CN105456247A - 甲磺酸萘莫司他在治疗结直肠癌方面的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了甲磺酸萘莫司他在制备治疗肠癌的药物方面的应用，以及甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂二者联合在制备治疗肠癌的药物中的应用。本发明研究显示，甲磺酸萘莫司他能够显著抑制结直肠癌细胞的生长和增殖，能够显著的抑制结直肠癌的生长和体积增大，诱导结直肠癌细胞的凋亡，抑制结直肠癌细胞的转移，对结直肠癌具有显著的疗效，可应用于结直肠癌的防治方面。本发明不仅提供了甲磺酸萘莫司他的一种新应用，为甲磺酸萘莫司他的应用提供了新的领域，而且为结直肠癌的治疗提供了一种新的治疗药物和治疗途径。而且，本发明还提供了甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂联合用药治疗结直肠癌的新方案，对结直肠癌具有更显著的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及甲磺酸萘莫司他在治疗结直肠癌方面的应用。
背景技术
甲磺酸萘莫司他（NafamostatMesilate）是一种蛋白酶抑制剂，主要通过抑制肥大细胞的类胰蛋白酶发挥抗炎作用，已经被FDA批准用于胰腺炎、弥漫性血管内凝血的治疗，同时还可以被用于血液透析过程中的抗凝剂。
最近有研究表明，甲磺酸萘莫司他可以发挥一定程度上杀死胰腺癌细胞，并在裸鼠动物模型中有一定的抗胰腺癌的作用。
目前，未见有甲磺酸萘莫司应用于其他癌症等其他疾病领域的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有甲磺酸萘莫司他的应用局限和不足，提供甲磺酸萘莫司他的一种新应用，即在治疗结直肠癌方面的应用。
本发明的目的是提供甲磺酸萘莫司他在制备治疗肠癌的药物方面的应用。
本发明另一目的是提供一种治疗结直肠癌的药物。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
甲磺酸萘莫司他在制备治疗肠癌的药物方面的应用。
进一步优选地，所述肠癌为结直肠癌。
更进一步，所述结直肠癌为Ι到Ⅳ期结直肠癌；优选地，所述结直肠癌为Ⅳ期结直肠癌。
另外，上述应用是指甲磺酸萘莫司他在制备抑制肠癌细胞增殖的药物方面的应用。
优选地，所述肠癌细胞为人结肠癌细胞HCT116、人结肠癌细胞SW620和/或人结肠腺癌细胞SW1116。
另外，更进一步地，上述应用是指甲磺酸萘莫司他在制备抑制结直肠癌细胞转移的药物方面的应用。
更进一步地，上述应用是指甲磺酸萘莫司他在制备诱导结直肠癌细胞凋亡的药物方面的应用。
其中，所述甲磺酸萘莫司他的化学结构式如下式（I）所示：
另外，一种治疗肠癌的药物，该药物包含甲磺酸萘莫司他。
优选地，所述药物还包括其药学上可接受的载体。
一种预防肠癌的药物，该药物包含甲磺酸萘莫司他。
本发明研究显示，甲磺酸萘莫司他对结直肠癌具有很好的防治效果，因此可应用于结直肠癌的防治方面。
另外，本发明研究还证明了甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂联合用药，对结直肠癌具有更显著的治疗效果，因此甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂二者联用在制备治疗肠癌的药物中的应用，也在本发明的保护范围之内。
一种预防和/或治疗肠癌的药物，该药物包含甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂。
优选地，所述药物还包括其药学上可接受的载体。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了甲磺酸萘莫司他的一种新应用，即应用于治疗结直肠癌，甲磺酸萘莫司他能够显著抑制结直肠癌细胞的生长和增殖，能够显著的抑制结直肠癌的生长和体积增大，诱导结直肠癌细胞的凋亡，抑制结直肠癌细胞的转移，对结直肠癌具有显著的疗效，可应用于结直肠癌的防治方面。
本发明不仅为结直肠癌的治疗提供了一种新的治疗药物和治疗途径，还为甲磺酸萘莫司他的应用提供了新的领域。
另外，本发明还提供了甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂联合用药治疗结直肠癌的新方案，对结直肠癌具有更显著的治疗效果。
附图说明
图1为甲磺酸萘莫司他处理结直肠癌细胞后存活细胞比例。
图2为甲磺酸萘莫司他对裸鼠动物成瘤的影响。
图3为甲磺酸萘莫司他抑制IκBα的磷酸化的结果。
图4为甲磺酸萘莫司他抑制Erk的磷酸化的结果。
图5为甲磺酸萘莫司他对结直肠癌细胞增殖影响。
图6为甲磺酸萘莫司他对结直肠癌细胞侵袭和转移的影响。
图7为甲磺酸萘莫司他单用或联合奥沙利铂处理结直肠癌细胞后存活细胞比例。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1甲磺酸萘莫司他对结肠癌细胞及成瘤的影响
1、实验材料
（1）药物：甲磺酸萘莫司他。
（2）结直肠癌细胞：人结肠癌细胞HCT116和人结肠腺癌细胞SW1116。
（3）凋亡试剂盒。
（4）雌性裸鼠，4-5周。
2、实验分组
（1）对照组：空白对照，即结直肠癌细胞不经过任何药物处理。
（2）实验组：使用甲磺酸萘莫司他处理结直肠癌细胞。
3、流式细胞术检测甲磺酸萘莫司他对结直肠癌细胞凋亡的影响
（1）我们在六孔板中铺好结直肠癌细胞，待其贴壁后，加入200μM的甲磺酸萘莫司他处理细胞48h，然后通过流式细胞术检测细胞凋亡情况。
具体方法如下：
1）对数生长期的HCT116和SW1116细胞用胰酶消化后，取4×105细胞均匀铺到六孔板中。
2）12h后细胞贴壁，于不同时间点更换成含有200μM甲磺酸萘莫司他的培养基。
3）消化细胞之后，根据凋亡检测试剂盒的方法处理细胞，AnnexinV和PI染色完成之后通过流式细胞仪检测细胞凋亡情况。
（2）实验结果
结果如图1所示，图1中显示的AnnexinV和PI双阴性（即存活细胞）比例，使用甲磺酸萘莫司他处理后，结直肠癌细胞的死亡数超过一半，甚至几乎完全被杀死。表明甲磺酸萘莫司他能够诱导结直肠癌细胞凋亡。
4、甲磺酸萘莫司他对成瘤的影响
（1）在体内动物模型中，我们给裸鼠皮下注射肠癌细胞（1×106/只），待肿瘤体积达到100mm3后，给予甲磺酸萘莫司他（30mg/kg，一周三次）腹腔注射治疗，观察肿瘤的变化情况。
具体方法如下：
1）培养对数生长期的肠癌HCT116细胞，胰酶消化后，计数成1×107/ml浓度，用PBS重悬之后通过冰盒运输至动物实验室。
2）选取4-5周龄的裸鼠，随机分为两组，并在每只裸鼠的皮下接种100μl上述细胞悬液。
3）观察裸鼠成瘤情况，并测量其最长径（L）和最短径（S），待肿瘤体积（V=L×S2/2）达到100mm3后，开始给予治疗组裸鼠甲磺酸萘莫司他（30mg/kg，一周三次）腹腔注射。
4）每三天测量一次裸鼠肿瘤体积，3周后处死动物，取出瘤体并拍照。
（2）实验结果
结果如附图2所示，治疗组（n=8）肿瘤体积比对照组明显缩小，表明甲磺酸萘莫司他能够显著的抑制结直肠癌的生长和体积增大，对结直肠癌具有显著的疗效。
实施例2甲磺酸萘莫司他对结直肠癌细胞信号通路蛋白表达的影响
1、实验材料
（1）药物：甲磺酸萘莫司他。
（2）结直肠癌细胞：人结肠癌细胞HCT116、SW620和人结肠腺癌细胞SW1116。
（3）IκBα，p-IκBα，Erk，p-Erk以及GAPDH抗体。
2、免疫印记方法检测甲磺酸萘莫司他对结直肠癌细胞信号通路蛋白表达的影响
（1）我们在六孔板中铺好结直肠癌细胞，待其贴壁后，加入50μM、100μM的甲磺酸萘莫司他处理细胞24h，然后通过免疫印记方法检测甲磺酸萘莫司他对结直肠癌细胞信号通路蛋白表达。
具体方法如下：
1）对数生长期的HCT116、SW1116和SW620细胞用胰酶消化后，取8×105细胞均匀铺到六孔板中。
2）12h后细胞贴壁，更换含有不同浓度甲磺酸萘莫司他的培养基。
3）加入药物24h后，收集细胞，用RIPA裂解液获得细胞蛋白后，通过BCA定量，取40μg蛋白进行SDS-PAGE电泳实验，转膜后与相应一抗孵育，4℃过夜。
4）TBST洗膜，二抗常温孵育2h后，洗膜，通过化学发光仪检测相应蛋白表达
（2）实验结果
结果如图3、4所示，结直肠癌细胞经过甲磺酸萘莫司他处理后，在肿瘤发生发展中发挥重要作用的IκBα和Erk的磷酸化明显受到抑制，表明相应的NF-κB和Erk信号通路参与了甲磺酸萘莫司他抗结直肠癌作用。
实施例3甲磺酸萘莫司他对结直肠癌细胞增殖的影响
1、实验材料
（1）药物：甲磺酸萘莫司他。
（2）结直肠癌细胞：人结肠癌细胞HCT116和人结肠腺癌细胞SW1116。
（3）CCK-8试剂盒。
2、通过CCK-8方法检测甲磺酸萘莫司他处理后HCT116和SW1116细胞活性
（1）我们在96孔板中铺好结直肠癌细胞，待其贴壁后，加入0μM、200μM、300μM的甲磺酸萘莫司他处理细胞，然后在6h、12h、24h、36h、48h通过CCK-8方法检测HCT116和SW1116细胞活性。
具体方法如下：
1）对数生长期的HCT116、SW1116和SW620细胞用胰酶消化后，取4×103细胞均匀铺到96孔板中。
2）12h后细胞贴壁，更换含有不同浓度甲磺酸萘莫司他的培养基。
3）加入药物6h、12h、24h、36h、48h后，按1:10比例加入CCK-8试剂，37℃孵育2h后，用酶标仪检测450nm吸光值。
（2）实验结果
结果如图5所示，结直肠癌细胞经过甲磺酸萘莫司他处理后，细胞活性明显下降，表明甲磺酸萘莫司他可以显著抑制结直肠癌细胞增殖，且该抑制效果呈时间和浓度依赖性。
实施例4甲磺酸萘莫司他对结直肠癌细胞转移的影响
1、实验材料
（1）药物：甲磺酸萘莫司他。
（2）结直肠癌细胞：人结肠癌细胞HCT116和人结肠腺癌细胞SW1116。
（3）有预包被基质胶和无预包被基质胶的Transwell小室。
2、通过Transwell小室检测甲磺酸萘莫司他处理后，对HCT116和SW1116细胞侵袭和迁移的影响
（1）我们在六孔板中铺好结直肠癌细胞，待其贴壁后，加入100μM甲磺酸萘莫司他处理细胞0h、12h和24h后，通过Transwell小室检测甲磺酸萘莫司他处理后HCT116和SW1116细胞侵袭和迁移的影响。
具体方法如下：
1）对数生长期的HCT116、SW1116和SW620细胞用胰酶消化后，取6×105细胞均匀铺到六孔板中。
2）12h后细胞贴壁，于不同时间点更换含有100μM甲磺酸萘莫司他的培养基。
3）加入药物处理后，胰酶消化细胞，PBS清洗后，用无血清培养基重悬计数。
4）取200μl细胞悬液，分别含有细胞数为1×105和2×105加到无预包被基质胶和有包被基质胶的Transwell上室，在下室中加入600μl含50%血清的培养基。
5）37℃培养箱中培养细胞36h，取出小室，甲醇固定后用结晶紫染色，用棉签去除上室中残余细胞后，在空气中风干。
6）倒置显微镜中拍照。
（2）实验结果
结果如图6所示，结直肠癌细胞经过甲磺酸萘莫司他处理后，迁移和侵袭到下室中的细胞数目明显下降，表明甲磺酸萘莫司他可以显著地抑制结直肠癌细胞的迁移和侵袭能力，且该抑制效果呈浓度依赖性。
实施例5甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂联合用药
1、实验材料
（1）药物：甲磺酸萘莫司他、奥沙利铂。
（2）结直肠癌细胞：人结肠癌细胞HCT116和人结肠腺癌细胞SW1116。
（3）凋亡试剂盒。
2、实验分组
（1）对照组：空白对照，即结直肠癌细胞不经过任何药物处理。
（2）单独用药组1：使用甲磺酸萘莫司他处理结直肠癌细胞。
（3）单独用药组2：使用奥沙利铂处理结直肠癌细胞。
（4）联合用药组：使用甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂处理结直肠癌细胞。
3、流式细胞术检测甲磺酸萘莫司他、奥沙利铂和两者联用对结直肠癌细胞凋亡的影响
（1）我们在六孔板中铺好结直肠癌细胞，待其贴壁后，加入100μM的甲磺酸萘莫司他、50μM的奥沙利铂和两者联用处理细胞24h，然后通过流式细胞术检测细胞凋亡情况。
具体方法如下：
1）对数生长期的HCT116和SW1116细胞用胰酶消化后，取4×105细胞均匀铺到六孔板中。
2）12h后细胞贴壁，于不同时间点更换成含有100μM的甲磺酸萘莫司他、50μM的奥沙利铂和两者联用的培养基。
3）消化细胞之后，根据凋亡检测试剂盒的方法处理细胞，AnnexinV和PI染色完成之后通过流式细胞仪检测细胞凋亡情况。
（2）实验结果
结果如图7所示，甲磺酸萘莫司他或奥沙利铂均可以杀伤一定比例的结直肠癌细胞，而两者联合用药组的存活细胞比例更少。表明甲磺酸萘莫司他联合奥沙利铂使用相对于单独用药组能更显著诱导结直肠癌细胞凋亡，显示了甲磺酸萘莫司他与奥沙利铂协同联合使用对结直肠癌的治疗效果得到显著的提高。
Claims (10)
1.甲磺酸萘莫司他在制备治疗肠癌的药物方面的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述肠癌为结直肠癌。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述结直肠癌为Ι到Ⅳ期结直肠癌。
4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述应用是指甲磺酸萘莫司他在制备抑制结直肠癌细胞增殖的药物方面的应用。
5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述肠癌细胞为人结肠癌细胞HCT116、人结肠癌细胞SW620和/或人结肠腺癌细胞SW1116。
6.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述应用是指甲磺酸萘莫司他在制备抑制结直肠癌细胞转移的药物方面的应用。
7.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述应用是指甲磺酸萘莫司他在制备诱导结直肠癌细胞凋亡的药物方面的应用。
8.一种预防和/或治疗肠癌的药物，其特征在于，该药物包含甲磺酸萘莫司他。
9.甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂二者联用在制备治疗肠癌的药物中的应用。
10.一种预防和/或治疗肠癌的药物，其特征在于，该药物包含甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂。
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Cited By (2)
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| CN112245421A (zh) * | 2020-09-25 | 2021-01-22 | 北京大学 | 奈莫司他用于制备去甲基化酶抑制剂的新用途 |
| CN113143932A (zh) * | 2021-04-15 | 2021-07-23 | 东莞市人民医院 | 依塞曲匹作为抗结直肠癌药物的应用 |
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