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CN105407899B - 用于治疗进展性肾脏疾病的组合物 - Google Patents

用于治疗进展性肾脏疾病的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及联合至少一种磷酸盐结合剂、至少一种尿毒症毒素结合剂、至少一种血管活性抗高血压剂和至少一种抗纤维化剂的联合用于管理家养食肉动物的进展性肾脏疾病包括慢性肾病(CKD)；具体地说，本发明涉及包含所述联合的兽用组合物，以及其用于治疗CKD病况的用途。

Description

用于治疗进展性肾脏疾病的组合物
本发明是关于对家养食肉动物的进展性肾脏疾病(progressive renaldiseases)包括慢性肾病(chronic kidney diseases，CKD)的管理。具体地说，本发明涉及联合几种活性成分的兽用组合物(veterinarian compositions)，及其用于治疗CKD病况的用途。
CKD及随后发生的肾衰竭(renal failure)是家养食肉动物最常见的肾脏疾病[S.Ettinger和E.Feldman,Textbook of Veterinary Internal Medicine Volume 2,St.Louis:ELSVIER SAUNDERS,2005]，在不考虑年龄大小的所有猫中有2-20％诊断出上述疾病[Boyd et al.,J Vet Intern Med,no.22,pp.1111-1117,2008]，而在大于15岁的老年猫中高达31％诊断出上述疾病[O.C.O.T.e.a.Lulich JP,“Feline renal failure:Questions,answers,questions.,”Compend Contin Educ Pract,no.14,p.127–152,1992]。该病况通过在肾脏中出现不可逆的结构损伤来表征；临床体征直到损失至少2/3的功能性肾元才可看到，在此阶段，所述体征包括体重减轻(weight loss)、食欲减退(reduced appetite)、脱水(dehydration)、嗜睡(lethargy)、烦渴(polydipsia)、多尿(polyuria)、全身性高血压(systemic hypertension)、呕吐(vomiting)、贫血(anaemia)、口腔溃疡(oral ulcers)。
在过去15年里，宠物的慢性肾病的临床管理已经取得了许多进步，其中已经建立了这一病理状况的诊断、理解和治疗的新标准。高磷酸盐血症(Hyperphosphataemia)已经被认为是猫的慢性肾病(CKD)的严重并发症。其为猫的病理性肾脏状况的进展[Syme etal.,J Vet Intern Med,no.20,pp.528-535,2006]和死亡[Chakrabarti et al.,J VerIntern Med,no.26,pp.275-281,2012]的重要因素。过去30年间，已经认识到其它重要的预后和诊断因子，其中包括肌酐的血浆水平(SCr)[Syme et al.,J Vet Intern Med,no.20,pp.528-535,2006；Chakrabarti et al.,J Ver Intern Med,no.26,pp.275-281,2012；King et al.,J Vet Intern Med,pp.21:906-916,2007]。
在兽医学实践中，血浆肌酐和血尿素氮(BUN)浓度通常用作筛选试验；血浆肌酐和尿素水平与肾小球滤过率负相关[Wagner et al.,Berl.Münch.Wschr.,no.117,pp.310-315,2004]。肌酐是哺乳动物肌肉中肌酐磷酸盐的分解产物，并且其通常由身体以恒定速率产生。其通过尿从身体除去：分子通过肾以被动方式消除，且没有任何相互作用：肌酐不被肾再吸收。血液肌酐水平取决于肾脏除去其的能力以及肌肉质量[Chakrabartiet al.,J Ver Intern Med,no.26,pp.275-281,2012]。肌酐评估给出肾脏过滤能力以及肾脏健康的指征。在患有肾脏病症的猫中，血浆肌酐浓度增加与存活时间减少有关[King etal.,J Vet Intern Med,pp.21:906-916,2007]。尿素是溶解在血液中的蛋白质分解产物；其通常通过肾脏排泄。尿素在患有CKD的猫的血液中累积，然而，这种累积不仅仅是肾病特异性的，其在食用富含蛋白质的饮食后或通过脱水也会增加。BUN浓度趋向于与尿毒症(uraemia)的临床体征相关。因此，出于实践目的，BUN可以被视为留存的尿毒症毒素的标志物。
饮食磷从胃肠道被吸收，其在肾小球自由滤过，并且可被认为是肾小球滤过率(GRF)的标志物；在健康动物中，如果磷的饮食摄入保持不变，则血液磷水平也保持不变。在患有肾脏疾病的动物中，肾小球滤过率的降低将导致磷滞留和高磷酸盐血症，结果导致肾性甲状旁腺功能亢进症(renal hyperparathyroidism)。控制磷的升高能够显著抑制疾病进展，并且延长寿命：对被CKD累及的猫的磷水平的有效管理提高了存活[Brown et al.,Intern J Appl Res Vet Med,vol.6,no.3,2008]。高磷酸盐血症可通过饮食限制[Plantinga et al.,The Veterinary Record,vol.August 13,pp.185-187,2005]、通过施用肠磷酸盐结合剂[Wagner et al.,Berl.Münch.Wschr.,no.117,pp.310-315,2004；Brown et al.,Intern J Appl Res Vet Med,vol.6,no.3,2008]或这两者[Barberet al.,Journal of Small Animal Practice,no.40,pp.62-70,1999]来管理。饮食调整已经被证明是有效的疾病遏制的支柱[O.C.O.T.e.a.Lulich JP,“Feline renal failure:Questions,answers,questions.,”Compend Contin Educ Pract,no.14,p.127–152,1992；Syme et al.,J Vet Intern Med,no.20,pp.528-535,2006；Chakrabarti et al.,J VerIntern Med,no.26,pp.275-281,2012；Wagner et al.,Berl.Münch.Wschr.,no.117,pp.310-315,2004]；然而，这样的饮食调整的作用能够被提高，因为以前已经证明了单独施用的肠磷酸盐结合剂对BUN、SCr、GFR、肾血浆流量或蛋白尿没有明显的影响[Brown et al.,Intern J Appl Res Vet Med,vol.6,no.3,2008]。
因为在出现明显的损伤之前，CKD不能被诊断出来，因此不可能识别和预防这一疾病的早期变化。CKD的肾脏损伤是不可逆的，并且因此不可能消除它们。因此，需要能够缓解尿毒症的临床体征、使与电解质的过量或损失相关的干扰最小化并且改变肾衰竭的进展以提高动物的生活质量并增加预期寿命的管理选项。
旨在管理CKD病况的可用产品包括包含碳酸钙和壳聚糖的组合物(由Vetoquinol出售)，这一组合物与常规食物一起施用；可惜的是，这一组合物不受宠物欢迎，并且没有产生可靠的依从性。此外，碳酸钙与壳聚糖的联合对提到的问题仅提供了部分解决方案，因为这两种成分的联合并未导致对肌酸血水平(creatinemia levels)的管理，相比之下，采用本发明的联合则报道了该作用。
发明人现已开发了几种活性成分的特定联合，其显示了对CKD标志物的改善作用，所述联合包含至少一种磷酸盐结合剂、至少一种尿毒症毒素结合剂、至少一种血管活性抗高血压剂和至少一种抗纤维化剂。除了对磷酸盐血症(phosphatemia)和尿毒症的有益作用之外，这一联合诱导了预料不到的血浆肌酐浓度降低，这样的降低在以前从没被描述过。还令人感兴趣地是，注意到这样的联合不会导致任何不期望的钙血症(calcemia)的升高。
因此，本发明涉及以下成分的联合：
-至少一种磷酸盐结合剂，
-至少一种尿毒症毒素结合剂，
-至少一种血管活性抗高血压剂，和
-至少一种抗纤维化剂，
并且涉及包含这样的成分的任何组合物。
所述联合特别可用作兽药，尤其是用于诱导血浆肌酐浓度降低，并且更一般地，用于预防和/或治疗食肉家养动物包括狗和猫的高血压和/或将血压维持在正常范围内，和/或预防和/或治疗食肉家养动物包括狗和猫的进展性肾脏疾病。
进展性肾脏疾病包括慢性肾病(CKD)、慢性肾衰竭(chronic renal failure，CRF)、慢性肾脏疾病(chronic renal disease)、肾功能不全(kidney insufficiency,)、肾衰竭(kidney failure)、氮质血症(azotemia)等等。
控制患有肾衰竭的患者的血清磷水平是关键的；这可以采用口服磷酸盐结合剂使得磷酸盐吸收降低来完成。
磷酸盐结合剂
能够优选地用于本发明的联合中的磷酸盐结合剂包含三种主要类型的化合物：
·基于钙的结合剂，
·盐酸司维拉姆(sevelamer hydrochloride)，和
·碳酸镧。
由于基于钙的结合剂能够诱发不期望的高钙血症(hypercalcaemia)，因此也可以使用其它化合物，如基于镁的结合剂。也可以提及新开发的磷酸盐结合剂：多核Fe(III)淀粉/蔗糖络合物。
优选的磷酸盐结合剂是碳酸钙、碳酸镁和乙酸钙；那些结合剂通过形成在粪便中排泄的不溶性磷酸钙来防止消化道中的磷吸收。
根据本发明的联合可以包含多于一种磷酸盐结合剂，例如两种或三种，优选两种磷酸盐结合剂。
根据优选的实施方案，本发明的联合包含磷酸盐结合剂，其由碳酸钙和碳酸镁组成；优选地，碳酸钙/碳酸镁的比值为3至4；更优选地，这一比值为3.7。
尿毒症毒素结合剂
在CKD的临床症状中涉及多种尿毒症毒素，如硫酸吲哚酚(indoxyl sulphate)。根据本发明的尿毒症毒素结合剂优选地选自：
·壳聚糖，其为从甲壳纲动物(水生有壳类动物如蟹和虾)的壳获得的天然多糖；其用作口服吸附剂，壳聚糖在消化道中结合一些尿毒症毒素的前体。壳聚糖被描述为与吲哚酚结合，因此，其不能够转化成硫酸吲哚酚，由此降低毒素水平；
·炭；
·阿拉伯胶。
血管活性抗高血压剂
根据本发明的血管活性抗高血压剂优选地选自：
·具有ACE(血管紧张素转换酶)-抑制活性的寡肽；在下文中被称为“ACE寡肽”。这样的寡肽可以是海洋来源或乳来源的。这类血管活性抗高血压剂包括以下产品：
o通过双酶水解从North Sea Lean提取的纯化的海洋肽，所述肽产生具有中等抗高血压特性的天然抗ACE因子；它们通过抑制ACE降低血压，由此导致血管舒张；这一产品由COPALIS公司以Protensin名称出售；
o由Phosphotech公司出售的来自扇贝提取物的水生有壳类动物肽水解产物，；
o由ABYSS公司以Tensideal名称出售的鲭鱼肽水解产物；
o由NIPPON SUPPLEMENT公司以Katsuobushi Oligopeptide名称出售的鲣鱼肽水解产物；
o具有ACE-抑制活性的来自乳来源的寡肽，是例如由DSM公司以TENSGUARD名称出售的通过乳蛋白质的酶消化活化的三肽Ile-Pro-Pro。
·维生素C及其衍生物；
·ω3；
·辅酶Q10；
·镁；
·类黄酮；
·玫瑰茄(Ibiscus Sabdariffa)的提取物。
抗纤维化剂
根据本发明的抗纤维化剂优选地选自：
·维生素D及其衍生物；
·药用大黄(Rheum officinalis)提取物；
·从膜荚黄芪(Astragalus membranaceus)提取的多糖；
膜荚黄芪(Astragalus membranaceus)(黄芪根)属于豆科(fabecean)植物科，并且具有抗纤维化特性和抗炎特性；其提取物被推荐用于支持并维持正常的肾功能和矿物质平衡。已经在对大鼠进行的多个研究中证明了其抗纤维化活性，导致肾功能损失的降低和组织学损伤降低(具有诱导的肾病(nephrosis)的大鼠模型)。此外，也已经在人类患者中证实了肾脏保护作用，导致蛋白尿降低以及肌酐水平降低。膜荚黄芪多糖已经显示出抑制促纤维化因子(例如TGF-β1)的过度表达，并减少炎性细胞(例如巨噬细胞)浸润以及促炎性细胞因子(IL-2、IL-6、TNF-α)的表达。
在本发明的具体实施方案中，根据本发明的联合的活性成分的比值如下：
-血管活性抗高血压剂(优选ACE寡肽)与抗纤维化剂(优选从膜荚黄芪提取的多糖)之间的比值为2/1至1/5，优选这一比值为约1.25；
-血管活性抗高血压剂(优选ACE寡肽)与尿毒症毒素结合剂(优选壳聚糖)之间的比值为4/1至1/2，优选这一比值为约2；
-血管活性抗高血压剂(优选ACE寡肽)与磷酸盐结合剂之间的比值为2/1至1/2。
本发明还涉及兽用组合物，其包含以上定义的联合和生理学上可接受的溶媒(vehicle)。
本领域技术人员将依据所述兽用组合物的每种活性剂的具体性质和目标动物来调整改变所述兽用组合物的每种活性剂的含量。
通常，磷酸盐结合剂以5-50mg/kg/天、优选10-20mg/kg/天的浓度使用；尿毒症毒素结合剂的含量为2-10mg/kg/天，优选为4-8mg/kg/天；抗纤维化剂的含量为3-16mg/kg/天，优选为5-15mg/kg/天，血管活性抗高血压剂的含量为5-50mg/kg/天，优选为7-15mg/kg/天。
在一个实施方案中，本发明涉及兽用组合物，其包含：
-至少一种磷酸盐结合剂，
-至少一种尿毒症毒素结合剂，
-至少一种血管活性抗高血压剂，和
-至少一种抗纤维化剂，其中所述磷酸盐结合剂是碳酸钙和碳酸镁的混合物。优选地，碳酸钙/碳酸镁的比值为3至4。
在一个具体实施方案中，本发明涉及兽用组合物，其包含：
-至少一种磷酸盐结合剂，其量为2.5-15％w/v，优选为2.5-10％w/v，更优选为4-7％w/v；
-至少一种尿毒症毒素结合剂，其量为0.5-10％w/v，优选为0.5-5％w/v，更优选为0.75-2％w/v；
-至少一种血管活性抗高血压剂，其量为0.1-10％w/v，优选为0.5-10％w/v，更优选为1-5％w/v；和
-至少一种抗纤维化剂，其量为0.16-3.2％w/v，优选为0.5-2％w/v，更优选为1-2％w/v。
在一个优选的实施方案中，本发明的兽用组合物的制剂适合于口服施用至家养动物，优选施用至食肉家养动物，例如狗和猫。制剂可以是片剂、胶囊、糊剂、可咀嚼化合物、液体、悬浮液的形式，或任何其它形式。
优选地，所述制剂被设计为显示增强的适口性。事实上，已公认，动物特别是猫对于它们的食物的味道非常敏感。如果产品涉及令人不愉快的味道，在几天内依从性会变得极差。依从性是治疗成功的关键，该治疗在大多数情况下是终生治疗。
在本发明的一个特定实施方案中，兽用组合物是口服开胃油性悬浮液；根据这一特定实施方案，生理学上可接受的溶媒包含：
-油性溶媒，其为来自动物、植物或矿物来源的可食用油；所述油可以是固体或液体，但是优选是液体(具有15℃或更低的熔化温度)。植物油可以是豆油、椰子油、棕榈油、葵花油等等或它们的混合物；这些油也可以如在产品(由SASOL公司出售)中那样是改性的，产品为与甘油或丙二醇偶联的来自棕榈油或椰子油的脂肪酸酯的衍生物；动物油可以是鱼肝油或其它鱼油，矿物油可以是石蜡。优选的油是植物油。，包含甘油三酯或甘油三酯的混合物，或多元醇酯；例如辛酸/癸酸甘油三酯，对应于产品810和812；或辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯，对应于产品818；或辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯，对应于产品829；或由丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯组成的油，对应于产品840；
-至少一种胶凝剂，选自单-、二-或三-硬脂酸铝；亲水性胶体二氧化硅(如Aerosil200)；氢化蓖麻油(如Cutina HR或Thixcin R)；
-至少一种非离子表面活性剂；优选硬脂酸、聚山梨酸酯80或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯；
-至少一种抗氧化剂，其包括丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、丙二醇、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯和α-生育酚，及其混合物；抗氧化剂优选大约占0.01％至0.5％(重量/体积)；
-至少一种使目标动物开胃的材料，有利地选自动物或植物来源的物质，如肝粉、啤酒酵母、面包酵母、肉粉、鱼粉、粉状奶酪或乳衍生物、鸡肉香料(chicken aroma)、鳀鱼香料(anchovy aroma)、三氯蔗糖、松糕香料(sponge cake aroma)及它们的混合物；开胃材料优选是肝粉。任选地，使增味剂如谷氨酸单钠与所述开胃材料混合。
因此，本发明涉及一种兽用组合物，其包含：
-1-15％w/v的至少一种磷酸盐结合剂；优选为2.5-15％w/v，优选为2.5-10％w/v，更优选为4-7％w/v；
-0.1-10％w/v的至少一种尿毒症毒素结合剂；优选为0.5-10％w/v，优选为0.5-5％w/v，更优选为0.75-2％w/v；
-0.16-3.2％w/v的至少一种抗纤维化剂；优选为0.5-2％w/v，更优选为1-2％w/v；
-0.1-10％w/v的至少一种血管活性抗高血压剂；优选为0.5-10％w/v，更优选为1-5％w/v；
-0.1-15％w/v的至少一种胶凝剂；优选为0.5-10％w/v，更优选为0.75-2％w/v；
-0.1-10％w/v的至少一种非离子表面活性剂；优选为0.2-5％w/v，更优选为0.4-1％w/v；
-0.01-0.5％w/v的至少一种抗氧化剂；优选为0.01-0.1％w/v，更优选为0.02％w/v；
-1-30％w/v的至少一种使目标动物开胃的材料，优选为5-20％w/v，更优选为7.5-15％w/v；
-足量的可食用油性溶媒。
在一个优选的实施方案中，本发明的兽用组合物为如下所述：
通过在油性溶媒中依次混合以下物质获得本发明的兽用组合物：抗氧化剂、阴离子表面活性剂、胶凝剂、磷酸盐结合剂、血管活性抗高血压剂、尿毒症毒素结合剂、抗纤维化剂和开胃材料；磷酸盐结合剂、血管活性抗高血压剂和尿毒症毒素结合剂的引入顺序可以改变。
本发明的兽用组合物特别可用作兽药，尤其用于诱导血浆肌酐浓度降低，并且更一般地，用于预防和/或治疗家养动物的高血压和/或进展性肾脏疾病。
进展性肾脏疾病包括慢性肾病(CKD)、慢性肾衰竭(CRF)、慢性肾脏疾病、肾功能不全、肾衰竭、氮质血症等等。
这一兽用组合物可以用于具有或没有相关的高血压的狗和猫这两种动物，以便支持它们的肾功能、减轻肾功能的进展性丧失并且在具有相关的高血压时控制/降低高血压。更具体地，所述组合物特别适合于无症状的、症状出现前的(pre-symptomatic)和有症状的动物，优选大于7岁和/或在CKD诊断后、具有或没有相关的高血压的动物；此外，易感品种(例如，对于猫来说：波斯猫)甚至可以在推荐的阈值年龄之前使用本发明的兽用组合物。
本发明的兽用组合物的有益作用在于缩短患有CKD的患者的不期望的适应过程和减少与进展性肾元损失相关的功能变化，维持正常血压，降低磷的肠吸收，限制尿毒症毒素累积和提高动物的生活质量。
本发明的组合物的施用可以与其它活性剂(例如ACE抑制剂)和/或特定饮食联合。
在一个优选的实施方案中，兽用组合物是食物补充剂，也称为营养食品或非饲料添加剂，其通过口服施用，优选地加入到动物的食物中，每天一次或两次。
兽用组合物优选置于合适的包装中，例如在任选地具有剂量泵装置的瓶中、合适的注射器或单次剂量移液管中。瓶的体积将适合于待施用的剂量，如50ml、60ml、100ml、180ml、250ml或300ml瓶。
作为所考虑的动物的重量和剂量的函数，待施用的兽用组合物的量可以大约在0.1至5ml的范围内，优选地，对于猫大约在1至3ml的范围内，对于狗大约在2至5ml的范围内。
附图
图1是表示在84天期间内接受测试组合物(如实施例I中所配制)的猫的平均血尿素氮(BUN)浓度(以g/l计)(具有平均标准误差，SEM)的图。以g/l计的浓度在纵坐标中表示，而以天计的时间在横坐标中表示。
图2是表示在84天期间内接受测试组合物(如实施例I中所配制)的猫的平均肌酐血清浓度(以mg/l计，具有SEM)的图(*相比于第0天研究开始时，p<0.05)。以mg/l计的浓度在纵坐标中表示，而以天计的时间在横坐标中表示。
图3是表示在84天期间内接受测试组合物(如实施例I中所配制)的猫的平均无机磷血清浓度(以mg/l计，具有SEM)的图(*相比于第0天研究开始时，p<0.05)。以mg/l计的浓度在纵坐标中表示，而以天计的时间在横坐标中表示。
图4是表示在84天期间内接受测试组合物(如实施例I中所配制)的猫的平均镁血清浓度(以mg/l计，具有SEM)的图。以mg/l计的浓度在纵坐标中表示，而以天计的时间在横坐标中表示。
图5是表示在84天期间内接受测试组合物(如实施例I中所配制)的猫的平均钙血清浓度(以mg/l计，具有SEM)的图。以mg/l计的浓度在纵坐标中表示，而以天计的时间在横坐标中表示。
图6是表示在84天期间内接受测试组合物(如实施例I中所配制)的猫的血清肌酐水平(横坐标，不同的肌酐)和磷的尿排泄分数(纵坐标，不同的磷排泄)之间的相关性的图(散点图)。95％置信椭圆以虚线表示。皮尔森(Pearson)相关系数为0.8566(接近1)(观察数10，概率>|r|0.0015)，因此，可以声明猫的血清肌酐水平与磷的尿排泄分数是相关的。
图7是表示在第0天和第84天接受测试组合物(如实施例I中所配制)的猫的血清肌酐水平的演变(evolution of serum creatinine levels)(纵坐标，肌酐水平的演变)和重量的演变(横坐标，重量的演变(evolution of weight))之间无相关性的图(散点图)。95％置信椭圆以虚线表示。皮尔森相关系数为0.1756(观察数10，概率>|r|0.6276)，因此，可以声明，猫的血清肌酐水平和重量的演化是不相关的。
应清楚地理解，仅出于举例说明本发明的主题的目的给出了以下实施例，其中它们不以任何方式构成限制。
实施例
I.制备根据本发明的兽用组合物
以下组合物
如以下所描述地进行制备：
-所需设备：不锈钢罐和转子-定子分散系统。
-操作程序：
在合适的容器中：引入所有的Miglyol；然后，按顺序引入BHT、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、亲水性胶体二氧化硅、碳酸钙、碳酸镁、ACE寡肽、壳聚糖、膜荚黄芪(黄芪根)提取物和肝粉，分散，直到获得均匀的产物。
II.评估施用实施例I的兽用组合物的作用
材料和方法
动物选择
在研究前，随机选择10只成年健康猫：5只雄性和5只雌性。在研究的第0天，动物的年龄为2至5岁。仅用工业化食品喂养动物；在过去的12个月内没有记录营养的变化。将动物放置于专门的动物实验中心。
在12周期间内以每天每1kg体重0.5ml的正常剂量口服施用实施例I的组合物；其在早晨进食前以单次施用给予。
生物学分析
在早晨进食前进行血液和尿液采样以及临床检查、体重测量。在四个检测点(t0、t0+7天、t0+42天、t0+84天)进行生物学分析。考虑以下变量：血尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、血清无机磷(P)、血清镁(Mg)、血清钙(Ca)、尿蛋白与肌酐之比(UPC)、磷的尿排泄分数(UP％)、尿比重(Ud)。
统计学分析
使用SAS 9.2软件进行数据分析。
使用配对t-检验或威尔科克森符号秩检验(Wilcox on signed ranks tests)在5％显著性阈值下比较D0和D84之间的生物化学参数。为了检验D0的参数尿素、肌酐、磷和体重之间的相关性，用计算机计算皮尔森相关系数并在5％显著性阈值下进行检验。
结果
在T0、T0+7天、T0+42天和T0+84天从所有的猫收集血液和尿液样本。图1至6表示猫的血液分析结果。
测试组合物的安全性参数：在研究期间，在用测试组合物补充的所有动物中，所有的Ca和Mg血液水平保持在正常范围内(图4和图5)。特别是，由于对可能诱发低钙血症(hypocalcaemia)的理论考虑，在比较第0天和第84天时，记录的钙血液水平没有统计学显著变化(p＝0.19)。
测试组合物的有效性参数：在整个研究期间(第0天与第84天进行比较)，用测试组合物补充的动物具有统计学显著降低的无机磷，p值等于0.002(图3)。在相同的时间段内，动物具有统计学显著降低的肌酐，p值等于0.016(图2)。在整个研究期间，BUN血清水平也降低。磷排泄分数在研究结束时在统计学上低于开始时(p＝0.02)。
统计学相关性：发现在第0天和第84天之间，肌酐血液值变化和磷的尿排泄分数值变化之间具有显著相关性(p＝0.002)(图6)。采用非参数检验获得相同的结论。还发现在第0天和第84天之间血液肌酐水平变化和尿素血氮水平变化也是统计学上相关的(对于研究中涉及的动物组为0.038)。在整个研究期间，在其它参数变化(包括体重和肌酐血液水平的变化)之间未发现统计学相关性(图7)。
讨论
这一试验提供了体内使用根据本发明的新补充饲料的安全性和有效性的数据，该饲料包含组合的磷酸盐结合剂与其它天然活性成分的联合。已经证实测试组合物在降低血清磷浓度以及降低血尿素氮方面是有效的。更重要地并且是首次报道的是血清肌酐水平的降低，血清肌酐水平被认为是肾脏健康的重要预后因子。此外，这种显著的结果是在未诱导动物出现病理学高钙血症或高镁血症(hypermagnesaemia)的情况下获得的。
作为额外的益处，这一体内试验提供了在猫科物种中使用钙和镁磷酸盐结合剂的安全性数据；在12周的补充剂使用期间，镁和钙的血液水平没有统计学显著变化。在这一研究过程中，我们没有建立使用维持性饮食加肠磷结合剂对保持猫的肾脏结构和功能的长期效应，然而首次地，体内试验显示了磷酸盐结合剂与其它肾脏保护性物质的联合将不仅仅导致磷酸盐血症的降低，还改善了慢性肾脏疾病的其它重要预后因子，如肌酸血症(creatinaemia)。以前已经证实了，仅使用磷酸盐结合剂不改变血清肌酐的水平。因此，肌酐血清水平的显著降低不能归因于磷酸盐结合剂，实际上是归因于它们与其它天然肾脏保护性物质的联合。

Claims (12)

1.以下成分的联合：
-至少一种磷酸盐结合剂，
-至少一种尿毒症毒素结合剂，
-至少一种血管活性抗高血压剂，和
-至少一种抗纤维化剂，
其用作兽药，其中：
-所述至少一种磷酸盐结合剂是碳酸钙和碳酸镁的混合物，并且碳酸钙/碳酸镁的比值为3至4；
-所述至少一种尿毒症毒素结合剂是壳聚糖；
-所述至少一种血管活性抗高血压剂是具有血管紧张素转换酶(ACE)-抑制活性的寡肽；
-所述至少一种抗纤维化剂是从膜荚黄芪(Astragalus membranaceus)提取的多糖。
2.如权利要求1所述的联合，其中所述血管活性抗高血压剂选自具有ACE(血管紧张素转换酶)-抑制活性的来自海洋来源的寡肽和具有ACE-抑制活性的来自乳来源的寡肽。
3.如权利要求1或2所述的联合，其中所述联合被制备用于诱导血浆肌酐浓度降低，和/或用于预防和/或治疗高血压和/或进展性肾脏疾病。
4.兽用组合物，其包含如权利要求1至3中任一项所述的联合和生理学上可接受的溶媒。
5.如权利要求4所述的兽用组合物，其中所述组合物是可食用的，并且所述生理学上可接受的溶媒包含在可食用油性溶媒中的至少一种胶凝剂；至少一种非离子表面活性剂；至少一种抗氧化剂；至少一种开胃材料。
6.如权利要求4或权利要求5所述的兽用组合物，其包含：
-1-15％w/v的所述至少一种磷酸盐结合剂；
-0.1-10％w/v的所述至少一种尿毒症毒素结合剂；
-1-2％w/v的所述至少一种抗纤维化剂；
-0.1-10％w/v的所述至少一种血管活性抗高血压剂；
-0.1-15％w/v的至少一种胶凝剂；
-0.1-10％w/v的至少一种非离子表面活性剂；
-0.01-0.5％w/v的至少一种抗氧化剂；和
-1-30％w/v的至少一种使目标动物开胃的材料；
-足量的可食用油性溶媒。
7.如权利要求4至6中任一项所述的兽用组合物，包含：
8.如权利要求4至7中任一项所述的兽用组合物在制备药物中的用途。
9.如权利要求4至7中任一项所述的兽用组合物在制备用于诱导血浆肌酐浓度降低和/或用于预防和/或治疗家养动物的高血压和/或进展性肾脏疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述药物用于预防和/或治疗慢性肾病(CKD)、慢性肾衰竭(CRF)、慢性肾脏疾病、肾功能不全、肾衰竭或氮质血症。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的用途，其中所述家养动物是狗或猫。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的用途，其中每天一次或每天两次施用所述组合物。
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