颗粒干燥4小时。

为了移除附聚物，使用具有标称筛目大小为0.8及1.0毫米的多孔板的转鼓式筛选机分离，将介于0.8至1.0毫米的颗粒用于该制法的其它步骤中。

4）酒石酸颗粒包衣隔离

组成：

酒石酸颗粒159重量份

羟丙基纤维素4重量份

滑石粉6重量份

搅拌下使4份羟丙基纤维素溶解在80份95%乙醇中，然后使6份滑石粉分散在该溶液中。

在流化床加工装置内，于40～50℃空气入口温度下通过该床下喷雾以羟丙基纤维素-滑石粉的分散液喷雾159份酒石酸颗粒。

然后于流化床干燥装置内在60～80℃空气入口温度下使包衣隔离的酒石酸颗粒干燥4小时。

为了移除附聚物，通过具有标称筛目1.0毫米的筛网筛选包衣隔离的酒石酸颗粒。颗粒大小﹤1.0毫米的材料进一步加工处理。

5）填充胶囊

组成：

包衣隔离活性成分颗粒197.8重量份

包衣隔离酒石酸颗粒169.0重量份

将197.8重量份包衣隔离活性成分颗粒与169.0重量份包衣隔离酒石酸颗粒混合均匀，通过胶囊填充机械将各含75或110毫克活性物质的混合颗粒填入1#或0#HPMC胶囊内。

实施例8

处方组成：

*）相当于75毫克达比加群酯（活性物质基质）

**）相当于110毫克达比加群酯（活性物质基质）

1）活性成分颗粒的制备

组成：

活性成分（甲磺酸达比加群酯）126.8重量份

微晶纤维素50重量份

羟丙基纤维素5重量份

交联聚维酮12重量份

采用挤出滚圆法制备活性成分颗粒，将活性成分，微晶纤维素，羟丙基纤维素和交联聚维酮加入到高剪切制粒机中混合均匀，加入适量异丙醇制软材。

将软材经过筛板孔径为0.8毫米挤出，于离心式制丸机中滚圆成球形颗粒。

然后将活性物质颗粒置于流化床干燥装置内，在35～45℃空气入口温度下干燥4小时。

为了移除附聚物，使用具有标称筛目大小为0.8及1.0毫米的多孔板的转鼓式筛选机分离，将介于0.8至1.0毫米的颗粒用于该制法的其它步骤中。

2）活性成分颗粒包衣隔离

组成：

活性成分颗粒193.8重量份

羟丙基纤维素4重量份

滑石粉8重量份

搅拌下使4份羟丙基纤维素溶解在80份异丙醇中，然后使滑石粉分散在该溶液中。

在流化床加工装置内，于30～40℃空气入口温度下通过该床下喷雾以羟丙基纤维素-滑石粉的分散液喷雾193.8份活性成分颗粒。

然后于流化床干燥装置内在35～45℃下使包衣隔离的活性物质颗粒干燥4小时。

为了移除附聚物，通过具有标称筛目1.0毫米的筛网筛选包衣隔离的活性物质颗粒。颗粒大小﹤1.0毫米的材料进一步加工处理。

3）酒石酸颗粒的制备

组成：

酒石酸130重量份

微晶纤维素30重量份

羟丙基纤维素5重量份

采用离心制粒法制备酒石酸颗粒，于室温下降羟丙基纤维素溶解于40份50%乙醇溶液中。

将酒石酸，微晶纤维素于高剪切制粒机中混合均匀，将60重量份混合粉末加入至离心式制粒机中，喷洒上述羟丙基纤维素溶液，待形成母核后，每隔一段时间加入酒石酸与微晶纤维素的混粉使酒石酸颗粒滚圆成粒。

然后将球形酒石酸颗粒置于流化床干燥装置内，在60～80℃空气入口温度下使酒石酸颗粒干燥4小时。

为了移除附聚物，使用具有标称筛目大小为0.8及1.0毫米的多孔板的转鼓式筛选机分离，将介于0.8至1.0毫米的颗粒用于该制法的其它步骤中。

4）填充胶囊

组成：

包衣隔离活性成分颗粒205.8重量份

酒石酸颗粒165.0重量份

将205.8重量份包衣隔离活性成分颗粒与165.0重量份酒石酸颗粒混合均匀，通过胶囊填充机械将各含75或110毫克活性物质的混合颗粒填入1#或0#HPMC胶囊内。

实施例9

处方组成：

*）相当于75毫克达比加群酯（活性物质基质）

**）相当于110毫克达比加群酯（活性物质基质）

包衣隔离活性成分颗粒以及包衣酒石酸颗粒制备方式同实施例7，使用挤出滚圆法制备活性成分和酒石酸颗粒后进行包衣隔离。

将209.8重量份包衣隔离活性成分颗粒与176.0重量份酒石酸颗粒混合均匀，通过胶囊填充机械将各含75或110毫克活性物质的混合颗粒填入1#或0#HPMC胶囊内。

实施例10

处方组成：

*）相当于75毫克达比加群酯（活性物质基质）

**）相当于110毫克达比加群酯（活性物质基质）

包衣隔离活性成分颗粒制备方式同实施例8，使用挤出滚圆法制备活性成分和酒石酸颗粒后进行包衣隔离；酒石酸颗粒的制备方式同实施例8，使用离心式制粒法。

将206.8重量份包衣隔离活性成分颗粒与172.5重量份酒石酸颗粒混合均匀，通过胶囊填充机械将各含75或110毫克活性物质的混合颗粒填入1#或0#HPMC胶囊内。

测试例

溶出试验，参照FDA推荐的甲磺酸达比加群酯胶囊溶出测试方法：转篮法，100rpm，溶出介质：0.01NHCl（pH2.0），溶出介质体积：900ml，温度：37℃，取样时间：10、20、30、45、60min。根据所得溶出数据，比较溶出曲线。对照胶囊选择市售达比加群酯胶囊（商品名泰毕全，Pradaxa，规格110毫克）。

从以上溶出度数据可以看出，本发明的药物组合具有较好的溶出行为，可满足临床需要。

Claims (10)

1.一种含达比加群酯或其盐的胶囊剂，其包含：

1）含有活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物与填充剂和/或粘合剂或可选崩解剂的活性物质颗粒，其表面覆盖隔离层；

2）由酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸或天冬氨酸等可获取的有机酸或其水合物或酸盐和/或填充剂和/或粘合剂和/或崩解剂组成的有机酸颗粒，表面可选择覆盖隔离层。

2.根据权利1所述的胶囊剂，其特征在于所述活性成分为达比加群酯或其药学上可接受的盐，活性成分在含药颗粒中的含量为20%～80%，颗粒的直径为0.4～1.5毫米，优选为0.8～1.0毫米。

3.根据权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于所述内容物之一的含药颗粒，可通过槽式方法在制粒盘上或通过挤压法/球化法制备，其填充剂选自：微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、磷酸钙中的一种或几种；粘合剂选自：羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，粘合剂由适量溶剂溶解，所述溶剂包括异丙醇、乙醇、丙二醇中的一种或几种或与水的组合；崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种；且制备时活性成分、填充剂、粘合剂、粘合溶剂和崩解剂的质量比为：（20～80）∶（10～60）∶（1～10）∶（5～50）∶（0～10）。

4.根据权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于所述内容物之一的含药颗粒，可通过流化床载药法制备，在空白丸芯表面涂覆载药层，其中空白丸芯选自药学上可接受的微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯的一种；粘合剂选自羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，粘合剂由适量溶剂溶解，所述溶剂包括异丙醇、乙醇、丙二醇中的一种或几种或与水的组合；制备时活性成分、空白丸芯、粘合剂及粘合溶剂的制粒比为（20～80）∶（10～80）∶（1～10）∶（5～50）。

5.根据权利要求2至4中的胶囊剂，其特征在于内容物之一的活性物质颗粒表面覆盖有隔离层：隔离层由药学上可接受的聚合物和任选的增塑剂、分离剂、消泡剂和/或着色剂构成，其中所述的聚合物选自：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯的一种或几种；增塑剂包括柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯或聚乙二醇；分离剂包括滑石或二氧化硅；使用的色素可以是二氧化钛或氧化铁色素；包衣溶剂包括异丙醇、乙醇、丙二醇中的一种或几种或与水的组合；隔离层包衣增重1.0～10.0%，优选3.0～8.0%。

6.根据权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于所述内容物之一的有机酸颗粒，有机酸优选酒石酸，酒石酸在有机酸颗粒中的含量为50～100%，优选60～80%；颗粒的直径为0.4～1.5毫米，优选0.8～1.0毫米。

7.根据权利要求1或6所述的胶囊剂中的有机酸颗粒，通过槽式方法在制粒盘上或通过挤压法/球化法制备时，其填充剂型选自微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、磷酸钙中的一种或几种；粘合剂选自羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；粘合剂由适量溶剂溶解，所所述溶剂包括异丙醇、乙醇、丙二醇中的一种或几种或与水的组合；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种；且酒石酸、填充剂、粘合剂、粘合剂溶液和崩解剂的质量比为：（20～80）∶（10～60）∶（1～10）∶（5～50）∶（0～10）。

8.根据权利6-7所述的胶囊剂，其内容物之一的有机酸颗粒视需要在其表面涂覆隔离层，隔离层由药学上可接受的聚合物和任选的增塑剂、分离剂、消泡剂和/或着色剂构成，其中所述的聚合物选自：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯的一种或几种；增塑剂包括柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯或聚乙二醇；分离剂包括滑石或二氧化硅；使用的色素可以是二氧化钛或氧化铁色素；包衣溶剂包括异丙醇、乙醇、丙二醇中的一种或几种或与水的组合；且隔离层包衣增重0.5～10.0%，优选3.0～8.0%。

9.根据权利要求1所述的胶囊剂，将经隔离的含药颗粒和有机酸颗粒混合后填入硬胶囊内，有机酸与活性物质质量比约为0.5～3.0，优选1.0～2.0；每粒胶囊内活性物质达比加群酯的含量为50～200毫克，优选75～150毫克。

10.一种制备权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于包括如下步骤：

1）通过离心制粒法和/或挤压法/球化法，将活性物质、填充剂、粘合剂、崩解剂制备成活性物质颗粒，或通过流化床载药法将活性物质和粘合剂涂覆于空白丸芯表面制备成活性物质颗粒；

2）用包衣装置于活性物质颗粒上包裹药学上可接受的聚合物和任意的增塑剂，分离剂，消泡剂和/或着色剂构成的隔离层，得到包衣的活性物质颗粒；

3）通过离心制粒法和/或挤压法/球化法，将有机酸、填充剂、粘合剂、崩解剂制备成有机酸颗粒；有机酸颗粒视需要可在表面涂覆隔离悬浮液或包衣液，进行包衣隔离；

4）将上述包衣的活性成分颗粒和有机酸颗粒混合后填充入硬质胶囊中。