CN105541820A - 一种杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的c晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式(I)的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的C晶型，其XRPD图谱在2θ＝5.70，8.76，11.90，13.44，14.90，15.56，16.24，16.78，17.20，17.46，19.42，19.72，20.62，21.42，22.86，23.66，24.54，25.10，26.38，28.34，29.44，32.80处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明提供的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型具有良好的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种天冬氨基蛋白酶抑制剂的多晶型，具体地，涉及一种杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的C晶型及其制备方法。
背景技术
已知多种天冬氨基蛋白酶抑制剂，其在调节血压、抑制诸如阿尔兹海默症的神经退化性疾病、降低人类免疫缺陷病毒和反转录病毒负荷量、以及灭杀疟原虫等方面能够发挥功效。
本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂，化学名(S)-2-亚胺基-3,6-二甲基-6-(4-(5-(1-丙炔基-1-基)吡啶-3-基)噻吩-2-基)四氢嘧啶-4(1H)-酮，如式(I)所示，
是一种天冬氨基蛋白酶抑制剂化合物，可用于治疗或预防对抑制天冬氨基蛋白酶敏感的心血管疾病、认知疾病和神经退化性疾病以及由疟原虫等引起的疾病。在中国发明专利公开号CN101484429A(WO2007/146225)中，公开了杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的合成方法和用途。重复上述专利的制备方法，得到化合物粉末，经检测为无定形态。如本领域技术人员所知，无定形虽然在大多数场合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不稳定，吸湿性强，容易转为稳定的晶型。因此，无定形存在加工稳定性和贮存稳定性的问题，并且在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形强等一系列制剂问题，严重影响无定形杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的药物临床使用价值。
众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的新晶型未见报道。
发明内容
本发明所要解决的问题是现有杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的不稳定性、吸湿性和容易转为稳定的晶型等问题不利于药物加工和在药物组合物中使用，杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的新的晶型(以下称“杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型”)，如式(I)所示。
其XRPD图谱在2θ＝5.70，8.76，11.90，13.44，14.90，15.56，16.24，16.78，17.20，17.46，19.42，19.72，20.62，21.42，22.86，23.66，24.54，25.10，26.38，28.34，29.44，32.80处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
根据本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
本发明还提供了制备上述杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型的方法，包括以下步骤：在杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂中以1:2～1:10g/mL的比例溶解于第一种有机溶剂，在低于室温的温度下滴入第二种有机溶剂中，并且在低于室温的温度下悬浮，然后过滤、真空干燥从而得到杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的C晶型。
在一些实施例中，所述第一种有机溶剂为酮类有机溶剂，所述第二种有机溶剂为醚类有机溶剂。
在一些优选的实施例中，所述酮类有机溶剂为丙酮；所述醚类有机溶剂为异丙醚。
在一些实施例中，所述低于室温的温度为0℃至-50℃；更优选为-10℃至-20℃。
本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，这些调整的方案也包含在本发明的方法中。
在上述步骤中，杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂与溶剂的比例优选为1:5g/mL。
具有本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型的化合物是用于治疗或预防对抑制天冬氨基蛋白酶敏感的心血管疾病、认知疾病和神经退化性疾病以及由疟原虫等引起的疾病。本发明的化合物抑制天冬氨基蛋白酶等的蛋白酶。
因此，本发明提供了天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型在制备用于抑制天冬氨基蛋白酶的药物中的用途；以及在制备用于治疗或预防对抑制天冬氨基蛋白酶敏感的心血管疾病、认知疾病和神经退化性疾病以及由疟原虫等引起的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了药物组合物，其包含根据本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在本发明的一些实施例中，上述药物组合物进一步包含另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、抗肿瘤药剂或抗癌药剂等。
根据本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型，具有优秀的高温稳定性、高湿度稳定性和光照稳定性低，有利于药物加工和在药物组合物中使用，可以在治疗或预防对抑制天冬氨基蛋白酶敏感的心血管疾病、认知疾病和神经退化性疾病以及由疟原虫等引起的疾病的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
附图说明
图1为本发明提供的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型的XRPD图谱。
图2为本发明提供的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型高温稳定性XRPD图谱；A：0天，B：5天，C：10天。
图3为本发明提供的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型高湿稳定性XRPD图谱；A：0天，B：5天，C：10天。
图4为本发明提供的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型光照稳定性XRPD图谱；A：0天，B：5天，C：10天。
图5为现有的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形的XRPD图谱。
图6为现有的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形高温稳定性XRPD图谱；A：0天，B：5天，C：10天。
图7为现有的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形高湿稳定性XRPD图谱；A：0天，B：5天，C：10天。
图8为现有的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形光照稳定性XRPD图谱；A：0天，B：5天，C：10天。
具体实施方式
从下文的详细描述中，本发明的上述方面和本发明的其他方面将是明显的。
实施例1杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型的制备
将200mg杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂样品溶于1mL丙酮中，将溶液滴入-10℃下的异丙醚中，将混合溶液放入-20℃下的条件下48h，过滤取出固体，室温下真空干燥得到粉末。
实施例2.通过XRPD表征杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型
X射线粉末衍射(XRPD)图谱的测量，使用RigakuUltimaIV型号组合式多功能X射线衍射仪进行，具体采集信息如下：Cu阳极(40kV，40mA)，扫描速度20°/分钟、扫描范围(2θ范围)5～45°、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01。采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处理。其后的XRPD图谱均采用类似的测量方法。
测定根据实施例1所述方法制备的天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型的XRPD图谱，在2θ＝5.70，8.76，11.90，13.44，14.90，15.56，16.24，16.78，17.20，17.46，19.42，19.72，20.62，21.42，22.86，23.66，24.54，25.10，26.38，28.34，29.44，32.80处有衍射峰，如图1所示。其中2θ值误差范围为±0.2。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15。
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型所显示衍射峰的详尽情况。X-射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
实施例3.杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型的高温稳定性考察
将杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型样品置于60℃烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试(如图2所示)，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果表明，高温条件下C晶型样品稳定。
实施例4.杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型的高湿稳定性考察
将杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型样品置于92.5％湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试(如图3所示)，以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果表明，高湿条件下C晶型样品稳定。
实施例5杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型的光照稳定性考察
将杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试(如图4所示)，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果表明，光照条件下C晶型样品稳定。
比较例1杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的无定形的制备
根据中国发明专利申请公开号CN101484429A中记载方法，制备杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的游离碱(freebase)形式。合成的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂经过快速柱层析纯化后获得最终产物。
如图5所示，经XRPD测定，所得的最终产物为无定形样品。
比较例2.杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形的高温稳定性考察
将杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形样品置于60℃烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试(如图6所示)，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果表明，高温条件下无定形样品稳定。
比较例3.杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形的高湿稳定性考察
将杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形样品置于92.5％湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试(如图7所示)，以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果表明，高湿条件下无定形样品不稳定。
而且，通过比较高湿条件下5天后和10天后无定形的XRPD图谱和C晶型的XRPD图谱可以发现，杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形在光照下可以转化为不同于本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型的其他晶型。
比较例4杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形的光照稳定性考察
将杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试(如图8所示)，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果表明，光照条件下无定形样品稳定。
综上所述，杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型在高温、高湿及光照条件下都能够保持稳定，优于无定形产物。如本领域技术人员已知的，不稳定的无定形会在一定条件下转变为其他晶型，因此稳定的晶型在药物制剂的生产过程中具有优势。由于杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型具有的稳定性，其在各种固态剂型的药物加工过程中能够保持稳定，能够确定最终获得的药物中的药物活性成分的晶型，能够确保已知的生物利用度，不会发生因为晶型转变而带来的药效差异。
本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。
Claims (6)
1.一种式(I)的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的C晶型，其特征在于，
其XRPD图谱在2θ＝5.70，8.76，11.90，13.44，14.90，15.56，16.24，16.78，17.20，17.46，19.42，19.72，20.62，21.42，22.86，23.66，24.54，25.10，26.38，28.34，29.44，32.80处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
2.如权利要求1所述的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的C晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
3.制备如权利要求1或2所述的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的C晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：在杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂中以1:2～1:10g/mL的比例溶解于第一种有机溶剂，在低于室温的温度下滴入第二种有机溶剂中，并且在低于室温的温度下悬浮，然后过滤、真空干燥从而得到杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的C晶型。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一种有机溶剂为酮类有机溶剂，所述第二种有机溶剂为醚类有机溶剂。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，
所述酮类有机溶剂为丙酮；
所述醚类有机溶剂为异丙醚。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述低于室温的温度为-10℃至-20℃。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN101484429A (zh) * | 2006-06-12 | 2009-07-15 | 先灵公司 | 杂环的天冬氨酰基蛋白酶抑制剂 |
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2016
- 2016-01-27 CN CN201610055163.9A patent/CN105541820A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101484429A (zh) * | 2006-06-12 | 2009-07-15 | 先灵公司 | 杂环的天冬氨酰基蛋白酶抑制剂 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ANDREW W. STAMFORD，等: "Discovery of an Orally Available, Brain Penetrant BACE1 Inhibitor That Affords Robust CNS Aβ Reduction", 《ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| 吕扬，等: "《晶型药物》", 31 October 2009 * |
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