CN105555760B

CN105555760B - 链烯基硫酸酯或其盐

Info

Publication number: CN105555760B
Application number: CN201480051616.XA
Authority: CN
Inventors: 松浦正宪; 中川友博; 吉川敬; 吉川敬一
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2013-09-19
Filing date: 2014-08-01
Publication date: 2017-04-19
Anticipated expiration: 2034-08-01
Also published as: US10364216B2; US20160198746A1; WO2015040967A1; CN105555760A

Abstract

本发明提供一种对甜味或咸味的调节或者ENaC阻碍有用的新型的化合物及其用途。一种下述式(1)所表示的辛烯基硫酸酯或其盐(式中，波状线表示顺式或反式构型的任一种)。

Description

链烯基硫酸酯或其盐

技术领域

本发明涉及一种新型的链烯基硫酸酯或其盐、以及其用途。

背景技术

近年来，由于对代谢综合症等由生活习惯引起的疾病或者健康的意识的提高，从而市售有许多低热量或无热量的食品或饮料等。这些制品中主要使用糖醇或人工甜味料等的替代甜味料。糖醇相比砂糖虽然甜味度低，但是在生物体内难以被消化吸收。另外，以阿斯巴甜或安赛蜜为代表的人工甜味料由于在体内难以被吸收或者具有高的甜味度，因此，能够以低使用量赋予充分的甜味。这样，替代甜味料在不损害美味的情况下，为了实现低热量的食品或饮料是有用的。

然而，替代甜味料的口味品质是不一样的，为了赋予希望的甜味，需要将不同的甜味料组合使用。例如，阿斯巴甜的甜味产生少许慢，具有越喝越想喝的甜味。另一方面，安赛蜜的甜味产生快，具有后味良好的甜味。因此，通过将两种甜味料组合使用，从而呈现更自然的接近砂糖的甜味。另外，安赛蜜有后味中残留苦味的技术问题，为了抑制该苦味，并用其它的甜味料。另外，作为来自天然的甜味料的甘草甜素起味慢，是后甜味强的成分，其甜味持续一定时间。

原来，替代甜味料是为了降低成本而被开发的。然而，最近为了响应各式各样的消费者的低热量的需求，其被认为是使商品具有特点，并实现高附加价值的手段之一。即，为了实现具有多样化的特征的甜味，寻求具有与现有的甜味料不同的味道品质的替代甜味料。特别是，具有持续性的甜味料由于期待有风味增强作用、掩蔽效果等的功能，因此，从能够提供更美味的食品，并且可以合理地控制热量或糖质摄取量的观点出发，其有用性高。

在甜味料的开发中，确定甜味受体之后，可以采用使用该甜味受体的筛选方法，将其激动活性作为指标来确定赋予甜味或者增强甜味的成分(非专利文献1)。

另一方面，作为赋予甜味的物质，还考虑有激动活性以外的成分。作为其中之一，可以列举降甜剂(Lactisole)(非专利文献2)。降甜剂对甜味受体具有抑制激动活性、即甜味的作用(非专利文献2)。然而，口含该降甜剂之后，如果饮用水，则会诱发甜味。其作用机理被认为是由于降甜剂的反向激动活性而造成的(非专利文献2)。根据该文献的记载，作为G蛋白偶联受体的甜味受体处于稳定的被弱激活的状态、即基础活性高的状态，如降甜剂那样的反向激动剂具有积极地抑制其基础活性的作用。在抑制了基础活性的状态下如果饮用水，则配体和受体解离，在回到原来的被弱激活的状态时诱发甜味。另外，如果预先在口中含降甜剂，在降低了口腔内的甜味受体的基础活性的状态下摄取甜味料，则可以观察到甜味增强作用(非专利文献3)。这样，作为使甜味诱发的方法，还可以考虑利用如反向激动剂那样的拮抗剂的一种的方法。

另外，食盐广泛地包含于自然界许多的食材中，通常的生活中几乎不必担心其不足。但是，在由于运动等而大量出汗或者呕吐或腹泻的情况下，以及在中暑等的情况下，会失去大量的钠，从而血中的钠量减少。因此，需要适当地补充以钠为首的矿物质。例如，厚生劳动省建议，为了预防中暑，要经常地摄取水分和摄取适当的盐分。

然而，在饮食品中配合了矿物质成分的情况下，如果其浓度变高，则咸味变强，从而有嗜好性降低的问题。因此，寻求抑制这样的咸味的方法，例如已知有添加菊糖(专利文献1)或D-阿洛酮糖(专利文献2)等的糖类来掩蔽咸味的方法等。

作为这样的咸味的口腔内受体之一，近年来发现了通过阿米洛利(amiloride)抑制了其活性的电压非依赖性钠离子通道(以下也称为“ENaC”)。已知阿米洛利虽然抑制舌前方的咸味，但是不抑制舌后方的咸味，作为口腔内整体的感觉仅仅抑制约一半程度的咸味(非专利文献4)。由此认为在咸味的口腔内受体中除了ENaC之外还存在阿米洛利不易感性(insusceptibility)的咸味受体，启示了该受体对苦味和酸味受体的干预。具体来说，认为100mM以下的低浓度的咸味时ENaC进行干预，而在高浓度的咸味时苦味或酸味的受体进行干预(非专利文献5)。因此，认为在低浓度的咸味的抑制中阻碍ENaC是有效的。

另外，不仅在味蕾中发现了ENaC，在人的许多的上皮组织(肾脏、膀胱、肺、呼吸道、唾液腺、汗腺等)中也发现了ENaC，它是钠离子的流入路径(非专利文献6)。例如，已知在肾脏中通过再吸收肾皮质集合管中的钠来细致地控制体内钠量，对体液量、血浆渗透压、血压等的调节具有非常重要的作用。进一步，报告了ENaC的过度表达或机能亢进与以高血压症或肾功能恶化为首的囊性纤维化、肺水肿、溃疡性结肠炎、腹泻等的疾病有关联，ENaC阻碍剂对这样的疾病的预防和改善是有用的(参照非专利文献6)。

公知的链烯基硫酸酯中，报告有顺式/反式-3-癸烯基硫酸酯作为带来绿藻的形态变化诱导的利它素(kairomones)样物质(非专利文献7、非专利文献8)，反式-3-癸烯基硫酸酯具有抗菌活性(非专利文献9)等，但是，一直以来完全未知具有甜味或咸味的调节或ENaC阻碍作用的链烯基硫酸酯。

专利文献1：日本专利申请特开2007-209268号公报

专利文献2：日本专利第5314207号公报

非专利文献1：Servant,G.et al.《国家科学院院刊(Proceedings of theNational Academy of Sciences)》,2010,107(10),4746-4751.

非专利文献2：Galindo-Cuspinera,V.et al.《自然(Nature)》,2006,441,354-357.

非专利文献3：Schiffman,S.S.et al.《化学知觉(Chemical senses)》,1999,24,439-447.

非专利文献4：Ninomiya,Y.《美国国家科学院院刊(Proceedings of theNational Academy of Science of the United States of America)》,1998,95,5347-5350.

非专利文献5：Oka,Y.；et al.《自然(Nature)》,494,472-475(2013)

非专利文献6：Bhalla,V.；et al.《美国肾脏病学会杂志(Journal of AmericanSociety of Nephrology)》.2008,19,1845-1854.

非专利文献7：Yasumoto,K.；et al.《化学药品公报(Chemical&PharmceuticalBulltein)》,2008,56(1),133-136.

非专利文献8：Yasumoto,K.；et al.《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》,2005,46,4765-4767.

非专利文献9：La,M-P.；et al.《化学与生物多样性(CHEMISTRY&BIODIVERSITY)》,2012,9,1166-1171

发明内容

本发明涉及以下的1)～15)。

1)一种下述式(1)所表示的辛烯基硫酸酯或其盐。

(式中，波状线表示顺式或反式构型的任一种。)

2)一种甜味调节剂，其中，以上述1)的辛烯基硫酸酯或其盐作为有效成分。

3)一种甜味料组合物，其中，含有上述1)的辛烯基硫酸酯或其盐。

4)一种对食品或医药品类赋予或调节甜味的方法，其中，使上述1)的辛烯基硫酸酯或其盐、或者上述2)的甜味料组合物包含于食品或医药品类中。

5)一种上皮细胞钠离子通道阻碍剂，其中，以上述1)的辛烯基硫酸酯或其盐作为有效成分。

6)一种咸味抑制剂，其中，以上述1)的辛烯基硫酸酯或其盐作为有效成分。

7)一种咸味抑制方法，其中，对于含有咸味物质的组合物使用上述6)的咸味抑制剂。

8)上述1)的辛烯基硫酸酯或其盐在用于制造甜味调节剂中的用途。

9)上述1)的辛烯基硫酸酯或其盐在用于制造甜味料组合物中的用途。

10)用于对食品或医药品类赋予或调节甜味的上述1)的辛烯基硫酸酯或其盐。

11)上述1)的辛烯基硫酸酯或其盐在用于制造上皮细胞钠离子通道阻碍剂中的用途。

12)上述1)的辛烯基硫酸酯或其盐在用于制造咸味抑制剂中的用途。

13)用于上皮细胞钠离子通道阻碍的上述1)的辛烯基硫酸酯或其盐。

14)用于咸味抑制的上述1)的辛烯基硫酸酯或其盐。

15)一种上皮细胞钠离子通道阻碍方法，其中，以有效量将上述1)的辛烯基硫酸酯或其盐对需要其的对象进行给药或使之摄取。

附图说明

图1是表示ENaC阻碍效果的图。

具体实施方式

本发明涉及提供一种对甜味或咸味的调节或ENaC阻碍有用的新型化合物及其用途。

本发明者们发现：辛烯基硫酸酯或其盐成为能够赋予与现有的甜味料不同的迟效性的且具有持续性的甜味的甜味物质，进一步成为抑制或增强甜味物质的甜味的甜味调节剂，另外，具有ENaC阻碍作用和咸味抑制作用，可以用作ENaC阻碍剂和咸味抑制剂。

本发明的化合物发挥与现有的甜味料不同的迟效性的且具有持续性的甜味，作为能够发挥风味增强作用、掩蔽效果等功能的甜味物质或甜味调节剂是有用的。通过将其单独用于食品或医药品等中或者将其与其它甜味料组合用于食品或医药品等中，可以赋予迟效性的且具有持续性的甜味，并且能够提供更美味的附加价值高的食品等。

另外，本发明的化合物通过作为ENaC阻碍剂或咸味抑制剂对于含有氯化钠等咸味物质的口腔用组合物或食品等使用，可以在不损害安全性的情况下降低该咸味。其结果，使该口腔用组合物的使用感提高、使食品的味道提高等，即可以提高这些的产品价值。

另外，ENaC阻碍剂可以用于起因于ENaC的过度表达(机能亢进型变异)而发病的疾病，例如高血压症、囊性纤维化、肺水肿、溃疡性结肠炎、腹泻等的预防或改善。

本发明的通式(1)所表示的辛烯基硫酸酯(称为辛烯基硫酸酯(1)) 是下述式所表示的反式-3-辛烯基硫酸酯(1a)和顺式-3-辛烯基硫酸酯(1b)，从咸味抑制或ENaC阻碍的观点出发，优选为反式体。

本发明的辛烯基硫酸酯(1)的优选的盐为制药学上容许的盐，例如可以列举碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如，镁盐、钙盐等)等的金属盐、铵盐，或者与三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙基胺、环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羟甲胺、N,N’-二苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺等的含氮有机碱，赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等的碱性氨基酸形成的盐。其中，优选为碱金属盐，进一步优选为钠盐、钾盐。

另外，本发明的辛烯基硫酸酯(1)或其盐不仅有未溶剂化型，还可以作为水合物或溶剂化物的形式存在。因此，在本发明中包括其全部的结晶型以及水合物或溶剂化物。

本发明的辛烯基硫酸酯(1)可以通过例如在有机溶剂中使反式-3-辛烯-1-醇(2)或者顺式-3-辛烯-1-醇(3)与硫酸化试剂进行反应，以此进行硫酸酯化来进行制造。

作为在此使用的硫酸化试剂，只要是能够将醇类硫酸酯化的就没有特别的限定，例如可以列举三氧化硫吡啶络合物、三氧化硫三甲基胺络合物、三氧化硫三乙基胺络合物、三氧化硫二甲基甲酰胺络合物、硫酸-二环己基碳二亚胺、氯磺酸、浓硫酸、氨基磺酸等，其中优选为三氧化硫吡啶络合物。

作为反应溶剂，只要不妨碍上述酯化反应就没有限定，作为优选的溶剂，例如可以列举四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氯化碳等。

对于反应温度，可以在室温至该溶剂的沸点附近进行，优选为-20～200℃，进一步优选为0～100℃。另外，反应时间为0.1～48小时，优选为1～12小时。

作为原料使用的反式-3-辛烯-1-醇(2)可以通过例如在二甲基氯化铝等有机铝化合物的存在下使1-庚烯和多聚甲醛进行反应而得到(参照Snider,B.B；et al.《美国化学学会杂志(Journal of American Chemical Society)》,1982,104,555-563.)。

另外，顺式-3-辛烯-1-醇(3)可以按照通常方法得到，例如可以通过使用林德拉催化剂(Lindlar catalyst)使3-辛炔-1-醇进行接触氢化反应而得到(参照Mayer,S.F.；etal.《欧洲有机化学杂志(European Journal of Organic Chemistry)》,2001,4537-4542.)。

本发明的辛烯基硫酸酯(1)的盐可以通过在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁等的碱性化合物、氨、三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙基胺、环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羟甲胺、N,N’-二苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺等的含氮有机碱、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等的碱性氨基酸的存在下，将辛烯基硫酸酯(1)在室温或者适当加热而得到。另外，也可以通过使辛烯基硫酸酯(1)吸附于碱性的阴离子交换树脂，用含有上述碱性化合物的洗脱液进行洗脱而得到。

通过上述反应得到的本发明的辛烯基硫酸酯(1)或其盐的分离和/或精制可以通过例如过滤、清洗、干燥、再结晶、各种色谱法等来进行。

由此得到的辛烯基硫酸酯(1)如后述试验例1～4所示，发挥迟效性的且具有持续性的甜味。另外，通过水能够助长该甜味。进一步，如后述试验例5和6所示，辛烯基硫酸酯(1)具有调节其它甜味料的甜味的作用。因此，辛烯基硫酸酯(1)或其盐能够成为可以赋予迟效性的且具有持续性的甜味的甜味物质，并且能够成为调节其它甜味料的甜味的甜味调节剂。而且，含有辛烯基硫酸酯(1)或其盐的组合物能够成为甜味料组合物。通过单独或者以组合物的形态将辛烯基硫酸酯(1)或其盐配合于食品或医药品类、饲料等中，可以赋予迟效性的且具有持续性的甜味，另外，可以调节共存的其它甜味料(例如，蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甘草甜素等)的甜味。

在此，“迟效性”是指经口摄取时没有马上感觉到甜味，但稍后感觉到甜味，与后述的“后味的甜味”表示相同意思。

“甜味的调节”是指抑制或者增强辛烯基硫酸酯(1)或其盐以外的甜味物质的甜味。作为甜味的抑制，优选可以列举抑制刚摄取其它甜味料之后的前味的甜味；作为甜味的增强，优选可以列举增强口中残留的后味的甜味。

作为使用了辛烯基硫酸酯(1)或其盐的、对于其它的甜味料的甜味调节的具体方法，例如可以列举：将辛烯基硫酸酯(1)或其盐与其它甜味料同时摄取，抑制其它甜味料的前味的甜味，进一步增强口中残留的该甜味料的后味的甜味；或者，预先摄取辛烯基硫酸酯(1)或其盐之后摄取其它甜味料的情况下，增强该其它甜味料的甜味等。发明人认为在预先摄取了辛烯基硫酸酯(1)或其盐的情况下，使其它甜味料的甜味的易感性(susceptibility)增强。

本发明的甜味料组合物可以在辛烯基硫酸酯(1)或其盐中配合赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等甜味成分以外的添加剂来调制。该甜味组合物可以为粉末、颗粒、糖浆、片剂等任一的形态。

另外，在该甜味料组合物中可以含有糖类(蔗糖、转化糖、异构化糖、葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、木糖等)、糖醇类(麦芽糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇等)、寡糖类、食物纤维、阿斯巴甜、糖精、安赛蜜、三氯蔗糖、索马甜(Thaumatin)、甜菊苷、甘草甜素等其它的甜味料。该情况下，可以调节其它甜味料的甜味，并且使甜味的产生缓慢，发挥持续性的甜味。

本发明的辛烯基硫酸酯(1)或其盐、或者含有其的甜味料组合物可以广泛地用于食品、医药品类、饲料等或需要调节甜味的各种产品(甜味赋予或调节对象产品)中，用以赋予甜味或调节甜味。作为这样食品的例子，可以列举饮料、巧克力等。另外，作为医药品类，可以列举粉剂、片剂、水剂、糖浆剂等，除此以外还可以列举作为功能性化妆品(medicatedcosmetics)进行管理的洁齿剂、含片剂等，还包括需要甜味的动物用医药品。

本发明的甜味料组合物可以在甜味赋予或调节对象产品中任意地使用至味觉上需要的程度。其使用量也根据作为对象的制剂的形态而不同，通常，作为本发明的辛烯基硫酸酯(1)或其盐，在液体食品中，相对于与需要的甜味同等甜度的蔗糖浓度，可以以1/1000倍浓度以上、优选为1/500倍浓度以上、更加优选为1/400倍浓度以上，并且为1/20倍浓度以下、优选为1/50倍浓度以下、更加优选为1/100倍浓度以下使用，另外，可以以1/1000倍浓度～1/20倍浓度、优选为1/500倍浓度～1/50倍浓度、更加优选为1/400倍浓度～1/100倍浓度使用。在固体食品中，相对于与需要的甜味同等甜度的蔗糖重量，以1/1000倍浓度以上、优选为1/500倍浓度以上、更加优选为1/400倍浓度以上，并且为1/20倍浓度以下、优选为1/50倍浓度以下、更加优选为1/100倍浓度以下使用，另外，可以以1/1000倍浓度～1/20倍浓度、优选为1/500倍浓度～1/50倍浓度、更加优选为1/400倍浓度～1/100倍浓度使用。

作为本发明的辛烯基硫酸酯(1)或其盐、或者甜味料组合物对甜味赋予或调节对象产品的使用方法，例如可以列举在食品、医药品类制造时或者在这些的摄取或给药时，采用混合、混炼、溶解、浸渍、渗透、散布、喷雾、注入等适当的方法使之含有于该对象产品中的方法。

另外，如后述实施例所示，本发明的辛烯基硫酸酯(1)阻碍钠离子由ENaC向细胞内的流入，另外，有效地抑制由氯化钠产生的咸味。

因此，辛烯基硫酸酯(1)或其盐能够成为ENaC阻碍剂、咸味抑制剂，另外，辛烯基硫酸酯(1)或其盐能够用于制造ENaC阻碍剂或咸味抑制剂。

在本发明中，“ENaC阻碍”是指阻碍钠离子从上皮细胞钠离子通道向细胞内的流入。另外，ENaC阻碍活性可以通过在适当的细胞系试验中测定相对于ENaC的阻碍效果来试验。例如，可以使用以内源性表达ENaC或者过量表达ENaC的方式设计的单一细胞或融合上皮细胞，使用电生理学技术来评价通道功能(《生物化学杂志(The journal ofbiological chemistry)》,284(2):792-798页，(2009))。

ENaC在味蕾上表达，起到作为阿米洛利易感性的咸味受体的作用。另外，ENaC也表达于肾脏、膀胱、肺、呼吸道、唾液腺、汗腺等许多人体上皮组织，(上述非专利文献6)，承担体液量、血浆渗透压、血压等的调节，已知ENaC的过量表达(机能亢进型变异)会引起高血压症或囊性纤维化、肺水肿、溃疡性结肠炎、腹泻等的疾病(上述非专利文献6)。

因此，辛烯基硫酸酯(1)或其盐可以以上述疾病的预防或改善作为目的用于阻碍ENaC。在此，“用途”可以是人或非人动物、或者来自于这些的检测体中的用途，另外，可以是治疗性用途，也可以是非治疗性用途。另外，“非治疗性”是不包括医疗行为的概念，即是不包括对人进行手术、治疗或者诊断的方法的概念，更具体而言，是不包括医生、或者接受了医生的指示的人对人进行手术、治疗或者诊断的方法的概念。

即，含有本发明的ENaC阻碍剂的组合物成为产生ENaC阻碍或者对上述的各疾病有预防或改善效果的医药品、功能性化妆品(medicated cosmetics)或者食品，ENaC阻碍剂作为用于配合于医药品、功能性化妆品或食品中的原材料或制剂是有用的。另外，该食品中包含标识有ENaC阻碍或上述疾病的症状改善的食品、功能性食品、患者用食品、特定保健用食品、滋补剂。

对医药品、功能性化妆品、食品的制剂形态没有特别的限定，可以将各种容许的载体与辛烯基硫酸酯(1)或其盐适当组合调制。

另外，使用了本发明的ENaC阻碍剂或咸味抑制剂的咸味的抑制通过对含有咸味物质(咸味原因物质)的组合物使用它们，从而可以抑制该咸味。

在此，“咸味的抑制”包括降低咸味的含义以及阻碍咸味的含义。

作为含有咸味物质的组合物，例如可以列举口腔用组合物、食品等。作为咸味物质，可以列举钠、钾、钙、镁、磷等来自于矿物质的金属离子、氯化物离子、以及由该金属离子和氯化物离子构成的金属氯化物的一种或二种以上。代表性地可以列举氯化钠、氯化钾。

作为为了抑制咸味而使用本发明的ENaC阻碍剂或咸味抑制剂的情况下的使用方式，主要可以列举将该ENaC阻碍剂或咸味抑制剂配合于含有咸味物质的组合物中的方式、和与含有咸味物质的组合物并用的方式等。

在与含有咸味物质的组合物并用的方式中，例如可以列举：调制该ENaC阻碍剂或咸味抑制剂的水溶液，预先将其含于口腔中，其后经口摄取含有咸味物质的组合物等的方法；将该ENaC阻碍剂或咸味抑制剂的水溶液与含有咸味物质的组合物同时经口摄取等的方法。

本发明的ENaC阻碍剂或咸味抑制剂可以仅含有上述辛烯基硫酸酯(1)或其盐，也可以配合如水、淀粉物质、蛋白质、纤维质、糖质、脂质、脂肪酸、维生素、矿物质、增香剂、着色剂、甜味料、调味料、防腐剂、保存剂、抗氧化剂这样的在医药品类或食品中通常使用的原料和/或原材料的1种或多种。另外，其形态是任意的，可以为溶液状、悬浊物状、糖浆状、粉末状、颗粒状、粒子状等任一种，可以成型为所希望的形状。

上述含有咸味物质的组合物(例如，口腔用组合物、食品等)的形态可以为水溶液、悬浊物、乳化物等的液状或膏状，或者粉末状、颗粒状、粒子状等的固形物的任一种。食品可以是清凉饮料、茶饮料、咖啡饮料、果汁饮料、碳酸饮料、运动饮料、果汁、果冻、薄脆饼、饼干、面包、面条、香肠等通常饮食品或营养食品、功能性食品等的任一种。作为口腔用组合物，例如可以列举洁齿剂、漱口液、牙龈按摩霜等。作为优选的含有咸味物质的组合物，可以列举含有咸味物质的各种固体食品、饮料、洁齿剂、漱口液等。

本发明的ENaC阻碍剂或咸味抑制剂适用于这样的组合物时，在组合物的形态为水溶液、悬浊物、乳化物等的液状或膏状的情况下，可以采用添加本发明的ENaC阻碍剂或咸味抑制剂进行充分的搅拌和分散的方法。另外，在组合物的形态为粉末等固形物的情况下，可以采用仅仅添加并混合本发明的ENaC阻碍剂或咸味抑制剂的方法。

在对含有咸味物质的组合物使用本发明的ENaC阻碍剂或咸味抑制剂的情况下，ENaC阻碍剂或咸味抑制剂相对于1质量份的咸味物质优选以0.001质量份以上、优选为0.01质量份以上，并且为90质量份以下、优选为10质量份以下的方式使用本发明的辛烯基硫酸酯(1)或其盐。另外，更优选使用0.001～90质量份、优选为0.01～10质量份。

在含有本发明的辛烯基硫酸酯(1)或其盐的医药品、功能性化妆品或者食品中，对辛烯基硫酸酯(1)或其盐的含量没有特别的限定，为制剂总质量的0.1质量％以上，优选为1质量％以上，更加优选为10质量％以上，而且为99质量％以下，优选为90质量％以下，更加优选为50质量％以下。另外，可以列举0.1～99质量％、优选为1～90质量％、更加优选为10质量％～50质量％。

在将本发明的辛烯基硫酸酯(1)或其盐配合于医药品或者滋补剂来使用的情况下的给药量可以根据对象的状态、体重、性别、年龄或者其它因素而变动，经口给药的情况下，每1个成人1天的给药量以辛烯基硫酸酯(1)或其盐计通常为0.1mg以上，优选为1mg以上，更加优选为5mg以上，而且为10g以下，优选为1g以下，更加优选为500mg以下。另外，可以列举0.1mg～10g、优选为1mg～1g、更加优选为5～500mg。

上述制剂可以按照任意的给药计划进行给药，优选分为1天1次～数次，持续数周～数月进行给药。另外，作为给药或摄取对象，可以列举需要或者希望使用它的人，例如，需要或者希望预防或改善高血压症或肾功能障碍等起因于ENaC的过量表达的疾病的人。

关于上述的实施方式，本发明公开了以下的实施方式。

<1>一种下述式(1)所表示的辛烯基硫酸酯或其盐。

(式中，波状线表示顺式或反式构型的任一种。)

<2>一种甜味调节剂，其中，以上述<1>的辛烯基硫酸酯或其盐作为有效成分。

<3>上述<2>的甜味调节剂，其中，抑制其它甜味料的前味的甜味。

<4>上述<3>的甜味调节剂，其中，进一步增强其它甜味料的后味的甜味。

<5>上述<2>的甜味调节剂，其中，在预先摄取辛烯基硫酸酯或其盐，接着摄取其它的甜味料的情况下，增强该其它甜味料的甜味。

<6>在上述<3>～<5>中，作为其它甜味料，例如可以列举蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甘草甜素，优选为甘草甜素。

<7>一种甜味料组合物，其中，含有上述<1>的辛烯基硫酸酯或其盐。

<8>一种对食品或医药品类赋予或调节甜味的方法，其中，使上述<1>的辛烯基硫酸酯或其盐、或者上述<2>～<5>中任一项的甜味调节剂包含于食品或医药品类中。

<9>上述<1>的辛烯基硫酸酯或其盐在用于制造甜味调节剂中的用途。

<10>上述<1>的辛烯基硫酸酯或其盐在用于制造甜味料组合物中的用途。

<11>在<7>或<10>的甜味料组合物中，甜味为迟效性的甜味。

<12>用于对食品或医药品类赋予或调节甜味的上述<1>的辛烯基硫酸酯或其盐。

<13>一种上皮细胞钠离子通道阻碍剂，其中，以上述<1>的辛烯基硫酸酯或其盐作为有效成分。

<14>一种咸味抑制剂，其中，以上述<1>的辛烯基硫酸酯或其盐作为有效成分。

<15>上述<1>的辛烯基硫酸酯或其盐在用于制造上皮细胞钠离子通道阻碍剂中的用途。

<16>上述<1>的辛烯基硫酸酯或其盐在用于制造咸味抑制剂中的用途。

<17>用于上皮细胞钠离子通道阻碍的上述<1>的辛烯基硫酸酯或其盐。

<18>用于咸味抑制的上述<1>的辛烯基硫酸酯或其盐。

<19>一种上皮细胞钠离子通道阻碍方法，其中，以有效量将上述<1>的辛烯基硫酸酯或其盐对需要其的对象进行给药或使之摄取。

<20>一种咸味抑制方法，其中，对于含有咸味物质的组合物使用<13>的上皮细胞钠离子通道阻碍剂或者<14>的咸味抑制剂。

<21>如<20>的方法，其中，在含有咸味物质的组合物中配合上皮细胞钠离子通道阻碍剂或者咸味抑制剂来使用。

<22>如<20>或<21>的方法，其中，含有咸味物质的组合物为含有来自矿物质的金属离子和/或氯化物离子、或者由该金属离子和氯化物离子构成的金属氯化物的组合物。

<23>如<22>的方法，其中，矿物质为选自钠、钾、钙、镁以及磷中的一种以上的金属。

<24>如<20>～<23>中任一项的方法，其中，组合物为食品或者口腔用组合物。

<25>如<20>～<24>中任一项的方法，其中，相对于1质量份的咸味物质，使用辛烯基硫酸酯(1)或其盐0.001质量份以上、优选为0.01质量份以上，且90质量份以下、优选为10质量份以下，或者使用0.001～90质量份、优选为0.01～10质量份。

实施例

制造例1：顺式-3-辛烯基硫酸盐的合成

在顺式-3-辛烯-1-醇(东京化成工业公司制造，256mg，2.00mmol)中加入四氢呋喃(20mL)和三氧化硫吡啶(600mg，2mmol)并搅拌一晚。接着，加入1M的NaOH水溶液，使反应体系内成为碱性之后，吹入干燥氮气除去四氢呋喃。将残渣导通入ODS(COSMOSIL 140C18OPN，10g，NACALAI TESQUE,INC.制造)之后，用水清洗，用20％乙腈水溶液进行洗脱，将得到的洗脱液在减压下浓缩干燥固化，由此得到顺式-3-辛烯基硫酸盐(81mg)。

性状：白色粉末，熔点185℃(分解)；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ0.92(3H,t,J＝7.8Hz,H-8),1.33-1.37(4H,m,H-6,7),2.08(2H,m,H-5),2.42(2H,tddd,J＝7.2,7.2,1.0,1.0Hz,H-2),3.96(2H,t,J＝7.2Hz,H-1),5.40(1H,dtt,J＝10.7,7.2,1.2Hz,H-3),5.49(1H,dtt,J＝10.7,7.7,1.0Hz,H-4)

¹³C NMR(150MHz,CD₃OD):δ14.33(C-8),23.25(C-7),27.99(C-6),28.55(C-5),32.98(C-2),68.57(C-8),125.69(C-3),133.46(C-4)

制造例2：反式-3-辛烯基硫酸盐的合成

在1-庚烯(196mg，2mmol)中加入二氯甲烷(6mL)和多聚甲醛(60mg，2mmol)之后，冷却至0℃，滴加1.08M的二甲基氯化铝-己烷溶液(2.77mL，3mmol)，升温至室温之后搅拌一晚。接着，加入饱和磷酸二氢钠水溶液(2mL)和1M盐酸水溶液(3mL)之后，用乙醚(10mL)进行提取、并重复该提取操作3次，将得到的乙醚层用芒硝进行干燥之后，进行减压浓缩，得到反式-3-辛烯-1-醇(190mg，1.48mmol)。接着，在得到的反式-3-辛烯-1-醇(190mg，1.48mmol)中加入四氢呋喃(15mL)和三氧化硫吡啶(421mg，1.63mmol)并搅拌一晚。接着，加入1M的NaOH水溶液，使反应体系内成为碱性之后，吹入干燥氮气除去四氢呋喃。将残渣导通入ODS(COSMOSIL 140C18OPN，10g，NACALAI TESQUE,INC.制造)之后，用水清洗，用20％乙腈水溶液进行洗脱，将得到的洗脱液在减压下浓缩干燥固化，由此得到反式-3-辛烯基硫酸盐(115mg)。

性状：白色粉末，熔点159℃(分解)；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ0.90(3H,t,J＝7.5Hz,H-8),1.29-1.38(4H,m,H-6,7),2.01(2H,dtt,J＝6.8,6.8,1.2Hz,H-5),2.35(2H,dtd,J＝6.8,6.8,1.2Hz,H-2),3.97(2H,t,J＝6.8Hz,H-1),5.44(1H,dtt,J＝15.3,6.8,1.2Hz,H-3),5.55(1H,dtt,J＝15.3,6.8,1.2Hz,H-4)

¹³C NMR(150MHz,CD₃OD):δ14.28(C-8),23.23(C-7),32.78(C-6),30.40(C-5),33.72(C-2),68.89(C-8),126.62(C-3),134.22(C-4)

试验例1 甜味的评价(1)

以成为1wt％的方式将反式-3-辛烯基硫酸盐溶解于水中，作为试验用样品。将50μL调制的试验样品含于口中之后，饮用水，由6名试验者判定有无甜味。其结果，如表1所示，6人中6人承认有甜味，该甜味持续一定时间。

[表1]

试验例2 甜味的评价(2)

以成为1wt％的方式将顺式-3-辛烯基硫酸盐溶解于水中，作为试验用样品。将50μL调制的试验样品含于口中之后，饮用水，由4名试验者判定有无甜味。其结果，如表2所示，4人中4人承认有甜味，该甜味持续一定时间。

[表2]

试验例3 甜味的评价(3)

对7名试验者提供4种蔗糖标准水溶液10mL(2.5、5.0、7.5、10.0wt％)。使试验者将各个溶液口含5秒左右后吐出，并要求试验者将此时的甜味强度(0～15)分别记为2.5、5、7.5、10。接着，将10mM的反式-3-辛烯基硫酸盐溶液10mL口含5秒左右之后吐出，将此时的甜味强度与蔗糖标准水溶液相比较，以0～15的范围的数值进行评价。其后，以30秒间隔进行5分钟试验，每次试验中口含10mL纯水后吐出，将此时的甜味强度以同样的方式进行评价。其结果，如表3所示，通过水的摄取，7人中7人承认有甜味，该甜味持续一定时间。

[表3]

试验例4 甜味的评价(4)

对7名试验者提供4种蔗糖标准水溶液10mL(2.5、5.0、7.5、 10.0wt％)。使试验者将各个溶液口含5秒左右后吐出，并要求试验者将此时的甜味强度(0～15)分别记为2.5、5、7.5、10。接着，将10mM的顺式-3-辛烯基硫酸盐溶液10mL口含5秒左右之后吐出，将此时的甜味强度与蔗糖标准水溶液相比较，以0～15的范围的数值进行评价。其后，以30秒间隔进行5分钟试验，每次试验中口含10mL纯水后吐出，将此时的甜味强度以同样的方式进行评价。其结果，如表4所示，通过水的摄取，7人中7人承认有甜味，该甜味持续一定时间。

[表4]

试验例5 甜味调节作用

(1)对蔗糖的作用

对7名试验者提供4种蔗糖标准水溶液10mL(2.5、5.0、7.5、10.0wt％)。使试验者将各个溶液口含5秒左右后吐出，并要求试验者将此时的甜味强度(0～15)分别记为2.5、5、7.5、10。接着，不让试验者知道甜味料的种类和浓度的情况下，使试验者将蔗糖水溶液10mL(7.5wt％)口含5秒左右之后吐出，将此时的甜味强度与蔗糖标准水溶液相比较，以0～15的范围的数值进行评价。另外，使试验者在30秒之后口含纯水10mL之后吐出，将此时感觉到的甜味强度也与蔗糖标准水溶液比较，以同样的方式进行评价。接着，提供含有5mM的反式-3-辛烯基硫酸盐的蔗糖水溶液10mL(7.5wt％)，使试验者将其口含5秒左右之后吐出，将此时的甜味强度与蔗糖标准溶液的甜味强度比较，以同样的方式进行评价。另外，立刻使试验者将10mL纯水口含5秒左右之后吐出，将此时的甜味强度与蔗糖标准水溶液比较，以同样的方式进行评价。另外，使试验者在30秒后口含10mL纯水之后吐出，将此时感觉到的甜味强度也与蔗糖标准水溶液比较，以同样的方式进行评价。将结果示于下述表5中。

(2)对阿斯巴甜的作用

对7名试验者提供4种蔗糖标准水溶液10mL(2.5、5.0、7.5、10.0wt％)。使试验者将各个溶液口含5秒左右后吐出，并要求试验者将此时的甜味强度(0～15)分别记为2.5、5、7.5、10。接着，不让试验者知道甜味料的种类和浓度的情况下，使试验者将阿巴斯甜水溶液10mL(494ppm)口含5秒左右之后吐出，将此时的甜味强度与蔗糖标准水溶液相比较，以0～15的范围的数值进行评价。阿斯巴甜的浓度按照文献以成为与蔗糖水溶液(7.5wt％)相同的甜味强度的方式进行调制(Schiffman,S.S.et al.《化学知觉(Chemical senses)》,1999,24,439-447.)。另外，使试验者在30秒之后口含纯水10mL之后吐出，将此时感觉到的甜味强度也与蔗糖标准水溶液比较，以同样的方式进行评价。接着，提供含有5mM的反式-3-辛烯基硫酸盐的阿斯巴甜水溶液10mL(494ppm)，使试验者口含5秒左右之后吐出，将此时的甜味强度与蔗糖标准溶液的甜味强度比较，以同样的方式进行评价。另外，使试验者在30秒后口含10mL纯水之后吐出，将此时感觉到的甜味强度也与蔗糖标准水溶液比较，以同样的方式进行评价。将结果示于表5中。

(3)对三氯蔗糖的作用

将阿斯巴甜水溶液10mL(494ppm)替换为三氯蔗糖水溶液10mL(0.49mM)，按照与(2)同样的方式让6名试验者同样地对甜味强度进行评价。将结果示于表5中。

(4)对甘草甜素的作用

对6名试验者提供4种蔗糖标准水溶液10mL(2.5、5.0、7.5、10.0wt％)。使试验者将各个溶液口含5秒左右后吐出，并要求试验者将此时的甜味强度(0～15)分别记为2.5、5、7.5、10。接着，不让试验者知道甜味料的种类和浓度的情况下，使试验者将甘草甜素水溶液10mL(303ppm)口含5秒左右之后吐出，将此时的甜味强度与蔗糖标准水溶液相比较，以0～15的范围的数值进行评价。甘草甜素的浓度按照文献以成为与蔗糖水溶液(5wt％)相同的甜味强度的方式进行调制(Schiffman,S.S.et al.《化学知觉(Chemical senses)》,1999,24,439-447.)。另外，使试验者在30秒之后口含纯水10mL之后吐出，将此时感觉到的甜味强度也与蔗糖标准水溶液比较，以同样的方式进行评价。接着，提供含有5mM的反式-3-辛烯基硫酸盐的甘草甜素水溶液10mL(494ppm)，使试验者口含5秒左右之后吐出，将此时的甜味强度与蔗糖标准溶液的甜味强度比较，以同样的方式进行评价。另外，使试验者在30秒后口含10mL纯水之后吐出，将此时感觉到的甜味强度也与蔗糖标准水溶液比较，以同样的方式进行评价。将结果示于表5中。

[表5]

根据表5可知，反式-3-辛烯基硫酸盐抑制刚摄取了蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甘草甜素之后的前味的甜味，增强了口中残留的后味的甜味。特别是，在后甜味强烈并且具有持续性的甜味料即甘草甜素的情况下，该增强效果显著。

试验例6 甜味增强作用

(1)三氯蔗糖

对6名试验者提供4种蔗糖标准水溶液10mL(2.5、5.0、7.5、10.0wt％)。使试验者将各个溶液口含5秒左右后吐出，并要求试验者将此时的甜味强度(0～15)分别记为2.5、5、7.5、10。接着，不让试验者知道甜味料的种类和浓度的情况下，使试验者将三氯蔗糖水溶液10mL(0.25mM)口含5秒左右之后吐出，将此时的甜味强度与蔗糖标准水溶液相比较，以0～15的范围的数值进行评价。接着，使试验者事先将10mL的5mM的反式-3-辛烯基硫酸盐口含5秒左右之后吐出，经过60秒之后，将三氯蔗糖水溶液10mL(0.25mM)口含5秒左右之后吐出，将此时的甜味强度与蔗糖标准水溶液比较，以0～15的范围的数值进行评价。

(2)甘草甜素

对6名试验者提供4种蔗糖标准水溶液10mL(2.5、5.0、7.5、10.0wt％)。使试验者将各个溶液口含5秒左右后吐出，并要求试验者将此时的甜味强度(0～15)分别记为2.5、5、7.5、10。接着，不让试验者知道甜味料的种类和浓度的情况下，使试验者将甘草甜素水溶液10mL(0.25mM)口含5秒左右之后吐出，将此时的甜味强度与蔗糖标准水溶液相比较，以0～15的范围的数值进行评价。接着，使试验者事先将10mL的5mM的反式-3-辛烯基硫酸盐口含5秒左右之后吐出，经过60秒之后，将甘草甜素水溶液10mL(0.25mM)口含5秒左右之后吐出，将此时的甜味强度与蔗糖标准水溶液比较，以0～15的范围的数值进行评价。将结果示于表6中。

[表6]

根据表6可知，通过预先摄取反式-3-辛烯基硫酸盐，具有增强甜味料的甜味的效果。

试验例7 辛烯基硫酸酯的ENaC阻碍活性

根据《生物化学杂志(The journal of biological chemistry)》,284(2):792-798页，(2009)中记载的方法，测定非洲爪蟾卵母细胞中表达的ENaC的阻碍活性。具体来说，按照以下的顺序，在使ENaC复合体表达的卵母细胞中添加反式-3-辛烯基硫酸盐，对ENaC的活性进行电生理学分析。

首先，分别编码人ENaCα、β、γ的DNA序列通过将克隆了相同基因的质粒载体(Clontech Laboratories,Inc.制造)作为模板进行PCR而得到。将得到的PCR扩增片段嵌入转录用载体pSP64(Promega Corporation制造)中，分别制作pSP64/EnaCα、pSP64/ENaCβ、pSP64/ENaCγ。

通过将pSP64/EnaCα、pSP64/ENaCγ用EcoRI消化，将pSP64/ENaCβ用PvuII消化，从而将质粒DNA直链化。对于这些直链化DNA使用SP6RNA聚合酶(TAKARA BIO INC.制造)，由此合成了附加有分别使EnaCα、ENaCβ、ENaCγ表达的polyA序列的cRNA。对合成的cRNA进行苯酚-氯仿处理，回收得到的上清液，进一步混合异丙醇并进行离心分离，由此使cRNA沉淀。用75％乙醇清洗沉淀后的cRNA之后，以成为1mg/ml的浓度的方式使之溶解于蒸馏水中。

将得到的分别编码ENaCα、ENaCβ、ENaCγ的cRNA水溶液等量混合，每一个非洲爪蟾卵母细胞中各注入50ng。具体来说，使用机械手(NARISHIGE公司制造)在玻璃毛细管中填充cRNA水溶液，每一个卵母细胞各注入50nL。其后，用2～3天时间使ENaCα、β、γ、复合体在卵母细胞中表达。

在卵母细胞中刺入二根微小玻璃电极，将膜电位固定为-60mV。此时，将由处于正常活性状态的ENaC复合体引起的Na⁺离子的流入置换为电流量的变化并进行测定。即，在115mM的NaCl溶液(115mM的NaCl、2.5mM的KCl、1.8mM的CaCl₂、1mM的NaHCO₃、1mM 的MgCl₂、10mM的HEPES、pH7.4)中，在卵母细胞产生内向电流的状况下，添加相同溶液中溶解的反式-3-辛烯基硫酸盐给药。

其结果，如图1所示，反式-3-辛烯基硫酸盐在3～30mM的范围内以浓度依赖的方式抑制了ENaC表达卵母细胞的内向电流。该效果与现有的ENaC阻碍剂阿米洛利相同。另外，由于该反式-3-辛烯基硫酸盐的效果在没有表达ENaC的卵母细胞中没有被发现，因此，确认是对于ENaC的效果。

试验例8

对于7名被试验者提供0.6w/v的盐水作为咸味标准溶液，使试验者将其口含5秒左右之后吐出，将感觉到的咸味强度(0～10)作为中央值5。

接着，使试验者将盐水溶液(0.6、1.0w/v％)分别口含5秒之后吐出，对于感觉到的强度，将没有感觉的情况作为0，将非常强烈地感觉到的情况作为10，在1至10的范围得到回答。接着，调制含有5mM的反式-3-辛烯基硫酸盐的盐水溶液(0.6、1.0w/v％)，提供给试验者。使试验者分别口含5秒之后吐出，对感觉到的强度在0至10的值的范围得到回答。将其结果示于表7中。

[表7]

根据表7可以确认，本发明的辛烯基硫酸酯具有咸味抑制作用。

Claims

1.一种下述式(1)所表示的辛烯基硫酸酯或其盐，

式中，波状线表示顺式或反式构型的任一种。

2.一种甜味调节剂，其中，

以权利要求1所述的辛烯基硫酸酯或其盐作为有效成分。

3.如权利要求2所述的甜味调节剂，其中，

抑制其它甜味料的前味的甜味。

4.如权利要求3所述的甜味调节剂，其中，

进一步增强其它甜味料的后味的甜味。

5.如权利要求3或4所述的甜味调节剂，其中，

其它甜味料为甘草甜素。

6.如权利要求2所述的甜味调节剂，其中，

在预先摄取辛烯基硫酸酯或其盐，接着摄取其它的甜味料的情况下，增强该其它甜味料的甜味。

7.一种甜味料组合物，其中，

含有权利要求1所述的辛烯基硫酸酯或其盐。

8.一种对食品或医药品类赋予或调节甜味的方法，其中，

使权利要求1所述的辛烯基硫酸酯或其盐、或者权利要求2所述的甜味调节剂包含于食品或医药品类中。

9.一种上皮细胞钠离子通道阻碍剂，其中，

以权利要求1所述的辛烯基硫酸酯或其盐作为有效成分。

10.一种咸味抑制剂，其中，

以权利要求1所述的辛烯基硫酸酯或其盐作为有效成分。

11.一种咸味抑制方法，其中，

对于含有咸味物质的组合物使用权利要求9所述的上皮细胞钠离子通道阻碍剂或者权利要求10所述的咸味抑制剂。

12.如权利要求11所述的方法，其中，

含有咸味物质的组合物为含有来自矿物质的金属离子和/或氯化物离子、或者由该金属离子和氯化物离子构成的金属氯化物的组合物。

13.如权利要求12所述的方法，其中，

矿物质为选自钠、钾、钙以及镁中的一种以上的金属。

14.如权利要求11～13中任一项所述的方法，其中，

组合物为食品或口腔用组合物。

15.权利要求1所述的辛烯基硫酸酯或其盐在用于制造甜味调节剂中的用途。

16.权利要求1所述的辛烯基硫酸酯或其盐在用于制造甜味料组合物中的用途。

17.用于对食品或医药品类赋予或调节甜味的权利要求1所述的辛烯基硫酸酯或其盐。

18.权利要求1所述的辛烯基硫酸酯或其盐在用于制造上皮细胞钠离子通道阻碍剂中的用途。

19.权利要求1所述的辛烯基硫酸酯或其盐在用于制造咸味抑制剂中的用途。

20.用于上皮细胞钠离子通道阻碍的权利要求1所述的辛烯基硫酸酯或其盐。

21.用于咸味抑制的权利要求1所述的辛烯基硫酸酯或其盐。