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CN105412023A - 一种琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒及其制备方法 - Google Patents

一种琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒及其制备方法 Download PDF

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CN105412023A CN201510886855.3A CN201510886855A CN105412023A CN 105412023 A CN105412023 A CN 105412023A CN 201510886855 A CN201510886855 A CN 201510886855A CN 105412023 A CN105412023 A CN 105412023A
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陈阳生
任莉
刘晓霞
孙桂玉
翟翠云
臧云龙
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Qingdao Chia Tai Haier Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒，它是由琥珀酸呋罗曲坦经包合技术制得内芯后再经控释包膜制备得到。本发明还公开了该琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒的制备方法。与现有技术相比，本发明控释颗粒能够在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物，有效提高了琥珀酸呋罗曲坦的释放度及生物利用度，能在服用初期迅速释放产生药效，后期缓慢地恒速释放，维持正常的血药浓度，长时间维持药效而不产生毒副反应、不引起药物积累中毒，提高疗效、安全迅速。同时，本发明方法中的制备方法适合于扩大化生产。

Description

一种琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒及其制备方法。
背景技术
偏头痛是临床最常见的原发性头痛类型，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，头痛多为偏侧，一般持续4-72小时，可伴有恶心、呕吐，光、声刺激或日常活动均可加重头痛，安静环境、休息可缓解头痛。偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾患，多起病于儿童和青春期，中青年期达发病高峰，女性多见，人群中患病率为5%-10%，常有遗传背景。
偏头痛原发于中枢神经系统功能紊乱，而血管变化是继发的，偏头痛发作时伴有血及脑脊液中众多神经介质紊乱。有人还提出神经源性炎症引起偏头痛，认为通过刺激三叉神经周围血管纤维可释放出血管活性肽，引起硬脑膜及其所供应组织的神经源性炎症，其主要表现为血浆蛋白外渗和血管扩张。近来研究发现存在于中枢神经系统内的NO对疼痛刺激在中枢的传递起重要作用。但近年来倍受关注的是三叉神经血管反射学说，将神经、血管和神经介质三者结合起来，并统一于三叉神经血管系统中。这种假设认为通过刺激大脑中的某些特定区域，经过一系列反应引起颅外血管扩张和颈内动脉血管扩张，产生头痛。在此过程中，血小板释放的5-HT增强了血管受体的敏感性，对疼痛的产生起着重要作用。这一假设较好地解释了一些偏头痛的临床表现，为一些既作用于中枢神经神经系统也作用于外周神经系统的药物用于治疗偏头痛提供了合理的解释。
琥珀酸呋罗曲坦是多种物种（包括人）的离体脑血管收缩剂。在离体动脉血管上观察了琥珀酸呋罗曲坦作为血管收缩剂的活性，并与舒马曲坦进行了比较。在人大脑中动脉上，琥珀酸呋罗曲坦是一种部分激动剂（相对于5-HT），且效应至少是舒马曲坦的5倍。琥珀酸呋罗曲坦对人基底动脉是一种完全激动剂，其效应约是舒马曲坦的8.3倍。琥珀酸呋罗曲坦对兔基底动脉和猫脑中动脉的效应分别是舒马曲坦的23和3倍。在兔，与5-HT相比，琥珀酸呋罗曲坦是一种部分激动剂，而舒马曲坦是一种完全激动剂。在猫，相对于5-HT，琥珀酸呋罗曲坦和舒马曲坦都是部分激动剂。
发明内容
目前我国市场上主要有琥珀酸呋罗曲坦的口服片剂、片剂以及注射液，口服片剂和片剂虽然服用方便，但受到崩解、药物释放等因素的影响，吸收效果不理想，而注射液虽然疗效快，但携带、使用都不方便，并且琥珀酸呋罗曲坦在水溶液中并不稳定。
近年来，控释颗粒的研究与开发逐渐受到重视，控释颗粒是按零级速率规律释放，释药不受时间影响恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，“峰谷”波动更小，直至基本吸收完全。控释颗粒可以使患者减少服药次数，给药频率比普通制剂减少一半，方便患者长期服药，显著提高患者服药的顺应性，通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有助于降低药物的毒副作用和提高疗效，降低药物在胃肠道的局部浓度，减小刺激性。
为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒，该控释颗粒质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案：
本发明要解决的技术问题是提供一种琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒，以解决现有琥珀酸呋罗曲坦产品存在的临床效果不佳的问题。
本发明还要解决的技术问题是提供上述琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒，它从内至外包括琥珀酸呋罗曲坦内芯和控释包膜；
其中，控释包膜与琥珀酸呋罗曲坦内芯的质量比为6～15：100（固含量比例）；
（1）控释包膜包括如下重量份数的组分：
包衣液苏丽丝E-7-19040100份
致孔剂羟丙甲纤维素E55～8份
（2）琥珀酸呋罗曲坦内芯包括如下重量份数的组分：
琥珀酸呋罗曲坦1份
β-环糊精2~5份
乙基纤维素0.2~1份
羧甲基纤维素钠0.02~0.1份
水1~3份
上述琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒的制备方法，它包括如下步骤：
(1)将β-环糊精与水混合后加热至60～90℃，加入琥珀酸呋罗曲坦，搅拌30～60min；
(2)将步骤(1)中得到的混合体系通过喷雾干燥塔进行喷雾干燥，得到琥珀酸呋罗曲坦可溶性粉；
(3)将步骤(2)中得到的琥珀酸呋罗曲坦可溶性粉、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠混合后，离心-流化造粒包衣法制粒，烘干，筛出40～60目粒径的颗粒，得到琥珀酸呋罗曲坦内芯；
(4)包衣液苏丽丝E-7-19040稀释后与羟丙甲纤维素混合均匀后于雾化室内雾化，并喷涂于步骤(3)中所得的琥珀酸呋罗曲坦内芯表面，得到琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒。
其中，步骤(1)中，β-环糊精和琥珀酸呋罗曲坦的质量比为2～5：1。
其中，步骤(2)中，进风温度为160～200℃，进风压力为0.3～0.4Mpa，出风温度75～95℃。
其中，步骤(3)中，烘干温度为40～80℃，烘干时间为1～3h。
其中，步骤(4)中，包衣液苏丽丝E-7-19040和稀释用水的质量比为2：3。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
1.本发明首先采用环糊精包合技术有效提高琥珀酸呋罗曲坦的溶解度及生物利用度，溶解度实验表明，室温下琥珀酸呋罗曲坦原料药溶解度不足300ppm，形成包合物之后溶解度达到3000ppm。琥珀酸呋罗曲坦药时曲线下面积明显增加，表明生物利用度提高。
2.本发明制备的控释颗粒以琥珀酸呋罗曲坦包合物作为颗粒丸芯，以乙基纤维素和羟丙甲纤维素混合作为薄膜包衣材料。乙基纤维素具有优秀的缓释性能，阻止药物突释；少量的羟丙甲纤维素在包衣膜上形成亲水通道，帮助药物足量持久的从颗粒内部释放出来。通过调节两种包衣材料的比例来控制药物的释放特性。
3.本发明结合了环糊精包合技术及控释包衣的双重技术，制备的琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒能在服用初期迅速释放而产生药效，后期缓慢平稳释放，长时间维持药效而不产生毒副反应。
4.本发明使用的材料安全性高，易于购买。采用的喷雾干燥技术和离心-流化造粒包衣技术适合于扩大化生产。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
琥珀酸呋罗曲坦3.91g
β-环糊精106g
乙基纤维素6.62g
羧甲基纤维素钠0.66g
苏丽丝E-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素E50.26g
纯化水适量
具体制备方法如下：
(1)取适量纯化水加热至80℃，加入β-环糊精搅拌溶解，再加入琥珀酸呋罗曲坦，搅拌30min，形成琥珀酸呋罗曲坦溶液；
(2)调节喷雾干燥器进风温度160℃，出风温度80℃，压力0.3MPa，将上述琥珀酸呋罗曲坦溶液进行喷雾干燥，得到琥珀酸呋罗曲坦可溶性粉；
(3)取66.25g上述琥珀酸呋罗曲坦可溶性粉、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠混合，加入26.47g水，混合制软材；
(4)离心-流化造粒包衣法制粒，60℃烘2h，筛选40～60目的颗粒；
(5)将苏丽丝E-7-19040用水稀释再与羟丙基纤维素E5混合均匀形成包衣液；取(4)制备得到的内芯56g，置于流化床内流化，包衣液雾化后均匀喷涂于丸芯表面，得到琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒。
实施例2
琥珀酸呋罗曲坦3.91g
β-环糊精106g
乙基纤维素6.62g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝E-7-1904017.07g
羟丙甲纤维素E50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
实施例3
琥珀酸呋罗曲坦3.91g
β-环糊精96g
乙基纤维素8.31g
羧甲基纤维素钠0.332g
苏丽丝E-7-1904024.81g
羟丙甲纤维素E50.49g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
实施例4
琥珀酸呋罗曲坦3.91g
β-环糊精96g
乙基纤维素6.62g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝E-7-1904017.5g
羟丙甲纤维素E50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
实施例5
琥珀酸呋罗曲坦3.91g
β-环糊精96g
乙基纤维素8.31g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝E-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素E50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
比较实施例1
琥珀酸呋罗曲坦3.91g
乙基纤维素8.31g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝E-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素E50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
比较实施例2
琥珀酸呋罗曲坦3.91g
β-环糊精96g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝E-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素E50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
比较实施例3
琥珀酸呋罗曲坦3.91g
β-环糊精96g
乙基纤维素8.31g
苏丽丝E-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素E50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
试验例1长期稳定性试验的含量测定
拟上市样品放置在温度25℃、相对湿度60%下36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用高效液相色谱法（《中国药典》2015版四部通则0512）进行测定，采用外标法计算含量，结果见表1。结果表明本发明的琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒中活性成分琥珀酸呋罗曲坦的稳定性明显优于比较实施例。表1如下：
试验例2生物利用度试验
对4只比格犬（均为雄性）进行口服给药，对它们分别喂以本发明实施例5、比较实施例1、比较实施例2、比较实施例3的琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒（温度25℃、相对湿度60%下放置12个月），剂量均为10.0μg/只（以琥珀酸呋罗曲坦计），每次给药的间隔时间为7天。给予药物后，在不同时间下采集血样，并进行琥珀酸呋罗曲坦最大血液浓度（Cmax）与生物利用度（AUC0→48）的计算。采集时间点为0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。
表2提供了对4只比格犬给予本发明实施例5、比较实施例1、比较实施例2、比较实施例3的琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒所得的平均结果。由表可知，本发明琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒（实施例5）的琥珀酸呋罗曲坦最大血液浓度和生物利用度明显高于比较实施例。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
试验例3体外释放度试验
按照溶出度与释放度测定法（《中国药典》2015版四部通则0931第一法）测定，模拟体内消化道条件，温度控制在37℃±0.5℃，以脱气的新鲜纯化水为释放介质，使用稀盐酸（0.001~0.1mol/L）对琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒进行药物释放速率试验，分别在1、2、4、6、8、12h取样，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2015版四部通则0401），测定吸光度，根据标准曲线计算累计释放度。表3如下：
可以看出，本发明方法所制得的琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒可恒速、均匀释放，说明可维持较长时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；其中实施例5的琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒在12小时内释放均匀，在第12小时可达到较高的释放度，明显优于比较实施例。说明本发明琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒能够在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物，有效提高了琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒的释放度及生物利用度，能在服用初期迅速释放产生药效，后期缓慢地恒速释放，维持正常的血药浓度，长时间维持药效而不产生毒副反应、不引起药物积累中毒，提高疗效、安全迅速。同时，本发明方法中的制备方法适合于扩大化生产。

Claims (6)

1.一种琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒，其特征在于，它从内至外包括琥珀酸呋罗曲坦内芯和控释包膜；其中，控释包膜与琥珀酸呋罗曲坦内芯的质量比为6～15：100；
（1）控释包膜包括如下重量份数的组分：
包衣液苏丽丝E-7-19040100份
致孔剂羟丙甲纤维素E55～8份
（2）琥珀酸呋罗曲坦内芯包括如下重量份数的组分：
琥珀酸呋罗曲坦1份
β-环糊精2~5份
乙基纤维素0.2~1份
羧甲基纤维素钠0.02~0.1份
水1~3份。
2.按照权利要求1所述的琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将β-环糊精与水混合后加热至60～90℃，加入琥珀酸呋罗曲坦，搅拌30～60min；
(2)将步骤(1)中得到的混合体系通过喷雾干燥塔进行喷雾干燥，得到琥珀酸呋罗曲坦可溶性粉；
(3)将步骤(2)中得到的琥珀酸呋罗曲坦可溶性粉、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠混合后，离心-流化造粒包衣法制粒，烘干后，得到琥珀酸呋罗曲坦内芯；
(4)包衣液苏丽丝E-7-19040用水稀释后与致孔剂羟丙甲纤维素E5混合均匀后于雾化室内雾化，并喷涂于步骤(3)中所得的琥珀酸呋罗曲坦内芯表面。
3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，β-环糊精和琥珀酸呋罗曲坦的质量比为2～5：1。
4.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，进风温度为160～200℃，进风压力为0.3～0.4Mpa，出风温度75～95℃。
5.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，烘干温度为40～80℃，烘干时间为1～3h。
6.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，包衣液苏丽丝E-7-19040和稀释用水的质量比为2：3。
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