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CN105520906B - 一种载有盐酸阿霉素的温敏自愈水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种载有盐酸阿霉素的温敏自愈水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种载有盐酸阿霉素的温敏自愈水凝胶及其制备方法，其组成包括壳聚糖，β‑甘油磷酸钠，以及两端带有苯甲醛基的聚乙二醇。本发明利用壳聚糖结构中的氨基与聚乙二醇两端的苯甲醛基反应，形成具有自愈性能的亚胺键，并与壳聚糖/β‑甘油磷酸钠温敏凝胶结合，通过物理包合将盐酸阿霉素载入其中，制备一种新型的温敏自愈水凝胶给药系统。该给药系统在室温下为液体，注射入肿瘤部位后可在体温下迅速发生胶凝，形成药物贮库，与传统的原位凝胶相比，温敏自愈凝胶具有较强的机械强度，且在外力或组织破坏作用下，可以实现快速自我修复，从而避免药物突释，进一步延缓药物释放，以期延长药物在肿瘤部位的滞留时间，增强药效，降低毒副作用。

Description

一种载有盐酸阿霉素的温敏自愈水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉一种载有盐酸阿霉素的温敏自愈水凝胶及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
目前，肿瘤治疗的主要手段为手术切除、放疗和化疗。在治疗恶性肿瘤的过程中，大多数患者首先考虑的是通过手术切除尽可能多的肿瘤组织，但是手术的适应症仅限于早期肿瘤，对于肿瘤中后期出现的周围浸润或者远处转移，治疗则需要辅助术前放疗或化疗，一部分患者还要在术后进行放、化疗来进行巩固性治疗。然而在放、化疗的过程当中，残留的肿瘤细胞由于系统化疗或者局部放疗的给药方式可能会引起肿瘤的复发或者转移。因此，瘤内注射的给药方式可以实现抗肿瘤药物抗癌活性的相对提高并有效防止癌症的复发和转移。这种给药方式可以降低系统药物浓度、提高肿瘤部位的药物浓度，在降低副作用的基础上提高抗肿瘤作用。
原位凝胶又称在体凝胶，在室温下为液态，注射到用药部位后，受到机体生理条件或其他环境因素的影响，即发生相转变形成半固体凝胶状态的制剂。目前研究最多的为壳聚糖/β-甘油磷酸钠(β-glycerophosphate)温敏原位凝胶系统，壳聚糖与β-甘油磷酸钠的混合液在室温下为液体状态，在人体的生理温度下，发生相转变成为半固体凝胶。壳聚糖温敏凝胶具有无毒、良好的生物相容性及可生物降解的优点。该凝胶系统局部注射后，可在用药部位形成药物贮库，有利于缓慢释放药物，延长药物在注射部位存留的时间，增强药效。然而，现有的瘤内注射温敏凝胶给药系统还存在强度不够，药物突释等问题。
自愈水凝胶是美国加州大学圣迭戈分校的生物工程学家发明的，可以使植入人体内的水凝胶材料支架或药物传输系统在反复受创后能自动愈合。有文献报道，以壳聚糖为主要原料，通过简单材料合成，制备出了具有自愈能力的水凝胶。目前的自愈凝胶主要是固体形态，只能通过手术埋植进行应用，操作复杂。本发明通过合成一种两端带有苯甲醛基的聚乙二醇(diabenzaldehyde-terminated telechelic polyethyleneglycol，DF-PEG)，利用壳聚糖结构中的氨基与聚乙二醇两端的苯甲醛基进行酯化反应，形成具有自愈性能的亚胺键，并与传统壳聚糖/β-甘油磷酸钠温敏凝胶结合，制备出一种新型的可以注射的温敏自愈水凝胶系统。该系统用于治疗时可以避免创伤，更易操作，且更易被患者接受；同时改善了传统温敏凝胶强度弱，易突释的缺点。
盐酸阿霉素(Doxorubicin Hydrochloride，DOX)，又称多柔比星，其作用机制主要是DOX分子嵌入DNA，抑制核酸的合成，是临床常用的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素，具有抗肿瘤谱广、活性强及疗效好等特点，但盐酸阿霉素严重的毒副作用大大限制了其在化疗中的应用。本发明巧妙地将自愈性与温敏凝胶系统相结合，以盐酸阿霉素为药物模型，通过简单的物理混合将盐酸阿霉素装载在凝胶溶液中，直接注射到肿瘤部位，不需要通过外科手术埋植，简单方便，且注射过程中破碎的水凝胶可以迅速实现自修复，将药物“固定”在预期部位，再缓慢释放，避免药物突释，达到治疗目的。
发明内容
本发明的目的是为临床提供一种实用方便、稳定可靠的治疗肿瘤的盐酸阿霉素温敏自愈水凝胶及其制备方法，旨在克服传统温敏凝胶所存在的机械强度弱及药物突释等不足。
为实现以上目的，本发明提供以下技术方案：
一种载有盐酸阿霉素的温敏自愈水凝胶及其制备方法，其特征在于该凝胶由壳聚糖、β-甘油磷酸钠以及DF-PEG组成，通过物理混合装载盐酸阿霉素。
本发明提供的盐酸阿霉素温敏自愈水凝胶瘤内注射制剂，其中DF-PEG是由PEG2000和对甲酰基苯甲酸通过酯化反应合成，用量为1.0～2.0mg/mL。
本发明提供的盐酸阿霉素温敏自愈水凝胶瘤内注射制剂，其中壳聚糖溶液为的壳聚糖冰醋酸水溶液，用量为10.0～15.0mg/mL。
本发明提供的盐酸阿霉素温敏自愈水凝胶瘤内注射制剂，其中β-甘油磷酸钠的用量为10.0～20.0mg/mL。
本发明提供的盐酸阿霉素温敏自愈水凝胶瘤内注射制剂，其制备方法主要包括以下几个步骤：
(1)称取一定量的PEG2000与对甲酰基苯甲酸，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1Ethyl3(3dimethyllaminopropyl)carbodiie hydrochlide，EDC.HCL)和4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)反应条件下反应18h，产物用乙醚沉淀后抽滤，反复操作三次，得到白色固体；用透析袋(MWCO：8000-14000)透析后得到DF-PEG。
(2)将步骤(1)得到的DF-PEG溶于去离子水，超声，配制成一定浓度的DF-PEG水溶液。
(3)称取一定量的壳聚糖，溶解于冰醋酸溶液中，配制成一定浓度的壳聚糖的冰醋酸水溶液，4℃储存备用。
(4)称取一定量的β-甘油磷酸钠溶于去离子水中，配制成一定浓度的β-甘油磷酸钠水溶液。
(5)称取一定量的盐酸阿霉素于壳聚糖溶液中，搅拌使其完全溶解，向壳聚糖溶液中逐滴加入DF-PEG溶液，搅拌，冰浴条件下逐滴加入β-甘油磷酸钠溶液，继续搅拌使其混合均匀，即得本发明制剂。
本发明制剂在室温下为液体，注射到肿瘤部位后，在生理温度下可迅速胶凝形成半固体凝胶，作为药物贮库缓慢释放药物，与传统的温敏型原位凝胶相比，温敏自愈凝胶具有较强的机械强度，且在外力或组织破坏作用下，自愈凝胶可以实现快速自我修复，从而避免药物突释，进一步延缓药物的释放。本发明有望作为一种新型的瘤内注射给药系统，通过缓慢释药达到治疗目的，操作方便，降低药物毒性，解决传统静脉及埋植给药方法上的不足。
附图说明
附图1：具体实施例1所得的DF-PEG的(a)红外与(b)核磁图谱。
附图2：具体实施例1所得的温敏自愈水凝胶制剂的体外胶凝图。
附图3：具体实施例1所得温敏自愈水凝胶自愈性能的考察。
附图4：具体实施例1所得凝胶制剂的体外药物释放曲线，其中DOX-CG代表装载盐酸阿霉素的壳聚糖/β-甘油磷酸钠温敏凝胶，DOX-CGD代表装载盐酸阿霉素的壳聚糖/β-甘油磷酸钠/DF-PEG温敏自愈水凝胶。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解释和说明，应当理解，所给出的实施例只是举例说明性的，其不以任何方式对本发明的范围构成任何限制。
具体实施例1
称取一定量的PEG2000，对甲酰基苯甲酸以及DMAP，溶于50mL的二氯甲烷中，加入适量EDC.HCL，室温搅拌反应18h，抽滤得到白色固体。将反应所得固体重新溶于二氯甲烷中，用冰乙醚沉淀，反复操作三次。将所得固体置于透析袋中透析两天，冷冻干燥后得DF-PEG。核磁与红外图谱见附图1。
壳聚糖(0.04g)溶解于2mL的冰醋酸溶液(0.1M)中，加入盐酸阿霉素粉末使其溶解，在搅拌条件下逐滴加入DF-PEG溶液，冰浴条件下逐滴加入β-甘油磷酸钠溶液，继续搅拌使其混合均匀，即得盐酸阿霉素温敏自愈水凝胶制剂。该制剂在室温时为液体状态，通针性良好，37℃水浴条件下3min可胶凝。体外胶凝试验见附图2。
具体实施例2
对本发明具体实施例1所得的温敏自愈水凝胶进行自愈性能的考察，见附图3。
自愈能力的初步考察：将制备好的温敏自愈水凝胶从中间切成两半，并用亚甲基蓝对其中一半进行染色。将切开的凝胶重新放在一起，观察两种凝胶是否可以完全自愈恢复成原来完整的凝胶。重复操作，观察凝胶是否可以实现反复自愈。
自愈能力的进一步考察：分别取适量的壳聚糖/β-甘油磷酸钠(CS/β-GP)溶液与壳聚糖/β-甘油磷酸钠/DF-PEG(CS/β-GP/DF-PEG)溶液于2.5mL注射器中，置于37±1℃水浴中直至完全胶凝。取出注射器，采用0.5mm针头将凝胶完全注射至西林瓶中，直至凝胶体系完全被破坏。静置一段时间，观察西林瓶中凝胶形态。
具体实施例3
对本发明具体实施例1所得的温敏自愈水凝胶进行体外释药行为试验，释放曲线如附图4所示。
取1mL载有盐酸阿霉素的CS/β-GP溶液和CS/β-GP/DF-PEG溶液各3份于透析袋中，封口，37±1℃条件下一段时间使其完全胶凝后，加入100mL pH 6.8的磷酸盐缓冲液，100rpm恒温震荡。在设定时间点取样，每次取样为2ml，同时加入同样量的新鲜的磷酸盐缓冲溶液以保持漏槽的效果，取样时间为1h，2h，4h，8h，12h，24h，48h，72h，然后每隔两天取样。取出的样品经0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液进样，在490nm波长下测定盐酸阿霉素的量，计算累积释放量。

Claims (3)

1.一种载有盐酸阿霉素的温敏自愈水凝胶，其特征在于：由壳聚糖、β-甘油磷酸钠、两端修饰有苯甲醛基的聚乙二醇及通过物理混合装载的盐酸阿霉素组成。
2.根据权利要求1所述的载有盐酸阿霉素的温敏自愈水凝胶，其特征在于：所述两端修饰有苯甲醛基的聚乙二醇是由PEG2000和对甲酰基苯甲酸通过酯化反应合成得到。
3.权利要求1所述的载有盐酸阿霉素的温敏自愈水凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，将PEG2000与对甲酰基苯甲酸在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶条件下反应18h，产物用乙醚沉淀后抽滤，反复操作三次，将所得白色固体用透析袋透析后得到两端修饰有苯甲醛基的聚乙二醇；
步骤2，将两端修饰有苯甲醛基的聚乙二醇溶于去离子水，超声，得到两端修饰有苯甲醛基的聚乙二醇水溶液，浓度为1.0～2.0mg/mL；
步骤3，将壳聚糖溶于冰醋酸水溶液，得到壳聚糖的冰醋酸水溶液，浓度为10.0～15.0mg/mL，4℃储存备用；
步骤4，将β-甘油磷酸钠溶于去离子水，得到β-甘油磷酸钠水溶液，浓度为10.0～20.0mg/mL；
步骤5，将盐酸阿霉素溶于壳聚糖的冰醋酸水溶液中，滴加两端修饰有苯甲醛基的聚乙二醇水溶液，搅拌，冰浴条件下滴加β-甘油磷酸钠水溶液，继续搅拌使其混合均匀，即得。
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