CN105481856A - 一种帕利哌酮的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种帕利哌酮的制备方法，包括以下步骤：将帕利哌酮粗品溶解在加热后的醇溶液中，在加热条件下加入活性炭，保温搅拌，趁热过滤，得到滤液；在45～60℃温度下，向滤液中加入还原剂，保温搅拌30～60分钟；搅拌结束后，控制每小时降温8～15℃，缓慢降温析晶，析晶后过滤，分别得到固体和精制母液，将获得的固体进行水洗、醇洗、真空干燥，得到帕利哌酮结晶性粉末；将精制母液减压浓缩，回收帕利哌酮二析物。本发明工艺简单，操作方便，不需要特殊的设备，适合工业化生产，并且采用无毒或者低毒的溶剂，降低环境污染，制备的产品纯度高，9-酮基杂质含量低至0.05％，甚至更低。

Description

一种帕利哌酮的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种帕利哌酮的制备方法。

背景技术：

帕利哌酮的化学名为3-(2-(4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基)乙基-9-羟基-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮，结构式如下所示：

帕利哌酮是一种治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物，由杨森公司开发并于2006年12月通过美国FDA的批准，2007年01月在美国上市。帕利哌酮缓释片采用渗透泵缓释技术(OROS),使得药物可以在服用24h后持续释放到血浆中，它是首个也是目前惟一的非典型性抗精神病药物。帕利哌酮是一种完全5-HT₂受体和部分多巴胺受体的拮抗剂，是抗精神失常药利哌酮的主要活性代谢物。可用于精神分裂症的急性短期和长期维持性治疗，能帮助病人减轻病症的程度，长期使用可稳定病人的病情，比现有产品显示出更好的安全性与疗效。

US4804663、US5158952及EP0368388分别描述了其制备方法和药理活性。

在已知的帕利哌酮制备方法中，典型的制备方法有两种：

方法1：

根据专利CN101245065报道，在化合物II关环反应时，所得化合物V会发生自身分子间的缩合生成，副产物化合物VI，在最后一步反应中，化合物III容易发生水解副反应，生成化合物VII，同时，残留的化合物V也不易精制去除。

方法2：

该方法可以避免方法1所产生的杂质，采用高纯度的化合物IV在碱性条件下进行关环，US4804663、US5158952及EP0368388只提供报道了合成路线，但未公开具体操作方法。

根据实验对比，发现制备方法2所得帕利哌酮转化率高，杂质个数少，只有9-酮基帕利哌酮(9-酮基杂质)含量0.2％左右，其他单杂均小于0.1％；9-酮基杂质由原料引入的工艺杂质，也是帕利哌酮的氧化降解杂质；9-酮基杂质与帕利哌酮结构非常相似，很难经过单纯的溶剂精制方法去除。

专利W02010/122575公开了一种使用N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺打浆精制的方法，该方法对0.3％以下的9-酮基杂质精制效果较好，但是所使用的的溶剂为第二类溶剂，毒性较大，并且沸点较高，不易去除，在药品生产中限制使用，特别是原料药的精制步骤不简易使用。

专利WO2010/004578公开了一种用还原剂(保险粉、硼氢化钠等)还原9-酮基杂质的精制方法，先将帕利哌酮成醋酸盐，然后在水溶液中加入保险粉，最后加入氨水调节至碱性，析出帕利哌酮，该方法需要经过酸化及碱化步骤，比较繁琐，并且在碱性条件下帕利哌酮很容易被氧化为9-酮基杂质。

专利CN104140423公开了硼氢化钠还原精制的方法，在二氯甲烷和水的两相体系中，加入硼氢化钠，还原结束后，分出水相，有机相浓缩至干，浓缩物用N、N-二甲基甲酰胺重结晶，再于真空条件下N、N-二甲基甲酰胺打浆，最后采用乙醇重结晶，该工艺步骤长，并且使用了剧毒试剂N、N-二甲基甲酰，不适合工业化生产。

专利CN201310388545报道的精制方法与WO2010/004578类似，只是成盐试剂由醋酸改为草酸。

专利WO2012/164242采用在制备帕利哌酮的同时，在反应体系中加入催化量还原剂抑制9-酮基杂质的生产，但是在粗品精制时使用了低沸点且毒性较高的二氯甲烷，不适合工业生产，同时在精制的过程中，存在9-酮基杂质含量升高的风险。

现有技术去除9-酮基杂质的方法主要是溶剂打浆，硼氢化钠还原精制及保险粉在酸性条件下还原，这些方法有的需要使用了高毒的溶剂，有的工艺繁琐，不适合工业化生产，所以，很有必要开发一种高效、低毒、适合工业化生产的制备方法。

发明内容：

本发明的目的是提供一种高效的帕利哌酮制备方法，操作简单、适合工业化生产，该方法不使用高毒的溶剂，在重结晶的同时加入少量还原剂抑制降解杂质的产生，同时将9-酮基杂质还原为帕利哌酮，使9-酮基杂质含量控制在0.05％以下。

本发明通过下述技术方案解决上述技术问题：一种帕利哌酮的制备方法，包括以下步骤：1)将帕利哌酮粗品溶解在加热后的醇溶液中，在加热条件下加入活性炭，保温搅拌，趁热过滤，得到滤液；2)将步骤1)得到的所述滤液降温至45～60℃后，加入还原剂，保温搅拌30～60分钟；其中，所述还原剂与所述帕利哌酮粗品的质量比例为0.5:100～2.0:100；3)在步骤2)搅拌结束后，控制每小时降温8～15℃，缓慢降温至-15～20℃析晶，析晶后过滤，分别得到固体和精制母液，将获得的所述固体进行水洗、醇洗、真空干燥，得到帕利哌酮结晶性粉末；4)将步骤3)过滤后得到的所述精制母液减压浓缩，回收帕利哌酮二析物。

优选地，所述步骤1)中所述醇溶液质量浓度为50～95％，所述醇溶液选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇溶液的任意一种或几种，所述醇溶液与所述帕利哌酮粗品的体积质量比例为mL:g＝(15～20):1。

更优选地，所述步骤1)中所述醇溶液与所述帕利哌酮粗品的体积质量比例为mL:g＝(17～18):1。

更优选地，所述醇溶液为乙醇溶液，所述乙醇溶液的质量浓度为73％～78％。

优选地，所述步骤1)中所述活性炭与所述帕利哌酮粗品的质量比例为(0.5～1.5):100。

更优选地，所述步骤1)中所述活性炭与所述帕利哌酮粗品的质量比例为1.0:100。

优选地，所述步骤1)中于60～65℃温度条件下加入活性炭。

优选地，所述步骤2)中所述还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、保险粉、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠的任意一种或几种。

优选地，所述步骤2)中温度优选为45～60℃，该步骤中温度的控制是本方法实施的关键，温度过低，帕利哌酮大量结晶析出，变为固液两相反应，去除杂质效果差；温度过高会导致还原剂变质，起不到还原酮基杂质的作用。

更优选地，所述步骤2)中所述还原剂为保险粉，保险粉与帕利哌酮粗品的质量比例为1.0:100，所述步骤2)加入保险粉的温度为50～55℃，保温搅拌时间为30分钟。

优选地，所述步骤3)析晶时间为0.5～3h。

更优选地，所述步骤3)中析晶温度为0～5℃，析晶时间为1h。

优选地，所述步骤4)的所述减压浓缩的温度为55～60℃，将所述精制母液浓缩至原体积的1/5，放冷至室温析晶，过滤，水洗，得到帕利哌酮二析物。

优选地，所述帕利哌酮的制备方法还包括所述帕利哌酮粗品的制备过程，其包括以下步骤：

a)将化合物I与羟胺或其酸加成盐进行成肟反应，得到化合物II粗品，将所述化合物II粗品重结晶得到化合物II精品，反应方程式如下：

其中，反应方程式中HA为HCl、HBr、H₂SO₄的任意一种；

b)将所述化合物II精品与化合物III在催化剂的条件下缩合得到化合物IV粗品，将所述化合物IV粗品打浆或重结晶得到化合物IV精品，反应方程式如下：

c)所述化合物IV精品在碱性条件下进行关环反应，得到帕利哌酮粗品，反应方程式如下：

优选地，所述步骤a)中得到化合物II粗品具体包括以下过程：所述化合物I或其酸加成盐与羟胺或其酸加成盐在溶剂中加热回流反应5～20h，反应结束后，降温至室温，过滤，滤饼采用反应溶剂洗涤，60℃干燥，得到化合物II粗品；所述羟胺的酸加成盐为盐酸羟胺、硫酸羟胺的一种，所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水的任意一种或几种。

更优选地，所述步骤a)中所述化合物I酸加成盐为盐酸盐，所述羟胺的酸加成盐为盐酸羟胺，所述溶剂为甲醇。

所述步骤a)中得到的化合物II精品的采用HPLC面积归一法测得纯度大于98％，化合物IX质量含量小于0.1％，原料化合物I质量含量小于1.5％。其中，化合物II为Z式构型，在Z构型条件下才能发生关环反应，所以Z式构型是本发明欲得到的构型，而化合物IX为化合物II的E式异构体，很难发生关环反应，所以化合物IX属于杂质，应该控制其含量。

优选地，所述步骤b)中得到化合物IV粗品具体包括以下过程：所述化合物II精品在催化剂、碱、溶剂条件以及氮气保护下加热回流反应8～24h，反应结束后，降至室温，过滤，洗涤，得到化合物IV粗品；其中，所述催化剂选自碘化钾、溴化钾、碘化钠、溴化钠、碘化锂、溴化锂中的任意一种或几种，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意一种或几种。

更优选地，所述步骤b)中所述催化剂为碘化钾，所述碱为碳酸钠，所述溶剂为乙腈，所述化合物III中离去基团为氯。

所述步骤b)中得到的化合物IV精品采用HPLC面积归一法测得纯度大于99％，化合物X的质量含量小于0.05％，原料化合物II质量含量小于0.1％。其中，所述化合物IV为Z式构型，Z构型条件下才能发生关环反应，所以Z式构型是本发明欲得到的构型，而化合物X为化合物IV的E式异构体，很难发生关环反应，所以化合物X属于杂质，应该控制其含量。

优选地，所述步骤c)中得到帕利哌酮粗品具体包括以下过程：所述化合物IV精品在碱、溶剂条件以及氮气保护下加热回流反应1～4h，反应结束后，降至20～25℃，保温搅拌1～1.5h，过滤，洗涤，得到帕利哌酮粗品；其中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意一种或几种，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水的任意一种或几种

更优选地，所述步骤c)中所述碱为氢氧化钠，所述溶剂为质量浓度为70～90％乙醇溶液，进一步地优选73～78％的乙醇溶液。

所述步骤c)中得到的帕利哌酮粗品采用HPLC面积归一法测得纯度大于99％，其中9-酮基杂质含量小于0.3％，其他单杂均小于0.1％。

如上所述，本发明提供的帕利哌酮的制备方法具有以下有益效果：

本发明采用活性炭吸附脱色，能够去除帕利哌酮中的不溶性颗粒及吸附色素，所得帕利哌酮为白色至类白色结晶性粉末；采用还原剂直接还原去除9-酮基杂质，并在45～60℃温度条件下进行，不需要经过酸化、碱化处理，操作简单；本发明制备的产品纯度高，9-酮基杂质含量低至0.05％，甚至0.03％以下，除杂效果好，并且二析物易于回收，并且纯度在99％以上。

进一步，本发明选择质量浓度为50～95％醇溶液进行重结晶，得到的稳定晶型的帕利哌酮，适于制备成稳定的药物制剂并长期储存。

进一步，精制溶剂优选为质量浓度73～78％乙醇溶液，价格便宜，并且无毒性；减少环境污染以及对工作人员的人身伤害。

进一步，本发明的制备工艺简单，操作方便，不需要特殊的设备，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

帕利哌酮粗品的制备过程：

1)、化合物II的制备

A、合成反应方程式：

B、工艺描述

往2L洁净三口瓶中加入甲醇1.2L、盐酸羟胺160.0g，开启搅拌，并于搅拌下加入300.1g起始原料化合物I。加料完毕后，开启加热，逐渐升温至出现回流，并维持回流状态反应11～12h，TLC检测反应过程，直至原料斑点消失。反应结束后，冷却降温，当内温降至20～25℃时，保温搅拌1h。保温结束后，布氏漏斗抽滤，滤尽母液后，滤饼用甲醇搅洗两次(300mL*2)，抽干后，将所得粗品溶解于2.5L甲醇中，加热至回流，降温至0～5℃，过滤，甲醇洗涤，60±2℃真空干燥至恒重，得到化合物II精品205.2g，呈白色固体，采用HPLC面积归一法测得化合物II的纯度为98.3％，其中E式异构体含量0.08％，原料化合物I含量为1.2％。

2)、化合物IV的制备

A、合成反应方程式：

B、工艺描述

往干燥洁净的3L三口瓶中加入1.57L乙腈，开启搅拌，并于搅拌下加入200.0g化合物II、157.0g化合物III、166.0g碳酸钠、10.5g碘化钾。加料完毕后，开启夹套热水，边通氮气边加热(水浴设置86℃)，逐渐升温至出现回流，并维持回流状态反应10h，TLC检测反应过程，直至原料斑点不再减少；反应结束后，冷却降温，当内温降至20～30℃时，于布氏漏斗中抽滤，滤尽母液后，用乙腈搅洗1次(200mL)，纯化水洗涤至滤液pH7-8，抽干，得到化合物IV粗品湿品280.5g，所得湿品加入到2.5L异丙醇中，加热至回流，保温搅拌8h，降温至25℃，过滤，滤饼采用异丙醇淋洗，抽干，60℃真空干燥至恒重，得到化合物IV精品210.6g，呈类白色固体，采用HPLC面积归一法测得化合物IV的纯度为99.2％，化合物IV的E式异构体含量0.04％，化合物II含量0.08％，帕利哌酮含量0.25％。

3)、帕利哌酮粗品的制备

A、合成反应方程式：

B、工艺描述

往3L洁净三口瓶中加入2.5L无水乙醇，开启搅拌，并于搅拌下加入200.0g化合物IV，然后加入150.0g16％的氢氧化钠水溶液。加完物料后，氮气保护下加热至回流，保温反应2h后，冷却降温，并于内温20～25℃保温搅拌1.5h，保温结束后，于布氏漏斗中抽滤，滤尽母液后，用纯化水搅洗(200mL*3，洗至滤液pH7～8)，抽干后，乙醇淋洗一次(100mL)，抽干得到帕利哌酮粗品湿品约190.5g，在60℃真空干燥至恒重，得到178.0g帕利哌酮粗品，帕利哌酮粗品呈淡黄色固体，利用HPLC面积归一法测得帕利哌酮的纯度为99.56％，9-酮基杂质含量为0.21％，其他单杂含量均小于0.1％。

2、9-酮基帕利哌酮的制备

A、合成反应方程式：

B、工艺描述

在250mL的三口烧瓶中室温下加入120mL无水乙醇，30mL纯化水，5.0g帕利哌酮粗品，0.62g氢氧化钠固体，加热升温至回流，在回流条件下不断通入空气，TLC检测反应过程，TLC检测条件为甲醇：二氯甲烷：三乙胺＝1:10:0.05，反应2.5h结束，缓慢降至室温，缓慢滴加稀盐酸调节pH至6-7，60℃减压浓缩至干，往所得浓缩物中加入适量二氯甲烷溶解，在加入2.5g硅胶(200-300目)再次浓缩至干，通过柱层析进行纯化，得到淡黄色的9-酮基帕利哌酮0.82g，利用HPLC面积归一法测得9-酮基杂质的纯度96.5％。

下面将上述制备的帕利哌酮粗品进行精制。

实施例1：

在500mL茄形烧瓶中加入上述所得帕利哌酮粗品10.0g，然后加入质量浓度为75％乙醇溶液180.0mL，加热、回流，帕利哌酮粗品全部溶解，降温至60～65℃，一次性加入100.0mg活性炭，保温搅拌10min，趁热过滤，收集滤液。

滤液再次转入500mL茄形烧瓶中，降温至52℃后，加入100.0mg保险粉，保温搅拌30分钟后，控制每小时8～10℃缓慢降温，当将至0～5℃时，保温搅拌1h，过滤，水洗，乙醇洗，60±2℃真空干燥至恒重，得到白色结晶性粉末8.5g，收率85％，帕利哌酮的纯度为99.85％，9-酮基杂质含量为0.02％，其他最大单杂含量小于0.1％。

实施例2：

与在实施例1相比，基本相同，但用质量浓度73％乙醇溶液代替75％乙醇溶液，得到8.7g白色结晶性粉末，收率87％，纯度99.82％，9-酮基帕利哌酮含量0.03％，其他最大单杂含量小于0.1％。

实施例3：

与在实施例1相比，基本相同，但用质量浓度78％乙醇溶液代替75％乙醇溶液，得到8.3g白色结晶性粉末，收率83％，纯度99.88％，9-酮基杂质含量0.02％，其他最大单杂含量小于0.1％。

实施例4：

与在实施例1相比，基本相同，但是在反应混合物中加入100mg9-酮基杂质，得到8.4g白色结晶性粉末，收率84％，纯度99.83％，9-酮基杂质含量0.05％，其他最大单杂含量小于0.1％。

实施例5：

与在实施例1相比，基本相同，但是在反应混合物中加入300mg9-酮基杂质，保险粉用量改为200.0mg，得到8.0g白色结晶性粉末，收率80％，纯度99.80％，9-酮基杂质含量0.05％，其他最大单杂含量小于0.1％。

实施例6：

与在实施例1相比，基本相同，但是将乙醇溶液用量由180mL改为150mL，得到8.7克白色结晶性粉末，收率87％，纯度99.81％，9-酮基杂质含量0.05％，其他最大单杂小于0.1％。

实施例7：

与在实施例1相比，基本相同，但是将乙醇溶液由180mL改为200mL，得到8.2克白色结晶性粉末，收率82％，纯度99.91％，9-酮基杂质含量0.01％，其他最大单杂含量小于0.1％。

实施例8：

与在实施例1相比，基本相同，保险粉的加料及保温温度由52℃改为46℃，得到8.3g白色结晶性粉末，收率83％，纯度99.85％，9-酮基杂质含量0.03％，其他最大单杂含量小于0.1％。

实施例9：

与在实施例1相比，基本相同，保险粉的加料及保温温度由52℃改为59℃，得到8.3g白色结晶性粉末，收率83％，纯度99.83％，9-酮基杂质含量0.03％，其他最大单杂含量小于0.1％。

实施例10：

与在实施例1相比，基本相同，但是将析晶温度0～5℃改为-10～-5℃，得到9.0g白色结晶性粉末，收率90％，纯度99.72％，9-酮基杂质含量0.05％，其他最大单杂含量小于0.1％。

实施例11：

与在实施例1相比，基本相同，但是将析晶温度0～5℃改为10～15℃，得到7.9g白色结晶性粉末，收率79％，纯度99.93％，9-酮基杂质含量0.01％，其他最大单杂含量小于0.1％。

实施例12：

将实施例1至11的精制母液合并，55～60℃浓缩至原体积的1/5，放冷至室温，过滤，水洗，60℃真空干燥至恒重，得到9.5g帕利哌酮二析物类白色固体，纯度99.20％，9-酮基杂质含量0.04％。

对比例：

与在实施例1相比，基本相同，但不加入保险粉，得到8.6g浅黄色结晶性粉末，收率86％，纯度99.75％，9-酮基杂质含量0.15％。

上述12个实施例和1个对比例所得派利哌酮收率、纯度、外观测试数据见表1：

表1实施例1-12的检测结果

实施例1-12采用活性炭吸附脱色，能够去除帕利哌酮中的不溶性颗粒及吸附色素，所得帕利哌酮为白色至类白色结晶性粉末。

实施例1、2、3采用73～78％乙醇溶液进行重结晶，得到的稳定晶型的帕利哌酮晶型。

实施例4、5说明9-酮基杂质含量为1％和3％均可以通过本方法有效的去除，除杂效果明显。

实施例6、7说明醇溶液与帕利哌酮粗品的体积质量比例为mL:g＝(15～20):1，但醇溶液与帕利哌酮粗品的体积质量比例为18:1的综合效果较好。

实施例1、8、9说明采用还原剂还原去除9-酮基杂质在45～60℃温度条件下进行，除杂效果好。

实施例1、10、11说明采用析晶温度为-15～20℃均可得到纯度较高的帕利哌酮，但析晶温度0～5℃综合效果比较好；但如果欲得到较高收率的帕利哌酮，可以将析晶温度控制在-10～-5℃，如果欲得到较高纯度的帕利哌酮，可以将析晶温度控制在10～15℃。

实施例1-11测得的结果与对比例测得结果相比表明：本方法制备的帕利哌酮产品纯度高，9-酮基杂质含量低至0.05％，甚至0.03％以下。

实施例12测得的结果表明该方法制备的帕利哌酮二析物易于回收，并且纯度在99％以上。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种帕利哌酮的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1)将帕利哌酮粗品溶解在加热后的醇溶液中，在加热条件下加入活性炭，保温搅拌，趁热过滤，得到滤液；

2)将步骤1)所得滤液降温至45～60℃，加入还原剂，保温搅拌30～60分钟；其中，所述还原剂与所述帕利哌酮粗品的质量比例为0.5:100～2.0:100；

3)在步骤2)搅拌结束后，控制每小时降温8～15℃，缓慢降温至-15～20℃析晶，析晶后过滤，分别得到固体和精制母液，将获得的所述固体进行水洗、醇洗、真空干燥，得到帕利哌酮结晶性粉末；

4)将步骤3)过滤后得到的所述精制母液减压浓缩，回收帕利哌酮二析物。

2.根据权利要求1所述的帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中所述醇溶液质量浓度为50～95％，所述醇溶液选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇溶液的任意一种或几种，所述醇溶液与所述帕利哌酮粗品的体积质量比例为mL:g＝(15～20):1。

3.根据权利要求1所述的帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述步骤1)于60～65℃温度条件下加入所述活性炭，所述活性炭与所述帕利哌酮粗品的质量比例为0.5:100～1.5:100。

4.根据权利要求1所述的帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中所述还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、保险粉、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠的任意一种或几种。

5.根据权利要求1所述的帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中析晶时间为0.5～3h。

6.根据权利要求1所述的帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述步骤4)的所述减压浓缩的温度为55～60℃，将所述精制母液浓缩至原体积的1/5，放冷至室温析晶，过滤，水洗，得到帕利哌酮二析物。

7.根据权利要求1至6任一所述的帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述帕利哌酮的制备方法还包括所述帕利哌酮粗品的制备过程，其包括以下步骤：

a)将化合物I与羟胺或其酸加成盐进行成肟反应，得到化合物II粗品，将所述化合物II粗品重结晶得到化合物II精品，反应方程式如下：

其中，反应方程式中HA为HCl、HBr、H₂SO₄的任意一种；

b)将所述化合物II精品与化合物III在催化剂的条件下缩合得到化合物IV粗品，将所述化合物IV粗品打浆或重结晶得到化合物IV精品，反应方程式如下：

c)所述化合物IV精品在碱性条件下进行关环反应，得到帕利哌酮粗品，反应方程式如下：

。

8.如权利要求7所述的帕利哌酮的制备方法，其特征是：所述步骤a)中得到化合物II粗品具体包括以下过程：所述化合物I与羟胺或其酸加成盐在溶剂中加热回流反应5～20h，反应结束后，降温至室温，过滤，滤饼采用反应溶剂洗涤，60℃干燥，得到化合物II粗品；

其中，所述羟胺的酸加成盐为盐酸羟胺、硫酸羟胺的一种，所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水的任意一种或几种。

9.如权利要求7所述的帕利哌酮的制备方法，其特征是：所述步骤b)中得到化合物IV粗品具体包括以下过程：所述化合物II精品在催化剂、碱、溶剂条件以及氮气保护下加热回流反应8～24h，反应结束后，降至室温，过滤，洗涤，得到化合物IV粗品；

其中，所述催化剂选自碘化钾、溴化钾、碘化钠、溴化钠、碘化锂、溴化锂中的任意一种或几种，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意一种或几种。

10.如权利要求7所述的帕利哌酮的制备方法，其特征是：所述步骤c)中得到帕利哌酮粗品具体包括以下过程：所述化合物IV精品在碱、溶剂条件以及氮气保护下加热回流反应1～4h，反应结束后，降至20～25℃，保温搅拌1～1.5h，过滤，洗涤，得到帕利哌酮粗品；

其中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意一种或几种，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水的任意一种或几种。