CN105481736A - 一种含有苯甘氨酸的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有苯甘氨酸的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有式I的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明的化合物，用于制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有苯甘氨酸的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术
癌症作为一种非传染性疾病，严重威胁人类的生命健康。研究表明，表观遗传修饰与癌症的发生和发展有着密切联系。表观遗传修饰是指在核苷酸序列不发生改变的情况下，基因功能的可逆的、可遗传的改变，包括DNA和组蛋白的修饰。组蛋白的乙酰化/去乙酰化是一个动态的可逆过程，受组蛋白乙酰化转移酶(histoneacetyltransferases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases，HDACs)双重调节。HDACs是一类锌离子依赖性的金属蛋白酶，它通过催化活性中心的锌离子水解组蛋白中赖氨酸残基侧链末段的ε－氨基上的乙酰基，增加了组蛋白的正电荷密度，与带负电荷的DNA之间的静电吸引力增强，从而使整个染色体结构紧密卷曲，导致转录因子和RNA聚合酶无法与DNA结合，从而抑制基因的转录。HATs则通过相反的作用促进基因转录。除了调节基因转录，HDACs还可以调节肿瘤抑制因子p53、热休克蛋白90和α－微管蛋白等一些重要蛋白质和细胞因子的活性，对肿瘤发生起到关键作用。
目前，已经在人体中发现18种HDACs，根据其与酵母HDAC蛋白的同源性及分布的不同可分为四类，包括I类(HDAC1，2，3和8)，II类(IIa:HDAC4，5，7和9；IIb：HDAC6和10)，III类(SIR1—7)和IV类(HDAC11)。其中I类、II类和IV类HDACs属于锌离子依赖性金属蛋白酶，而III类HDACs属于NAD+依赖性金属蛋白酶。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylaseinhibitors，HDACi)能有效抑制癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡，它们对实体瘤、白血病和淋巴瘤都具有很好的抑制活性。截止目前为止，已有数十种HDACi进入不同阶段的临床研究，其中四种HDACi被美国食品药品监督管理局批准上市。与此同时，一种选择性HDACi西达本胺也被中国食品药品监督管理局批准上市治疗外周T细胞淋巴瘤。因此，针对HDACs为靶点设计抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种含有苯甘氨酸的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法和用途。
本发明技术方案如下：
一、含有苯甘氨酸的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
本发明含有苯甘氨酸的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，具有如下通式I所示的结构；
其中，
*是立体构型为S或R，或其消旋体；
R是各种氨基酸制备的各种异构的烷氨基、环烷氨基、各种带有取代基的芳氨基；
优选的，上述通式I中，R是芳氨基；
进一步优选的，上述式I化合物是下列之一：
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(苯胺)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10a)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-(环己基氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10b)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(丙氨基)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10c)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-(异丙氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10d)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-(丁氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10e)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-(异丙氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10f)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-(叔丁胺基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10g)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-((4-氟代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10h)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10i)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-((4-溴代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10j)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-((4-碘代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10k)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10l)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(o-甲苯基胺基)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10m)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-((2-氯代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10n)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-((3-氟代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10o)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10p)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-((2-氯代苯乙基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10q)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-2-(苯乙基氨基)-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10r)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-(萘甲醇-1-基氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10s)或
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-((萘乙酰胺-1-基甲基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10t)。
二、含有苯甘氨酸的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法
所述化合物的制备方法，步骤如下：
以苯甲醛为原料，经磺化，霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应得到关键中间体3，中间体3与二氯亚砜反应生成酰氯4，同时以L-苯甘氨酸为原料经(Boc)2O保护α-氨基生成关键中间体6，中间体6与不同的胺进行缩合应，后经EtOAc/HCl脱去Boc保护基团生成关键中间体8，中间体8与酰氯4进行缩合反应，并将乙酯转化为羟肟酸得到目标化合物；
合成路线如下：
其中R如通式I中所述；
上述合成路线反应式中的试剂：(a)发烟硫酸；(b)磷酰基乙酸三乙酯，碳酸钾，水；(c)二氯亚砜，N,N-二甲基甲酰胺；(d)(Boc)2O，三乙胺，二氯甲烷；(e)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸，三乙胺，二氯甲烷；(f)EtOAc的饱和HCl溶液；(g)甲苯，二氯甲烷；(h)NH2OK，无水甲醇。
以化合物10a为例，具体制备步骤如下：
(1)化合物3-甲酰基苯磺酸钠(2)的合成：
在0℃将2.0g苯甲醛缓慢滴加入5mL发烟硫酸中，40℃反应16小时，将反应液倒入150mL冰水中，用50mL乙酸乙酯萃取2次，缓慢加入碳酸钙至PH为6-7，过滤，滤液中加入少量碳酸钠至PH为8，过滤，滤液蒸干，用甲醇溶解，过滤，滤液蒸干得化合物2；
(2)化合物(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代-1-烯-1-基)苯磺酸钠(3)的合成：
将0.5g化合物2，0.7g碳酸钾，0.7g磷酰基乙酸三乙酯和5mL水在室温下搅拌30分钟，过滤生成的沉淀，用2ml甲醇洗涤2次，滤液蒸干得到化合物3粗产品；
(3)化合物(E)-乙基3-(3-(氯磺酰基)苯基)丙烯酸酯(4)的合成：
将0.53g化合物3，1.7mL二氯亚砜，2滴N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌均匀，在75℃下回流5小时，反应完毕，蒸干溶剂得到化合物4粗产品；
(4)化合物(S)-2-((叔-叔丁基羰基)氨基)-2-苯乙酸(6)的合成：
将15.1gL-苯甘氨酸置于反应瓶中，加入200mL甲醇/水，室温搅拌溶解，后加入15.1mLEt3N，将32.7g(Boc)2O滴加入反应液中，室温下搅拌8小时，旋蒸除掉溶剂，用100mL柠檬酸溶解，用50mL乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，用正己烷重结晶，得产物6；
(5)化合物(S)叔丁基(2-氧-1-苯基-2-(苯胺)乙基)氨基甲酸酯(7a)的合成：
将1.26g化合物6溶解于50mL二氯甲烷中，在0℃下，先后加入0.61mLEt3N和1.93gO-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸。室温搅拌8小时，旋蒸除掉溶剂，用100mL乙酸乙酯溶解萃取，50mL柠檬酸、50mL饱和碳酸钠溶液、50mL饱和氯化钠溶液分别洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，旋干即得粗品，用乙酸乙酯重结晶的化合物7a；
(6)化合物(S)-2-氨基-N,2-二苯基乙酰胺盐酸盐(8a)的合成：
将3.4g7a溶于60mLEtOAc的饱和HCl溶液中，室温下反应5小时，析出固体，过滤，得到产物8a，为白色固体；
(7)化合物(S,E)-乙基3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(苯胺基)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酸酯(9a)的合成：
将化合物0.58g8a溶于10mL二氯甲烷中，先后加入0.24gEt3N，溶于10mL甲苯中的0.55g化合物4，反应液在室温下搅拌过夜，用旋蒸蒸干溶剂，用60mL乙酸乙酯溶解萃取，50mL柠檬酸、50mL饱和碳酸钠溶液、50mL饱和氯化钠溶液分别洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，旋干即得粗品，用乙酸乙酯重结晶的化合物9a；
(8)化合物(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(苯胺)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10a)的合成：
将0.46g9a溶于14mLNH2OK的甲醇溶液中，室温反应3h，TLC监测反应；减压蒸除甲醇，加入柠檬酸调节PH至3-4，20mL乙酸乙酯萃取，20mL饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除掉溶剂，flash柱层析进行纯化，得到目标产物10a，淡黄色固体。
合成路线的目标化合物结构式如下表1所示：
表1目标化合物10a-10t结构式
所述化合物制备的具体操作步骤在实例中将加以说明。
本领域技术人员可以对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度，可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T.Greene，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis。
三、含有本发明化合物的药物组合物及应用
本发明还提供了上述化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用。所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾或糖尿病等。因此，本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。
此外，本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式(I)的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明还包括一种适于肠胃外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式(I)的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
发明详述
所用定义和术语：
“各种氨基酸制备的胺基”是指将各种氨基酸的氨基，优选疏水性氨基酸，如甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，甲硫氨酸。
“芳氨基”是指芳香族碳环末端连有氨基的基团，优选的芳环含有6-10个碳原子。
“环烷氨基”指取代或为取代的，饱和或不饱和的环状末端连有胺基的基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系。单环通常有3-9个原子，优选有4-7个原子，多环含有7-17个原子，优选含有7-13个原子。
“药学上可接受的盐”是指式(I)化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可有任意酸性基团(如羧基)形成阴离子盐，或由任意碱性基团(如氨基)形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐，这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(镁和钙)的盐以及有机盐(如铵盐)。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的(I)方便的获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸如乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，2-羟基-1，2，3-丙二酸，乙磺酸，苯甲磺酸，4-甲基苯磺酸，环己基亚磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等。此外，熟练技术人员可根据溶解度，稳定性，容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
“溶剂合物”是溶质(如金属蛋白酶抑制剂)和溶剂(如水)组合形成的配合物。参见J.Honig等，TheVanNostrandChemist’sDictionary，p.650(1593)。本发明采用的药学上可接受的溶剂包括不干扰金属蛋白酶抑制剂的生物活性的那些溶剂(例如水，乙醇，乙酸，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜以及该领域技术人员所指的或容易确定的溶剂)。
本文所用的“光学异构体”，“对映体”，“非对映体”，“消旋体”等定义了本发明化合物或生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非另有指示，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10％，优选低于5％，特别是低于2％，最优选低于1％的其他异构体。本发明类肽化合物各种立体异构体形式均明显包含于本发明的范围内。
式I化合物还可以其他被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
如上所述的取代基自身还可被一个或多个取代基取代，优选的取代基包括，例如烷基，烯基，烷氧基，羟基，氧基，硝基，氨基，氨基烷基(如氨甲基等)，氰基，卤，羧基，羰基烷氧基(如羰基乙氧基等)，硫基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基(如哌啶基，吗啉基，吡咯基等)，亚氨基，羟烷基，芳基氧基，芳基烷基，及其结合。
对化合物的抑酶活性的评价，我们以hela细胞提取物(含HDAC1,2,3,8的混合酶)，用HDACs荧光分析方法进行测试，分为两步，第一步，HDAC荧光底物(含一个乙酰化的赖氨酸侧链-Boc-Lys(acetyl)-AMC)用含HDAC活性的样本孵育(如Hela细胞核提取液,表达的HDAC8等)，使底物去乙酰基化，激活底物。第二步，用胰酶水解Boc-Lys-AMC，产生AMC这一荧光基团(或发色团)，在发射波长/激发波长(390nm/460nm)测定荧光强度。见下面的反应式II：
反应式II中Histonedeacetylase为组蛋白去乙酰化酶，Trypsin为胰蛋白酶，4-amino-7-methylcoumarin为4-氨基-7-甲基香豆素。化合物的体外抗肿瘤细胞活性的测试我们采用MTT比色法，MTT全称为3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide，汉语化学名为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，商品名为噻唑蓝。是一种黄颜色的染料。
化合物的细胞活性的测试使用噻唑兰检测法(MTT法)，MTT比色法是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪在570nm波长处测定其光吸收值可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比，进而测得目标化合物对肿瘤细胞的抑制率。
四、含有本发明化合物的药物组合物
本发明的部分延伸物可以游离形式或以盐形式存在。本领域技术人员已知许多化合物类型的药学上可接受的盐及其制备方法。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐，包括这样的化合物碱与无机或有机酸形式的季铵盐。
本发明的化合物可形成水合物或溶剂合物。本领域数熟练人员已知将化合物与水一起冻干时形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂合物的方法。
本发明包含含有治疗量本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂的药物组合物。载体包括盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和他们的结合物，下文更详细的论述。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。该组合物可以是液体，悬浮液，乳液，片剂，丸剂，胶囊，持续释放制剂或粉末。该组合物可以用传统的黏合剂和载体如三酸甘油酯配置成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药物品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁等。视需要制剂而定，配置成可以设计混合，制粒和压缩或溶解成分。在另一途径中，该组合物可以配置成纳米颗粒。
使用的药物载体可以为固体或者液体。
典型的固体载体包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸等。固体载体可以包括一种或多种可能同时作为增香剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填料，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂-崩解剂的物质；他还可以是包封材料。在粉末中，载体为精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分混合。在片剂中活性成分与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合，以需要的形状和大小压缩。粉末和片剂优选包含至多99％活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
典型的液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，水等。押题载体用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆，酊剂和密封的组合物。活性成分可以溶解或悬浮于药学上可以接受的液体载体如水，有机溶剂，而这的混合物或药学上可接受的油类或脂肪。液体载体可以包含其他合适的药物添加剂如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，增香剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定形或渗透压-调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(部分地包含如同上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠盐溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和他们的衍生物，和油类(例如分馏椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体还可以为油脂如油酸乙酯和异丙基肉豆蔻酸盐。无菌的液体载体用于肠胃外给药的无菌的液态组合物。用于加压组合物的液态载体可以为卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。无菌溶液或悬浮溶液液体药物组合物可以用来，例如，静脉内，肌内，腹膜内或皮下注射。注射时可单次推入或逐渐注入，入30分钟的经脉内灌注。该化合物还可以以液体或者固体组合物的形式口服给药。
载体或赋形剂可以包括本领域抑制的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，还可包括蜡，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，异丁烯酸甲酯等。当知己用于口服时，公认PHOSALPG-50(磷酸(phospholipid)与1，2-丙二醇浓缩，A.Nattermann&Cie.GmbH)中的0.01％吐温80用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适应于本发明各种化合物的配制。
给予本发明化合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体，制剂可以为片剂，被放入硬胶囊中的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上的变化，但是优选从约25mg到约1.0g。如果使用液体载体，制剂可以为糖浆，乳剂，软胶囊，在安剖小瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。
为了获得稳定的水溶性的剂型，可以将化合物或其要学上可接受的盐荣誉有机或无机酸的水溶液，0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液。选择性地，酸性的衍生物可以荣誉合适的碱性溶液。如果得不到可溶形式，可将化合物溶于合适的共溶剂或他们的结合。这样的合适的共溶剂的例子包括，但是不局限于，浓度范围从0-60％总体积的乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酸酯80，甘油，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇或甘油羟基脂肪酸酯等。
各种释放系统是已知的并且可以用于化合物或其他各种制剂的给药，这些制剂包括片剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊等。引入非方法包括但是不局限于皮肤的，皮内，肌内，腹膜内，静脉内的，皮下的，鼻腔内的，肺的，硬膜外的，眼睛的和(通常优选的)口服途径。化合物可以通过任何方便的或者其他适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜线路(例如，口腔黏膜，直肠和肠粘膜等)吸收或通过负载药物的支架以及可以与其他生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于鼻，支气管或肺疾病的治疗或预防时，优选的给药途径为口服，鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1本发明化合物10a-10t的合成，以10a为例
化合物3-甲酰基苯磺酸钠(2)的合成：
在0℃将苯甲醛(2.0g，18.84mmol)缓慢滴加入发烟硫酸(5mL)中，40℃反应16小时，将反应液倒入冰水(150mL)中，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，缓慢加入碳酸钙至PH为6-7，过滤，滤液中加入少量碳酸钠至PH为8，过滤，滤液蒸干，用甲醇溶解，过滤，滤液蒸干得化合物2(1.9g，产率49％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),8.14(s,1H),7.91(dd,J＝20.2,7.6Hz,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H).
化合物(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代-1-烯-1-基)苯磺酸钠(3)的合成：
将化合物2(0.5g，2.4mmol)，碳酸钾(0.7g，4.8mmol)，磷酰基乙酸三乙酯(0.7g，2.9mmol)和水(5mL)在室温下搅拌30分钟，过滤生成的沉淀，用甲醇(2×2ml)洗涤，滤液蒸干得到化合物3粗产品。
化合物(E)-乙基3-(3-(氯磺酰基)苯基)丙烯酸酯(4)的合成：
将化合物3(0.53g，2mmol)，二氯亚砜(1.7mL，13.8mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(2滴)在室温搅拌均匀，在75℃下回流5小时，反应完毕，蒸干溶剂得到化合物4粗产品。
化合物(S)-2-((叔-叔丁基羰基)氨基)-2-苯乙酸(6)的合成：
将L-苯甘氨酸(15.1g，100mmol)置于反应瓶中，加入200mL甲醇：水(3:1)，室温搅拌溶解，后加入Et3N(15.1mL，150mmol)，将(Boc)2O(32.7g，150mmol)滴加入反应液中，室温下搅拌8小时，旋蒸除掉溶剂，用100mL柠檬酸溶解，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，用正己烷重结晶，得产物6(21.8g，产率86％)。
化合物(S)叔丁基(2-氧-1-苯基-2-(苯胺)乙基)氨基甲酸酯(7a)的合成：
将化合物6(1.26g，5mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，在0℃下，先后加入Et3N(0.61mL，5mmol)和TBTU(1.93g,6mmol)。室温搅拌8小时，旋蒸除掉溶剂，用乙酸乙酯(100mL)溶解萃取，柠檬酸(3×50mL)、饱和碳酸钠溶液(3×50mL)、饱和氯化钠溶液(3×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干即得粗品，用乙酸乙酯重结晶的化合物7a(1.44g，产率88％)Mp:116-118℃1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.61–7.44(m,5H),7.33(ddd,J＝19.3,11.4,4.7Hz,5H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),5.36(d,J＝8.3Hz,1H),1.39(s,8H),1.31(s,1H).ESI-MS:m/z:327.2[M+H]+.
化合物(S)-2-氨基-N,2-二苯基乙酰胺盐酸盐(8a)的合成：
将7a(3.4g，10mmol)溶于EtOAc的饱和HCl(60mL)溶液中，室温下反应5小时，析出固体，过滤，得到产物8a，为白色固体(2.01g，产率74％)Mp:228-230℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.94(s,3H),7.71(d,J＝6.9Hz,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.49–7.39(m,3H),7.32(t,J＝7.9Hz,2H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),5.33(s,1H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcd[M+H]+227.1179.
化合物(S,E)-乙基3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(苯胺基)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酸酯(9a)的合成：
将化合物8a(0.58g，2.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，先后加入Et3N(0.24g,2.4mmol)，溶于甲苯(10mL)中的化合物4(0.55g，2mmol)，反应液在室温下搅拌过夜，用旋蒸蒸干溶剂，用乙酸乙酯(60mL)溶解萃取，柠檬酸(3×50mL)、饱和碳酸钠溶液(3×50mL)、饱和氯化钠溶液(3×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干即得粗品，用乙酸乙酯重结晶的化合物9a(3.91g，产率80％)1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.84(d,J＝9.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,2H),7.56–7.42(m,2H),7.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.38(d,J＝1.3Hz,1H),7.36(d,J＝1.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.30–7.15(m,5H),7.00(t,J＝7.3Hz,1H),6.55(d,J＝16.1Hz,1H),5.25(d,J＝9.8Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z:465.3[M+H]+.
化合物(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(苯胺)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10a)的合成：
将9a(0.46g，1.0mmol)溶于NH2OK的甲醇溶液(14mL)中，室温反应3h，TLC监测反应。减压蒸除甲醇，加入柠檬酸调节PH至3-4，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，饱和氯化钠溶液(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除掉溶剂，flash柱层析进行纯化，得到目标产物10a，淡黄色固体(0.19mmol，产率42％)。Mp:202-204℃.1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，10.38(s，1H)，10.27(s，2H)，8.86(d，J＝9.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43–7.37(m，6H)，7.25–7.19(m，5H)，7.01(t，J＝7.4Hz，1H)，6.51(d，J＝15.8Hz，1H)，5.25(d，J＝9.7Hz，1H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC23H21N3O5S[M-H]-450.1131，found450.1129.
(S，E)-3-(3-(N-(2-(环己基氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10b)：淡黄色固体，产率32％。Mp:177-178℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.10(s，1H)，8.59(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.76–7.64(m，2H)，7.47(dd，J＝17.9，11.7Hz，2H)，7.35–7.27(m，2H)，7.26–7.13(m，3H)，6.51(d，J＝15.8Hz，1H)，5.01(d，J＝8.4Hz，1H)，3.27–3.15(m，1H)，1.59–1.40(m，5H)，1.09–0.91(m，，5H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC23H27N3O5S[M-H]-456.1602，found456.1599.
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(丙氨基)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10c)：淡黄色固体，产率32％。Mp:172-174℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.13(s，1H)，8.60(s，1H)，8.15(t，J＝5.3Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.69(t，J＝7.6Hz，2H)，7.46(dd，J＝20.3，12.2Hz，2H)，7.30(d，J＝6.9Hz，2H)，7.20(dd，J＝15.6，8.0Hz，3H)，6.50(d，J＝15.8Hz，1H)，4.98(d，J＝9.6Hz，1H)，2.85–2.68(m，2H)，1.28–1.12(m，3H)，0.66(t，J＝7.4Hz，3H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC20H23N3O5S[M-H]-416.1284，found416.1286.
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-(异丙氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10d)：淡黄色固体，产率27％。Mp:174-175℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，9.10(s，1H)，8.58(d，J＝9.7Hz，1H)，8.02(d，J＝7.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.70(dd，J＝8.1，1.4Hz，2H)，7.53–7.40(m，2H)，7.30(dd，J＝7.9，1.5Hz，2H)，7.26–7.16(m，3H)，6.50(d，J＝15.8Hz，1H)，4.96(d，J＝9.7Hz，1H)，3.50(dq，J＝13.3，6.6Hz，1H)，0.83(dd，J＝6.6，1.6Hz，6H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC20H23N3O5S[M-H]-416.1291，found416.1286.
(S，E)-3-(3-(N-(2-(丁氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10e)：淡黄色固体，产率29％。Mp:178-179℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，9.10(s，1H)，8.59(d，J＝9.6Hz，1H)，8.11(t，J＝5.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.74–7.65(m，2H)，7.53–7.40(m，2H)，7.30(dd，J＝7.9，1.6Hz，2H)，7.26–7.16(m，3H)，6.50(d，J＝15.8Hz，1H)，4.97(d，J＝9.6Hz，1H)，2.90–2.70(m，2H)，1.20–0.98(m，4H)，0.75(t，J＝7.1Hz，3H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC21H25N3O5S[M-H]-430.1445，found430.1442.
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-(异丙氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10f)：淡黄色固体，产率25％。Mp:174-176℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，9.10(d，J＝1.3Hz，1H)，8.59(d，J＝9.6Hz，1H)，8.12(t，J＝5.7Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.73–7.65(m，2H)，7.52–7.39(m，2H)，7.31(dd，J＝7.9，1.5Hz，2H)，7.25–7.15(m，3H)，6.49(d，J＝15.8Hz，1H)，5.02(d，J＝9.5Hz，1H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)，1.45(dp，J＝13.4，6.8Hz，1H)，0.64(d，J＝6.6Hz，6H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC21H25N3O5S[M-H]-430.1446，found430.1442.
(S，E)-3-(3-(N-(2-(叔丁胺基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10g)：淡黄色固体，产率28％。Mp:182-184℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，8.49(d，J＝9.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.75(d，J＝4.7Hz，2H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.57–7.46(m，2H)，7.44(s，1H)，7.32(d，J＝6.7Hz，2H)，7.28–7.18(m，3H)，6.52(d，J＝15.8Hz，1H)，5.03(d，J＝9.8Hz，1H)，0.99(s，9H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC21H25N3O5S[M-H]-430.1447，found430.1442.
(S，E)-3-(3-(N-(2-((4-氟代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10h)：淡黄色固体，产率27％。Mp:130-132℃.1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，10.52(s，1H)，10.08(s，1H)，8.88(d，J＝9.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44–7.36(m，6H)，7.25(t，J＝7.3Hz，2H)，7.23–7.19(m，1H)，7.05(t，J＝8.9Hz，2H)，6.52(d，J＝15.8Hz，1H)，5.24(d，J＝9.6Hz，1H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC23H20FN3O5S[M-H]-468.1039，found468.1035.
(S，E)-3-(3-(N-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10i)：淡黄色固体，产率24％。Mp:204-206℃.1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，10.54(s，1H)，9.14(s，1H)，8.89(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43–7.35(m，6H)，7.29–7.20(m，5H)，6.50(d，J＝15.8Hz，1H)，5.23(s，1H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC23H20ClN3O5S[M-H]-484.0738，found484.0739.
(S，E)-3-(3-(N-(2-((4-溴代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10j)：淡黄色固体，产率31％。Mp:223-225℃.1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，10.48(s，1H)，9.14(s，1H)，8.89(d，J＝9.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(ddd，J＝22.9，16.2，8.4Hz，8H)，7.23(dt，J＝24.3，7.1Hz，3H)，6.49(d，J＝15.8Hz，1H)，5.21(d，J＝9.4Hz，1H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC23H20BrN3O5S[M-H]-528.0235，found528.0234.
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-((4-碘代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10k)：淡黄色固体，产率26％。Mp:200-202℃.1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，10.31(d，J＝68.5Hz，1H)，9.14(s，1H)，8.86(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44–7.34(m，5H)，7.27–7.19(m，5H)，6.46(dd，J＝15.8，8.0Hz，1H)，5.20(d，J＝16.7Hz，1H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC23H20IN3O5S[M-H]-576.0101，found576.0096.
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10l)：淡黄色固体，产率23％。Mp:197-199℃.1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，10.12(s，1H)，9.14(s，1H)，8.81(d，J＝9.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45–7.33(m，4H)，7.25(dd，J＝13.3，8.3Hz，4H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，6.46(d，J＝15.8Hz，1H)，5.17(d，J＝9.6Hz，1H)，3.69(s，3H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC24H23N3O6S[M-H]-480.1234，found480.1235.
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(o-甲苯基胺基)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10m)：淡黄色固体，产率28％。Mp:161-163℃.1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，9.65(s，1H)，9.14(s，1H)，8.85(d，J＝9.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(t，J＝12.3Hz，3H)，7.27(t，J＝7.4Hz，2H)，7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，7.09–7.01(m，2H)，6.99(d，J＝7.7Hz，1H)，6.51(d，J＝15.8Hz，1H)，5.33(d，J＝9.5Hz，1H)，1.89(s，3H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC24H23N3O5S[M-H]-464.1292，found464.1286.
(S，E)-3-(3-(N-(2-((2-氯代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10n)：淡黄色固体，产率25％。Mp:158-160℃.1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.89(s，1H)，9.13(s，1H)，8.88(s，1H)，7.93(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46–7.37(m，4H)，7.26(ddd，J＝14.0，13.0，5.3Hz，5H)，7.16(t，J＝6.9Hz，1H)，6.50(d，J＝15.8Hz，1H)，5.45(s，1H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC23H20ClN3O5S[M-H]-484.0745，found484.0739.
(S，E)-3-(3-(N-(2-((3-氟代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10o)：淡黄色固体，产率22％。Mp:204-205℃.1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，10.48(s，1H)，9.13(s，1H)，8.89(s，1H)，7.88(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40–7.35(m，3H)，7.33(d，J＝11.5Hz，1H)，7.30–7.24(m，3H)，7.24–7.19(m，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.3，6.4Hz，1H)，6.45(d，J＝15.8Hz，1H)，5.19(d，J＝4.6Hz，1H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC23H20FN3O5S[M-H]-468.104，found468.1035.
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10p)：淡黄色固体，产率22％。Mp:205-206℃.1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，10.24(s，1H)，9.13(s，1H)，8.85(d，J＝9.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45–7.34(m，4H)，7.25(t，J＝7.3Hz，2H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.46(d，J＝15.8Hz，1H)，5.19(d，J＝9.5Hz，1H)，3.68(s，3H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC24H23N3O6S[M-H]-480.1242，found480.1235.
(S，E)-3-(3-(N-(2-((2-氯代苯乙基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10q)：淡黄色固体，产率30％。Mp:122-124℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，9.11(s，1H)，8.78(d，J＝5.8Hz，1H)，8.71(d，J＝9.3Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43–7.38(m，1H)，7.37(d，J＝1.1Hz，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32(d，J＝1.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.23–7.18(m，3H)，7.14(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.56(d，J＝15.7Hz，1H)，5.13(d，J＝9.4Hz，1H)，4.13(d，J＝5.2Hz，2H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC25H24ClN3O5S[M-H]-498.0901，found498.0896.
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-2-(苯乙基氨基)-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10r)：淡黄色固体，产率31％。Mp:156-158℃.1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.14(s，1H)，8.62(s，1H)，8.28(t，J＝5.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.70(dd，J＝13.6，7.8Hz，2H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(d，J＝15.9Hz，1H)，7.26(d，J＝6.5Hz，2H)，7.23–7.18(m，5H)，7.17–7.13(m，1H)，7.00(d，J＝7.0Hz，2H)，6.52(d，J＝15.8Hz，1H)，4.97(s，1H)，3.07(td，J＝13.1，7.1Hz，1H)，3.01(td，J＝13.0，7.2Hz，1H)，2.48(t，J＝7.4Hz，2H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC25H25N3O5S[M-H]-478.144，found478.1442.
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-(萘甲醇-1-基氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10s)：淡黄色固体，产率26％。Mp:186-188℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，10.24(s，1H)，9.11(s，1H)，8.89(d，J＝9.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(t，J＝7.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，4H)，7.45–7.36(m，2H)，7.30(dt，J＝11.7，6.8Hz，4H)，6.52(d，J＝15.8Hz，1H)，5.50(d，J＝9.5Hz，1H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC27H23N3O5S[M-H]-500.1289，found500.1286.
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-((萘乙酰胺-1-基甲基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10t)：淡黄色固体，产率24％。Mp:158-160℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，9.11(s，1H)，8.71(t，J＝5.2Hz，2H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，2H)，7.54–7.38(m，4H)，7.38–7.26(m，3H)，7.24–7.11(m，4H)，6.51(d，J＝15.8Hz，1H)，5.10(d，J＝8.4Hz，1H)，4.53(qd，J＝15.2，5.5Hz，2H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC28H25N3O5S[M-H]-514.1443，found514.1442.
实施例2.化合物10a-10t抑制组蛋白去乙酰化酶活性实验(体外)
采用HDACs活性荧光分析方法进行酶活性实验，主要分两步：(1)含一个乙酰化侧链的赖氨酸HDACs荧光底物(Boc-Lys(acetyl)-AMC)，用含表达的HDAC8的样本孵育，使底物脱去乙酰基，激活底物。(2)用胰酶水解含一个乙酰化侧脸的赖氨酸HDACs荧光底物(Boc-Lys-AMC)，产生AMC这一荧光基团，在激发波长/发射波长(390nm/460nm)测定荧光强度，从而根据抑制剂组及对照组的荧光强度计算抑制率，并求算IC50值。酶活性测试原理见前述反应式IV及相关内容。实验结果见表2(化合物5a-5e，10a-10e的体外抑制酶活性实验结果)。
表2化合物10a-10t的体外抑制酶活性实验结果
a表中数值为三次试验的平均值。
SAHA商品名Zolinza，通用名为Vorinostat，为美国食品药品监督管理局(FDA)于2006年批准上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
PXD101商品名Beleodaq，通用名为belinostat，为美国食品药品监督管理局(FDA)于2014年批准上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
上述测试结果表明，：化合物对Hela细胞提取物有明显的抑制作用，其中化合物10k,10r,10s的抑酶活性要远远好于阳性对照药SAHA与PXD101类似，具有良好的开发前景，并可作为发现新型高效组蛋白去乙酰化酶抑制剂的先导化合物。
实施例3.目标化合物抑制细胞增殖的活性体外实验
选取以上表1中的化合物进行体外抑制癌细胞增殖的活性实验，结果见表3.
术语说明：
U937：组织细胞淋巴瘤细胞
K562：人类红白血病细胞株
U266：人骨髓瘤细胞细胞
HL60：人早幼粒白血病细胞
KG1：急性原始粒细胞白血病细胞株
SAHA：商品名Zolinza，通用名为Vorinostat，为美国食品药品监督管理局(FDA)于2006年批准上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
PXD101商品名Beleodaq，通用名为belinostat，为美国食品药品监督管理局(FDA)于2014年批准上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
DMSO：二甲基亚砜
IC50：半数抑制浓度
实验步骤：
(1)接种细胞，用含10％胎牛血清的培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞
接种到96孔板，每孔体积100uL，培养过夜。
(2)化合物溶液的配制，在无菌台中，将化合物的DMSO储备液以培养液稀释成待
测5个浓度，相邻浓度之间为两倍稀释。
(3)将不同浓度的化合物溶液加入已经培养过夜的95孔板中，每孔中加入100μL，每个浓度加三个副孔。周围由于具有边缘效应，易染菌，因此不加细胞，不加化合物，而加100μL的培养液用作空白。另设置100％孔，即加入细胞和不含化合物的培养液100uL,在37℃恒温培养箱中孵育48h。
(4)染色，向96孔板加入10μLMTT溶液(5mg/mL用PBS配制)染色，孵育4h后，2500rps离心10min，然后用排枪将培养液从孔中吸出，注意枪尖朝下不要将细胞吸出，加150μLDMSO，在振荡板震荡5-10min钟，使甲瓒充分溶解，用酶标仪测定570nm测定每孔的OD值。
部分化合物MTT实验结果如下表2所示：
表2化合物MTT实验结果
a标准数值均为三次试验的平均值±标准偏差
上表检测数据表明化合物在体外抗肿瘤细胞增殖的试验中显示出一定的活性。
Claims (8)
1.含有苯甘氨酸的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，具有如下通式I所示的结构；
其中，
*是立体构型为S或R，或其消旋体；
其中R是各种氨基酸制备的氨基，芳胺基，芳基C1-3烷胺基，C3-4烷胺基，环烷胺基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式I中，R是芳氨基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，是下列化合物之一：
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(苯胺)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10a)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-(环己基氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10b)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(丙氨基)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10c)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-(异丙氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10d)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-(丁氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10e)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-(异丙氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10f)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-(叔丁胺基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10g)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-((4-氟代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10h)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-((4-氯代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10i)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-((4-溴代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10j)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-((4-碘代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10k)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10l)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(o-甲苯基胺基)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10m)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-((2-氯代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10n)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-((3-氟代苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10o)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10p)、
(S，E)-3-(3-(N-(2-((2-氯代苯乙基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(10q)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-2-(苯乙基氨基)-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10r)、
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-(萘甲醇-1-基氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10s)或
(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-((萘乙酰胺-1-基甲基)氨基)-2-氧-1-苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10t)。
4.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于,步骤如下：
以苯甲醛为原料，经磺化，霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应得到关键中间体3，中间体3与二氯亚砜反应生成酰氯4，同时以L-苯甘氨酸为原料经(Boc)2O保护α-氨基生成关键中间体6，中间体6与不同的胺进行缩合应，后经EtOAc/HCl脱去Boc保护基团生成关键中间体8，中间体8与酰氯4进行缩合反应，并将乙酯转化为羟肟酸得到目标化合物；
合成路线如下：
其中R如通式I中所述；
上述合成路线反应式中的试剂：(a)发烟硫酸；(b)磷酰基乙酸三乙酯，碳酸钾，水；(c)二氯亚砜，N,N-二甲基甲酰胺；(d)(Boc)2O，三乙胺，二氯甲烷；(e)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸，三乙胺，二氯甲烷；(f)EtOAc的饱和HCl溶液；(g)甲苯，二氯甲烷；(h)NH2OK，无水甲醇。
5.(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(苯胺)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10a)的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)化合物3-甲酰基苯磺酸钠(2)的合成：
在0℃将2.0g苯甲醛缓慢滴加入5mL发烟硫酸中，40℃反应16小时，将反应液倒入150mL冰水中，用50mL乙酸乙酯萃取2次，缓慢加入碳酸钙至PH为6-7，过滤，滤液中加入少量碳酸钠至PH为8，过滤，滤液蒸干，用甲醇溶解，过滤，滤液蒸干得化合物2；
(2)化合物(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代-1-烯-1-基)苯磺酸钠(3)的合成：
将0.5g化合物2，0.7g碳酸钾，0.7g磷酰基乙酸三乙酯和5mL水在室温下搅拌30分钟，过滤生成的沉淀，用2ml甲醇洗涤2次，滤液蒸干得到化合物3粗产品；
(3)化合物(E)-乙基3-(3-(氯磺酰基)苯基)丙烯酸酯(4)的合成：
将0.53g化合物3，1.7mL二氯亚砜，2滴N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌均匀，在75℃下回流5小时，反应完毕，蒸干溶剂得到化合物4粗产品；
(4)化合物(S)-2-((叔-叔丁基羰基)氨基)-2-苯乙酸(6)的合成：
将15.1gL-苯甘氨酸置于反应瓶中，加入200mL甲醇/水，室温搅拌溶解，后加入15.1mLEt3N，将32.7g(Boc)2O滴加入反应液中，室温下搅拌8小时，旋蒸除掉溶剂，用100mL柠檬酸溶解，用50mL乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，用正己烷重结晶，得产物6；
(5)化合物(S)叔丁基(2-氧-1-苯基-2-(苯胺)乙基)氨基甲酸酯(7a)的合成：
将1.26g化合物6溶解于50mL二氯甲烷中，在0℃下，先后加入0.61mLEt3N和1.93gO-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；室温搅拌8小时，旋蒸除掉溶剂，用100mL乙酸乙酯溶解萃取，50mL柠檬酸、50mL饱和碳酸钠溶液、50mL饱和氯化钠溶液分别洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，旋干即得粗品，用乙酸乙酯重结晶的化合物7a；
(6)化合物(S)-2-氨基-N,2-二苯基乙酰胺盐酸盐(8a)的合成：
将3.4g7a溶于60mLEtOAc的饱和HCl溶液中，室温下反应5小时，析出固体，过滤，得到产物8a，为白色固体；
(7)化合物(S,E)-乙基3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(苯胺基)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酸酯(9a)的合成：
将化合物0.58g8a溶于10mL二氯甲烷中，先后加入0.24gEt3N，溶于10mL甲苯中的0.55g化合物4，反应液在室温下搅拌过夜，用旋蒸蒸干溶剂，用60mL乙酸乙酯溶解萃取，50mL柠檬酸、50mL饱和碳酸钠溶液、50mL饱和氯化钠溶液分别洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，旋干即得粗品，用乙酸乙酯重结晶的化合物9a；
(8)化合物(S，E)-N-羟基-3-(3-(N-(2-氧-1-苯基-2-(苯胺)乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺(10a)的合成：
将0.46g9a溶于14mLNH2OK的甲醇溶液中，室温反应3h，TLC监测反应；减压蒸除甲醇，加入柠檬酸调节PH至3-4，20mL乙酸乙酯萃取，20mL饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除掉溶剂，flash柱层析进行纯化，得到目标产物10a，淡黄色固体。
6.权利要求1-3任一所述的化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾或糖尿病。
7.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-3任一所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
8.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-3任一所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017148318A1 (zh) * | 2016-03-04 | 2017-09-08 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的丙烯酰胺化合物及其药物组合物 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101189003A (zh) * | 2005-05-13 | 2008-05-28 | 托波塔吉特英国有限公司 | Hdac抑制剂的药物制剂 |
| CN101230049A (zh) * | 2008-02-27 | 2008-07-30 | 中国药科大学 | 氧肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途 |
| WO2008091349A1 (en) * | 2006-02-14 | 2008-07-31 | The President And Fellows Of Harvard College | Bifunctional histone deacetylase inhibitors |
| CN101255124A (zh) * | 2008-03-26 | 2008-09-03 | 山东大学 | 肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法 |
| EP2292593A2 (en) * | 2000-09-29 | 2011-03-09 | TopoTarget UK Limited | Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as HDAC inhibitors |
| CN103172540A (zh) * | 2013-03-18 | 2013-06-26 | 潍坊博创国际生物医药研究院 | 苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用 |
| CN103664751A (zh) * | 2013-08-30 | 2014-03-26 | 中国海洋大学 | 苯磺酰胺类hdac抑制剂的合成及其在抗肿瘤方面的应用 |
-
2015
- 2015-12-28 CN CN201511003222.XA patent/CN105481736A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2292593A2 (en) * | 2000-09-29 | 2011-03-09 | TopoTarget UK Limited | Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as HDAC inhibitors |
| CN101189003A (zh) * | 2005-05-13 | 2008-05-28 | 托波塔吉特英国有限公司 | Hdac抑制剂的药物制剂 |
| WO2008091349A1 (en) * | 2006-02-14 | 2008-07-31 | The President And Fellows Of Harvard College | Bifunctional histone deacetylase inhibitors |
| CN101230049A (zh) * | 2008-02-27 | 2008-07-30 | 中国药科大学 | 氧肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途 |
| CN101255124A (zh) * | 2008-03-26 | 2008-09-03 | 山东大学 | 肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法 |
| CN103172540A (zh) * | 2013-03-18 | 2013-06-26 | 潍坊博创国际生物医药研究院 | 苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用 |
| CN103664751A (zh) * | 2013-08-30 | 2014-03-26 | 中国海洋大学 | 苯磺酰胺类hdac抑制剂的合成及其在抗肿瘤方面的应用 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017148318A1 (zh) * | 2016-03-04 | 2017-09-08 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的丙烯酰胺化合物及其药物组合物 |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160413 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |