CN105407883A - 控释药物制剂 - Google Patents
控释药物制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105407883A CN105407883A CN201480035102.5A CN201480035102A CN105407883A CN 105407883 A CN105407883 A CN 105407883A CN 201480035102 A CN201480035102 A CN 201480035102A CN 105407883 A CN105407883 A CN 105407883A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polymer
- drug
- hydroxyl
- drug moiety
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 38
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 275
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 242
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 192
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 93
- -1 prostacyclin compound Chemical class 0.000 claims description 74
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims description 52
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 35
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 19
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 18
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 14
- IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxyhexanoic acid Chemical group OCCCCCC(O)=O IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 claims description 8
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical group CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 claims description 5
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 claims description 5
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 claims description 4
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 32
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 32
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 description 29
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 27
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 25
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 23
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 10
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 10
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000005741 Steglich esterification reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 229920003168 pharmaceutical polymer Polymers 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 8
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 5
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010018873 Haemoconcentration Diseases 0.000 description 4
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 238000007309 Fischer-Speier esterification reaction Methods 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001701 trimethoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBSLWIKITOYASJ-AZEWMMITSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical compound CN[C@@H]1[C@H](O)O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O OBSLWIKITOYASJ-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 4-hexylbenzene-1,3-diol Chemical class CCCCCCC1=CC=C(O)C=C1O WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VERUFXOALATMPS-UHFFFAOYSA-N 5,5-diamino-2-(2-phenylethenyl)cyclohex-3-ene-1,1-disulfonic acid Chemical compound C1=CC(N)(N)CC(S(O)(=O)=O)(S(O)(=O)=O)C1C=CC1=CC=CC=C1 VERUFXOALATMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100001673 Emericella variicolor andH gene Proteins 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053483 Infusion site pain Diseases 0.000 description 1
- 206010022078 Injection site inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035901 Ischaemic ulcer Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- DXRFZHILMCWCNG-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=NC2=NC(N(C)C)=CC=C21 DXRFZHILMCWCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950003153 amsonate Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- XKNKHVGWJDPIRJ-UHFFFAOYSA-M arsanilate(1-) Chemical compound NC1=CC=C([As](O)([O-])=O)C=C1 XKNKHVGWJDPIRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007516 brønsted-lowry acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007528 brønsted-lowry bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229950005953 camsilate Drugs 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical group 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 238000000710 polymer precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000580 polymer-drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005309 stochastic process Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical group C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明公开一种包括通式(I)的前列环素的药物释放聚合物化合物和组合物以及对其进行制备的方法。优选的聚合物具有如下结构的重复单元：
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求于2013年4月30日提交的美国临时专利申请61/817,462的优先权，其全部内容被纳入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及自聚合药物部分的控释制剂，所述药物部分含有一个或多个羧基和一个或多个羟基。
背景
聚合物体系用于递送生物活性材料如药物为本领域所熟知，但存在许多固有的问题，需要一种高负载、精确控制药物释放和低毒性的控释药物制剂。
药物血液浓度的变化会造成：若任意持续时间中血液或作用部位中存在的药物过少则导致功效不足，而当血流或作用部位中药物过多时则会导致副作用。理想的药物给予模式可得到“治疗窗口”中稳定的药物浓度，其足以实现最大功效又不至于高到引起副作用。实践中，该理想的药物浓度常常在功效和副作用之间的妥协中得到。对许多药物(例如前列环素药物)而言，该治疗窗口的宽度相当窄。例如，曲罗尼尔的“平缓”浓度曲线的实现是用泵以持续皮下输注来逼近的，并且实现20-30％的有利峰谷变化(Wade，M.等，JournalofClinicalPharmacology，2004，44(5):503-509)。然而，通过皮下输注给予会导致显著的注射部位疼痛和炎症，且通过留置导管给予会造成感染风险。迄今为止，作为替代方式，进行连续输注给予以实现该目的的尝试并不非常成功。因此，需要提供一种避免感染风险或输注部位疼痛的控释制剂，来实现治疗窗口中的平缓的药物浓度曲线。
美国专利第7,417,070公开了某些酯类、盐，以及含有曲罗尼尔的缓释口服组合物。
美国专利第6,242,482公开了某些长效前列腺素组合物，其中一些含有曲罗尼尔。
发明内容
在一个方面，提供一种药物释放聚合物，其中该聚合物包括含有至少一个羧基和至少一个羟基的活性药物部分。在一些实施方式中，这些活性药物部分形成彼此共价结合的单体单元，以此形成聚合物主链，且活性药物部分能够以根据聚合物主链的生物降解程度而定的速度释放。在一些实施方式中，所述活性药物或药物部分为前列环素化合物。在一些实施方式中，所述前列环素化合物选自依前列醇、曲罗尼尔、贝前列素、伊洛前列素、西卡前列素、或前列腺素I2。在一个实施方式中，所述前列环素化合物为曲罗尼尔。在另一个实施方式中，所述前列环素化合物具有以下结构(I)
式中：
表示单键或双键；
Z1和Z2分别独立地表示O或CH2；
p＝0或1；
m＝1、2或3；
R1表示H或酸性保护基团；
R2和R3分别独立地表示H或羟基保护基团；
R4表示H，其余表示C1-6的烷基；和
R5表示C1-6烷基或C2-8亚炔基。
所述前列环素化合物通过一个前列环素分子上的羧基和另一个前列环素分子上的羟基之间的酯键形成来构成药物释放聚合物的各种构造。在一些实施方式中，在前列环素化合物之外，所述聚合物还包括与一个药物部分的羧基和第二个药物部分的羟基共价结合的共聚单体。在一些实施方式中，所述共聚单体为6-羟基己酸或羟基聚乙二醇羧酸。
在一个实施方式中，聚合物中的重复单元具有选自式(IIa)、(IIb)和(IIc)的结构：
在另一方面，提供一种药物组合物，其包括所述药物释放聚合物和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，给予病人药物组合物后，所述药物释放聚合物首先降解为惰性聚合物片段，这些惰性片段之后在一段时间间隔后才产生活性药物。在一些实施方式中，所述药物组合物表现出药物部分的加速释放。在一些实施方式中，所述药物组合物用作注射用药物，优选皮下或肌肉注射。在其他实施方式中，所述药物组合物用作植入式药物。
在另一个方面中，提供一种生产药物释放聚合物的方法，其包括使具有至少一个羧基和至少一个羟基的前列环素化合物的药物部分在偶联剂和催化剂的存在下酯化。在一些实施方式中，所述偶联剂为N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺或N，N'-二环己基碳二亚胺。在其他实施方式中，所述催化剂为4-(二甲基氨基)吡啶。在一些实施方式中，所述方法还包括在酯化之前封闭一个羧基之外的一个或多个羧基。在其他实施方式中，所述方法还包括在酯化之前封闭一个羟基之外的一个或多个羟基。在一些实施方式中，所述一个或多个羟基被氯化三甲基甲硅烷基或氯化叔丁基二甲基甲硅烷基封闭。
另一个方面中，提供对需要治疗一个或多个病症的哺乳动物患者进行医治、控制、延迟或预防的方法，所述处理包括向所述患者给予诊断和/或治疗有效量的药物释放聚合物或含有药物释放聚合物的药物组合物。在优选的实施方式中，所述药物部分为曲罗尼尔，且所述方法是对有需要的病人治疗肺动脉高压的方法。
附图说明
图1表示在聚合物中形成重复单元的药物部分的结构的一种实施方式。
图2表示本发明聚合物的一种实施方式，其中曲罗尼尔的环羟基和链羟基均参与聚合物的主链而产生支链结构。
图3表示直链聚合物的一种实施方式，是利用曲罗尼尔的“环羟基封闭”形式、仅由链羟基而非环羟基参与形成的。
图4表示直链聚合物的另一种实施方式，是利用曲罗尼尔的“链羟基封闭”形式、仅由环羟基而非链羟基参与形成的。
图5表示曲罗尼尔杂聚物的一种实施方式，是在共聚单体6-羟基己酸存在下形成的。
图6表示曲罗尼尔杂聚物的一种实施方式，是在羟基-PEG-羧酸共聚单体存在下形成的。
发明详述
以下描述多种实施方式。应当注意，具体实施方式并不旨在穷举性描述或限制本文讨论的更宽方面。结合特定实施方式来对一个方面进行描述，但这一方面并不受该实施方式所限而是可以采用任意其他实施方式。
描述要素时(特别是在所附权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“一种”和“该”等类似表达应解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或者上下文明确另有所指。除非本文中另有说明，本文中对数值范围的引用仅仅是一种速记方法，单独表示落在该范围内的各个独立的值，且各个独立的值包括在说明书范围内，如同它们被单独引用。所有本文所述的方法可以任何合适的顺序进行，除非另有说明或上下文明确另有所指。除非另有说明，本文涉及的任何和所有实施例，或者示例性的语言(如，“例如”)的使用仅仅是为了更好地阐述实施方式，而不是对实施方式范围构成限制。说明书中的所有语言都不应解释为指示任意未主张的元素为必需。
“包括”这一表述表示“包括但不限于”。因此，可能存在其他未提到的物质、添加剂、载体或步骤。除非另有说明，“一”或“一个”表示一个或多个。
除非另有说明，本说明书和权利要求书所用的表示各成分含量、反应条件等等的所有数值应理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。因此，除非有相反说明，以下说明书和所附权利要求中所述的数值参数是近似值。各数值参数至少应根据所报道的有效数字并采用常规四舍五入技术来解读。术语“约”用于数字标号例如温度、时间、量和浓度包括范围之前，表示可在(+)或(-)10％、5％或1％内变化的近似值。
本文中，Cm-n如C1-12、C1-8、或C1-6用于基团之前，指的是该基团包括m到n个碳原子。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
本文中所用的“卤”或“卤素”或“卤化”可指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”指的是单价饱和脂族烃基，具有1到12个碳原子(即C1-C12烷基)或1到8个碳原子(即C1-C8烷基)、或1到4个碳原子。举例而言，该术语包括直链和支链的烃基，如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
术语“芳基”指的是具有6-10个环碳原子的一价的芳香族单或双环。芳基的例子包括苯基和萘基。稠环可以是或也可以不是芳香族的，前提是连接点位于芳族环的原子。
取代基和变量的组合只有能形成稳定化合物的那些。本文所用术语“稳定”指的是化合物具有的稳定性足以允许其制造，并在足够长的时间内保持化合物的完整性以使其可用于本文所详述的目的。
本文所用术语“前药”指在生物条件(体外或体内)下可进行水解、氧化、或其他反应来提供活性化合物的化合物衍生物，。前药的例子包括但不限于具有可生物水解基团的化合物衍生物，可生物水解基团如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯类、可生物水解的氨基甲酸盐/酯、可生物水解的碳酸盐/酯、可生物水解的酰脲、和可生物水解的磷酸盐类似物(例如，单磷酸盐、二磷酸盐或三磷酸盐)。
本文中“水合”是一种化合物的形式，其中水分子以特定的比例结合、成为化合物的结构复合体的不可分割的部分。
本文中“溶剂合物”是一种化合物的形式，其中溶剂分子以特定的比例结合、成为化合物的结构复合体的不可分割的部分。
“药学上可接受的”在本说明书中是指可用于制备基本安全无毒的药物组合物，所述药物组合物既非生物学不利也无其他不利情况，并包括可用于兽医用途以及人类药物用途。
“药物上可接受的盐”是指盐为如上定义的药学上可接受的，且具有所希望的药学上的活性。这样的盐包括由有机和无机酸形成的酸加成盐，所述酸例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸等。碱加成盐由有机和无机碱形成，所述碱例如钠、氨、钾、钙、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、胆碱等。包括本文所述任意结构式的药物上可接受的盐或化合物。
基于其结构，本文使用的短语“药学上可接受的盐”指化合物的药学上可接受的有机或无机酸性或碱性盐。典型的药物上可接受的盐例如包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性盐和水不溶性盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4，4-二氨基芪-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸基阿散酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲溴化物、甲基硝酸盐、甲磺酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐。
本文中，“保护基团”或“保护性基团”以本领域所知的方式使用，如Greene的《有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)》中所示。
本文中，“羟基保护性基团”或“羟基保护基团”或“羟基封闭基团”指的是通常理解的醇或羟基保护基团的定义，如T.W.Greene的《有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)》，JohnWiley&Sons，1991(以下称“Greene，有机化学中的保护基团”)中所定义的那样。
本文中，“酸性保护性基团”或“酸性保护基团”或“羧酸封闭基团”指通常理解的对羧酸基团保护的定义，如T.W.Greene的《有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)》，JohnWiley&Sons，1991(以下称“Greene，有机化学中的保护基团”)中所定义的那样。
在各方面中，药物聚合物用于输注或植入药物的缓释，以实现血液中药物浓度的峰谷变化尽可能小的有利药代动力学。所述药物聚合物被设计用于实现对最接近持续药物输注的理想的持续、稳定的血液浓度曲线的更好近似，以现在的缓释方法难以达到这点。
现有技术可适于包括一个或多个羧基和另外一个或多个羟基(即伯或仲醇)的任意药物。在所述药物释放聚合物中，药物本身作为单体。因此，在一个实施方式中，聚合物中仅有的成分是药物分子，减去在聚合物形成中酯键的形成中所产生被抽离的水分子。所述酯键是亚稳态，给药后会在体液中的水的存在下发生水解，导致聚合物的分解，结果是从失活的聚合物前药开始以分级方式历经低聚、失活、中间体而再生单体药物分子。
前列环素类化合物是包括一个或多个羧基和一个或多个羟基部分的药物的例子。其包括稳定的前列环素类化合物如曲罗尼尔和贝前列素(以及贝前列素的314d活性异构体)和欠稳定的前列环素化合物如前列环素(前列腺素-I2)本身。
在前列环素类化合物的情况下，有用于推注注射的药物-聚合物可逆-共价偶联物(如Pasut，G.和F.M.Veronese，Advanceddrugdeliveryreviews，61(13):1177-1188，2009中描述的PEG-药物偶联物)，和AscendisPharma(WO2013/024051，WO2013/024052，WO2013/024053)的专利和申请中描述的延长来自血流的药物的吸收期和消除期以改进药物分子在血液中存续的那些偶联物。然而，在这些系统中(旨在产生药物在血流中的循环储备)，血液中的药物浓度在达到最大血液浓度(Cmax)后不可避免地很快经历指数递减。该指数递减阻止药物确实获得具有恒定的血液浓度的“零级”释放动力学。在衰减期中，药物-聚合物键的水解以固定速率发生，导致聚合物递送的药物遵循一个比聚合物偶联更快一些的消除动力学(尽管比游离药物慢得多)，这是基于其作为游离化合物的较短半衰期。并非遵循非缓释制剂中游离化合物的“锯齿状”血液浓度曲线，不论是吸入、摄取或注射(推注)，典型的共价释放药物偶联物在血液中具有更缓和、更为波浪状的浓度曲线。然而，血液浓度中显著的峰谷变化仍然没有能够明显地优于其他持续递送游离化合物的替代方式(如缓释口服片剂制剂)，当血液浓度在“谷”或“峰”区域中时(分别)导致在周期内功效不足或药物的不希望的毒性。本技术的新的药物聚合物为目前的药物-聚合物偶联物系统中固有残留的峰-谷变化问题提供了解决方法。
在一个方面，提供一种药物释放聚合物，其中该聚合物包括含有至少一个羧基和至少一个羟基的药物部分。在一些实施方式中，所述药物部分是前列环素化合物。在一些实施方式中，所述药物释放聚合物为控释聚合物。在一些实施方式中，所述药物部分形成彼此共价结合的单体单元，以此形成聚合物主链，其中药物部分能够以取决于聚合物主链降解程度的方式来释放。因此，所述药物部分是聚合物链的不可分割的一部分，被嵌入和包含聚合物的结构。该特征将本发明的聚合物与现有的药物聚合物共价缓释系统区分开，现有技术中的聚合物由不同于药物的物质制成(例如PEG由二乙醇制成)。
在一些实施方式中，所述药物释放聚合物包括前列环素化合物的直链和支链均聚物和杂聚物。具有一个或多个羧基和一个或多个羟基的任意前列环素可被用于所述药物释放聚合物。这样的前列环素化合物的例子包括但不限于依前列醇、曲罗尼尔、贝前列素、伊洛前列素、西卡前列素、前列腺素I2。在一个实施方式中，所述前列环素化合物为曲罗尼尔。在另一个实施方式中，所述前列环素化合物为贝前列素。
在一个实施方式中，所述前列环素化合物具有以下结构(I)
式中：
表示单键或双键；
Z1和Z2分别独立地表示O或CH2；
p＝0或1；
m＝1、2或3；
R1表示H或酸性保护基团；
R2和R3分别独立地表示H或羟基保护基团；
R4表示H，其余表示C1-6的烷基；和
R5表示C1-6烷基或C2-8亚炔基。
在一些实施方式中，Z1为O且Z2为CH2。在一些实施方式中，Z1为CH2且Z2为O。
在一些实施方式中，R1为H。在其他实施方式中，R1为酸性保护基团。合适的羧酸保护基团R1是本领域公知的，包括当化合物的其他功能团上进行反应时通常用于封闭或保护羧基的羧酸基团的酯衍生物。羧基保护基团的示例性基团包括烯丙基、甲基、乙基、硝基苄基、二硝基苄基、四氢吡喃基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、三甲氧基苄基、三甲基苄基、五甲基苄基、甲基二氧苄基、二苯甲基、4,’-二甲氧基二苯甲基、2,2’4,4’-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、t-叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基-丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2,2,2-三氯乙基、b-(三甲基甲硅烷基)乙基、b-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、p-甲苯磺酰基乙基、4-硝基苯基磺酰基乙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基和类似部分。在一些实施方式中，R1为苄基、叔丁基、二甲氧基苄基、硝基苄基或二硝基苄基。
在一些实施方式中，R2和R3分别独立地为H。在其他实施方式中，R2和R3分别独立地为羟基保护性基团。合适的羟基保护基团是本领域公知的，包括但不限于甲基、叔丁基、四氢吡喃基、苄基、甲氧基苄基、硝基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔甲基二甲基硅烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、烯丙基、三苯甲基、乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、四氢吡喃基、或四氢噻喃基。在一个实施方式中，所述羟基保护性基团为四氢吡喃基(THP)。在一些实施方式中，R2和R3分别独立地为四氢吡喃基、苄基、甲氧基苄基、硝基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔甲基二甲基甲硅烷基。
在一些实施方式中，m为1且p为1。在另一些实施方式中，m为3且p为0。
所述前列环素化合物通过一个前列环素化合物上的羧基和另一个前列环素化合物上的羟基之间形成酯键来构成药物释放聚合物的各种构造。以曲罗尼尔为例，所述药物可被设计为三种基本形式的均聚物，或与不同共聚单体构成多种杂聚物变体。曲罗尼尔是中的活性成分，并在Moriarty等J.Org.Chem.2004，69，1890-1902、美国专利号6,441,245、6,528,688、6,700,025、和6,809,223中有记载，这些都通过引用全文纳入本文。曲罗尼尔具有以下结构(II)：
曲罗尼尔具有一个羧基和两个羟基，两个羟基是一个环羟基和一个链羟基。各均聚物和杂聚物可由羧基与不同曲罗尼尔部分的环羟基或链羟基之间反应形成酯而产生。可用封闭剂选择性地封闭环羟基或链羟基导致形成不同的直链或支链均聚物。图1显示形成聚合物中重复单元的一个优选的药物部分的结构，其中所述式的字母变量具有与前述第6段相同的含义。曲罗尼尔的示例性均聚物和杂聚物示于图2-6，其中所有单体之间的键都为酯键。
本技术的药物释放聚合物作为前药起作用，其通过以断开药物部分之间形成的临时酯基连接的形式释放药物部分的药理学活性形式。
本技术的药物释放聚合物与重要的生物聚合物如DNA、RNA和蛋白质一样，具有极性。鉴于核酸具有5’和3’末端，且蛋白质具有N末端和C末端，决定其在生物合成中的增长方向，所以本发明的聚合物具有“羧基端”和“羟基端”。聚合物链的长度可以通过本领域中已知的各种方法进行控制，例如，通过纳入不同量的链终止剂来控制。在一些实施方式中，有羧酸保护(甲基、腈基)的药物部分可用于形成聚合物的末端。增加这类链终止剂掺入聚合混合物的量会使平均聚合物长度更短。在其他实施方式中，带有两个被封闭的羟基和一个游离羧基的药物部分可用于限制聚合物的长度。在另外其他实施方式中，可在一段时间间隔后向反应混合物掺入甲醇或乙醇(或其他伯、仲或叔醇)用于终止聚合反应。反应的停止时间可以改变，以产生不同长度的聚合物。通常，较长的反应时间会得到较长的聚合物。除去链终止基团可能是恰当或必需的，也可能不尽然。例如，羧基上的甲基酯封闭基团可保留，而释放后有毒的叔丁基二甲基硅烷则可在对人给药之前去除。各种类型的链终止化合物都可以使用，包括终止链在羧酸端伸长的化合物和终止链在羟基端伸长的化合物，或可在需要时使用二者的混合物。链长度也可以通过控制酯化反应时间来控制。
所述药物释放聚合物可以具有取决于所期望的理化性质或给药模式的任意合适的长度。聚合物特性在以下由国际纯粹和应用化学联合会(IUPAC)定义的参数描述，其中在化学上相似的聚合物分子的非均匀混合物的分子量范围(即“分散度”)由符号表示，可以指分子量或聚合度。可使用等式来进行计算，其中Mw为重均摩尔质量和Mn为数均摩尔质量。示例性聚合物长度可以包括链长为约n＝2时(即二聚体，其中所有分子具有两个单体部分和没有分散度)到Mn＝5000，其中存在聚合物长度分布或“分散度”。对于具有有限分散度的聚合物形式，可以适当地在1.1-1.3的范围内。聚合物的长度具有相当均匀的分布特别重要，例如对设计用于在血流中形成循环储备的加速释放性水可溶性聚合物而言很重要，这可以通过如本文所述在聚合过程中适时加入合适的终止剂来控制，以实现将值控制在1.01-1.1的范围内。
在另一个方面中，提供了一种制造药物释放聚合物的方法。在一些实施方式中，所述方法包括使具有一个或多个羧基和一个或多个羟基的单体药物部分酯化。在一些实施方式中，所述方法包括使前列环素化合物酯化。
用于通过酯键形成来形成聚合物的合适候选药物包括具有至少一个醇(羟基)基和至少一个羧基的药物。在一些实施方式中，所述药物具有两个或更多羟基。在一些实施方式中，如果所述药物具有多于一个的羟基，最理想的是其不具有一个以上的羧基，因为这可能导致形成不可延伸的二聚体，而不是所希望的聚合产物。在一些实施方式中，所述药物具有一个以上的羧基和一个羟基。在这样的情况下，要求对这些额外的羧基进行保护，以使聚合物能够有成效的形成。
本文所述的各种聚合物类型可以具有不同的聚合度，从二聚体到三聚体以及更多，每个聚合物可能包括数百个单体部分。所有这些聚合物，包括小的低聚物如二聚体和三聚体，对药物递送目的而言都是有用的。在其最简单的形式中，仅有的单体成分是药物分子，这些聚合物或前药具有在原始药物物质之外不需要额外化学部分的独特性质。因此，他们的毒理学特性与原始药物物质相比不会有显著变化。在前列环素化合物的情况下，如本文所述，其剂量限制性毒性即是前列环素类的化合物的药理学毒性。若有这样的不良反应，则可通过持续或加速从聚合物中释放药物来更有效地进行管理。
合适的酯化过程条件是本领域已知的。在一个实施方式中，所述酯化过程用Steglich酯化反应来进行。在一些实施方式中，所述方法包括在偶联剂和催化剂的存在下酯化前列环素化合物。在一些实施方式中，所述偶联剂为N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺或N，N'-二环己基碳二亚胺。在一些实施方式中，所述催化剂为4-(二甲基氨基)吡啶。在一些实施方式中，所述聚合反应用，G.，W.Steglich等在AngewandteChemieInternationalEditioninEnglish，1978，17(8)，569-583中描述的Steglich酯化过程来进行。这样的反应已被报道用来将被保护药物结合至接头部分(WO2013/3024051，WO2013/3024052，WO2013/3024053)，以实现接头和药物部分的限定性亚稳定酯连接，以允许该组装物随后与聚合物偶联。不同的是，本技术的目的在于创建一种药物聚合物，其中单体主要是药物分子，且构成聚合物主链的一部分，而在聚合物链的末端上不包含(或基本上不包含)附属物。获得本发明的药物-聚合物所需的反应更少。形成聚合物的一种替代方法是使用酸性氧化铝和甲磺酸进行聚合酯化反应(Al2O3/MeSO3H(AMA))，如Sharghi等详细描述(H.Sharghi，BabakKaboudin，J.Chem.Research(S)，1998，pp.628-629)。这种方法特别适合于由羧酸化合物与二醇如乙二醇创建单酯。然而应该认识到，在本发明中曲罗尼尔和贝前列素这样在同一分子中同时具有羧酸和二醇官能团的前列环素药物能在不存在其它外来二醇化合物时发生聚合，这不同于Sharghi所研究的化合物。不同于可在室温下进行的Steglich酯化反应，所述Sharghi方法要求加热到约80℃。根据该方法，Al2SO3(固体)和MeSO3H(液体)在摩尔比为1:5的用量下，在80℃下进行7至120分钟，或直至获得可接受的产物产率。
在所述药物部分包括超过一个的羧酸或羟基基团的实施方式中，该方法还包括封闭一个或多个额外的羧酸和/或羟基。在一些实施方式中，该方法还包括封闭一个或多个额外的羧酸基团。在其他实施方式中，该方法还包括封闭一个或多个额外的羟基。
对于具有一个羧酸基团和至少一个醇基(如伯或仲醇)的药物，所述聚合物可以通过本领域公知的形成酯键的方法来制备。例如，可以将药物在水溶液中用强酸例如对甲苯磺酸或硫酸进行酸化，然后进行Fischer酯化反应(EmilFischer,ArthurSpeier,ChemischeBerichte1895,28:3252–3258)。对甲苯磺酸(固体)优选于硫酸(液体)，因为它不具有后者的氧化性质且可方便地进行称量。在一些实施方式中，酸化在pH小于2.0的水性介质中进行，例如，pH值约1.0的浓度为0.5M的对甲苯磺酸水溶液。在一般情况下，就强酸存在下与非聚合反应物形成酯键(例如，乙醇和乙酸用于形成乙酸乙酯)而言，会达到平衡且反应不完全。然而，在本发明中，因为得到的药物均聚物(或由6-羟基己酸和药物形成的杂聚物)很可能是不溶性的，会从水性反应混合物中随着形成通过自发沉淀而分离，这将抑制逆反应，趋向推动完成反应。沉淀的聚合物可通过过滤回收并用水洗涤来除去对甲苯磺酸。可能需要加热，最多到约80℃，来推动反应，这可能需要1至8个小时来得到可接受的产率。
各种催化剂可用来促进酯键形成，这对本发明的药物聚合物的形成将是有用的。在http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/fischer-esterification.shtm中总结了最近的文献，在此概括了可用的方法。在以下方案中，OH-R’表示任一前列环素药物分子的环或链羟基，其中R’表示该分子的其余部分。另一反应物表示第二个前列环素分子的羧酸端。‘R’表示前列环素分子的除羧酸外的部分。
K.Ishihara,S.Nakagawa,A.Sakakura,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,4168-4169.
T.Chen,Y.S.Munot,J.Org.Chem.,2005,70,8625-8627.
A.K.Chakraborti,et.al.,J.Org.Chem.,2009,74,5967-5974.
在一些实施方式中，聚合物可以在室温或接近室温下进行酯化反应，以避免破坏单体和聚合物材料。在一些实施方式中，酯化反应在适宜的温度下进行，例如在约100℃或以下、在约80℃或以下、在约70℃或以下、在约60℃或以下、在约50℃或以下、在约40℃或以下、在约30℃或以下、或在约25℃或以下。在一些实施方式中，酯化反应在室温下进行。在一些实施方式中，酯化反应在约25℃下进行。
存在或不存在封闭剂的情况下进行酯化将得到各种药物释放聚合物。例如，在一个实施方式中，曲罗尼尔的聚合例如在曲罗尼尔分子上不存在封闭剂的情况下经由Steglich酯化反应，产生了支链聚合物(图2)。在这种形式的聚合物中，环羟基和链羟基都会参与聚合物的主链键而导致支链结构。
在一个实施方式中，直链聚合物可以用前列环素的“封闭环羟基”的形式来形成。这是因为，环羟基是两个羟基中更具反应性的一个，并且它的选择性封闭更容易实现。首先必须暂时保护羧酸，以防止羧酸与羟基封闭剂发生反应。图3显示由曲罗尼尔的“环羟基封闭”形式形成的、仅由链羟基而非环羟基参与的直链聚合物。可用的链羟基(与环羟基相比)的较低反应性将导致就这类聚合物而言较慢的反应速度。
在另一个实施方式中，链羟基可在临时保护羧酸基团后被封闭，从而导致形成图4中所示的另一直链聚合物。预期这种形式的聚合速率和程度预计要大于其他均聚物。
在所述聚合物是由被封闭曲罗尼尔形式制成的实施方式中，封闭或保护基团可被除去或保留在聚合物上。在一些实施方式中，聚合后除去封闭或保护基团，操作条件是不水解或以其它方式破坏酯键，将得到不同形式的规整(即，直链或无支链的)药物均聚物。在保护基团没有毒性的情况下，它可以被保留，且被保护的药物聚合物用作治疗剂。该保护基团有可能在体内经受缓慢的自发性水性水解。在保护基团有毒性的情况下，它必须首先在聚合物可被用作治疗剂之前被除去。
各种用于实现环或链羟基的必要的选择性封闭的封闭剂和封闭策略是本领域已知的。此外，封闭或保护基团的是易于在温和条件下脱保护，有利于维护该聚合物和其药物部分的稳定性。在一些实施方式中，直链聚合物可以通过使用保护基团暂时封闭前列环素或前列腺素药物分子的特定目标基团的反应性来形成。在一些实施方式中，直链聚合物通过产生如下前列环素结构而制成：两个羟基(醇)中只有一个被封闭(即，所述环羟基和链羟基)，留下的分子暴露单个反应性羧酸和单个反应性羟基。
在一些实施方式中，可能还需要暂时封闭羧酸基，以允许一系列适当的保护和脱保护反应以得到单羟基封端的形式。适用于羟基和羧酸基团的保护或封闭的基团是本领域已知的并在本文中有公开。此外，能够通过酶方法选择性地除去羧酸保护基团的特定酯基团是本领域已知的，包括但不限于：庚酯(C7H15O2CR)、2-N-(吗啉代)乙基酯、胆碱酯(Me3N+CH2CH2O2Br-)(Sander,J.andH.Waldmann2000，Chemistry-AEuropeanJournal6(9)，1564-1577)、(甲氧基乙氧基)乙基酯和甲氧基乙基酯(CH3OCH2CH2O2CR)。这些基团可以在非常温和的条件、例如酶水解(Wuts,P.G.M.,和Greene,T.W.，2007，Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis.(有机合成中的保护基)，新泽西，约翰威利父子出版公司(JohnWiley&Sons,Inc)；以下称为Wuts2007)下裂解。这些酶可裂解羧酸封闭策略可能对用于产生直链聚合物的前列环素药物的单羟基保护形式而言特别有效。
几个可在温和条件下被去除而有利于维持聚合物的稳定性的、就前列环素药物中羟基而言合适的封闭或保护基团在本领域中是公知的(例如，Wuts2007；Crouch,R.D.,Tetrahedron2013,69(11):2383-2417,以下称为Crouch2013)。在一些实施方式中，羟基封闭或保护基团是甲硅烷基醚基。合适的甲硅烷基醚基封闭基团包括例如三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、作为氯化物引入的TMSCl、TBDMSCl，其对羟基具有自发性且选择性的反应性。氯化物形式在温和的条件下发生反应，有利于药物分子的稳定性(例如，TBDMSCl、咪唑、二甲基甲酰胺，25℃，10小时)。本领域技术人员能显见，化合物中的不同羟基的不同反应性可被用来实现化合物中某个羟基而不是其他羟基的选择性封闭(2007Wuts)。在一些实施方式中，封闭基团可被用于选择性地封闭相对而言反应性更强的环羟基。在另一些实施方式中，封闭基团可被用于选择性地封闭前列腺素化合物的链羟基。
用于封闭或保护羧酸基团的合适基团是本领域已知的，包括但不限于烯丙基、甲基、乙基、硝基苄基、二硝基苄基、四氢吡喃基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、三甲氧基苄基、三甲基苄基、五甲基苄基、甲基二氧苄基、二苯甲基、4,4’-二甲氧基二苯甲基、2,2’4,4’-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、t-叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基-丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2,2,2-三氯乙基、b-(三甲基甲硅烷基)乙基、b-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、p-对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苯基磺酰基乙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基和类似部分。在一个实施方式中，羧酸封闭或保护基团是2-N-(吗啉代)乙基酯，其可酶促去除。
以曲罗尼尔为例，选择性封闭可如下实现。使羧基被保护的曲罗尼尔在温和的条件下(例如，TBDMSCl、DMAP、三乙胺、DMF，25℃，12小时)与TBDMS或TMS反应，使用化学计算量或适度摩尔过量的封闭剂，可使环羟基选择性衍生化。羧酸保护的酶促去除随后将产生具有游离链羟基但环羟基被封闭并具有游离羧酸的曲罗尼尔衍生物。这样的方法有利于制造直链聚酯聚合物(或共聚物)，其中只有链羟基参与形成主链酯键。随后的脱保护将产生不具有保护基团的直链聚合物。
在一个实施方式中，链羟基的选择性封闭也可以通过利用TBDMS和TMS醚的不同的碱不稳定性来实现。例如，已知TBDMS醚基团对碱性水解比TMS醚基团稳定104倍。如本文所讨论的，羧酸被封端的曲罗尼尔与TMSCl在温和条件下的反应将产生在环羟基上具有一个TMS醚的曲罗尼尔分子。与TBDMS的进一步反应将产生双封端分子，其中所述链羟基被TBDMS所封闭。随后的羧基的酶促脱保护，然后在弱碱条件下的双羟基保护曲罗尼尔的脱保护会产生链羟基被封闭、但环羟基游离的曲罗尼尔分子。合适的酯化条件、例如Steglich酯化下，后一种单羟基保护的曲罗尼尔形式的聚合将产生仅环羟基参与酯键的形成、且构成该聚合物的主链的一部分的的聚合物。随后除去剩余的TBDMS基团，产生的聚合物中的唯一成分是曲罗尼尔部分。使用甲硅烷基醚来选择性保护和脱保护多个羟基的不同策略是本领域已知(例如，Crouch,2013)，其中一些适合用于从聚合物中去除保护基团，如TBDMS基团。
用于直链均聚物脱保护的合适的温和条件包括能避免单体间酯键断裂的条件。例如，尽管酸和碱水解通常用于除去甲硅烷基醚保护基团，这样的条件也易于水解所希望的单体间酯键。因此，在一些实施方式中，弱酸或弱碱水解条件对于从聚合物中除去保护基团可能是适合的。在一些实施方式中，被甲硅烷基醚保护的羟基所用的脱保护方法是不使用酸或碱条件来去除保护基的方法，其更有利于在保留主链酯键的同时使聚合物脱保护。这种方法的例子包括在中性条件下利用催化性氟化物(DiLauro等，JournalofOrganicChemistry,201176(18)，7352-7358)。这种方法特别适于聚合物的去保护，即TMS或TDBMS的去除，因为它很可能会保留单体间酯键。其他例子包括使用硫酸化的SnO2(Bhure等，SyntheticCommunications2008，38(3)，346-353)和Selectflour(Shah,S.T.A.,S.Singh等(2009)，JournalofOrganicChemistry，2009，74(5)，2179-2182)来去除本文所述聚合物的甲硅烷基醚基保护基团，且没有单体间酯键水解的风险。
在本发明的药物均聚物和被封闭的药物均聚物的一些实施方式中，根据需要，可通过在摩尔过量的共聚单体存在下形成聚合物以形成杂聚物使聚合物的物理形态和特性适于模仿其他已知的聚合物。在一些实施方式中，除了药物部分，所述聚合物还包含一种或多种共聚单体。在一些实施方式中，共聚单体与一个药物部分的羧酸基团和第二个药物部分的羟基共价结合。在一些实施方式中，对共聚单体进行选择，以期望的方式调整药物释放聚合物的性质。这样的共聚单体的例子包括但不限于：6-羟基己酸、羟基-聚乙二醇羧酸、乳酸、乙醇酸和β-羟基丁酸酯。
在一些实施方式中，聚合物被设计为适于含聚己内酯组合物的特性。例如，图5示出了6-羟基己酸作为共聚单体存在下形成的曲罗尼尔的杂聚物。6-羟基己酸是己内酯(环状酯)的打开形式，其用于利用催化的开环聚合方法形成聚合物聚己内酯。在一个实施方式中，6-羟基己酸在未封闭曲罗尼尔或已封闭曲罗尼尔的Steglich酯化期间作为共聚单体而被掺入。摩尔过量(例如，10倍)的6-羟基己酸的掺入产生了一种聚合物，其主要特性类似于聚己内酯。聚己酸内酯可以在60℃下被熔化，这使其可被成型至用于药物递送的多种形状(例如，用于固体宏观植入的皮下递送或作为支架)。在替代实施方式中，根据需要，己内酯样杂聚物(例如，图5所描绘的)可由乳剂形成纳米或微米微粒悬浮液，无需借助对药物物质有一定破坏风险的加热熔融。其它生物相容的含羟基的羧酸共聚单体，如乳酸和其他本文提到的，也适用于该目的。
聚己内酯固体宏观植入物在体内具有最长达三年的寿命，并有几个FDA批准的产品是基于此(Woodruff,M.A.和D.W.Hutmacher，ProgressinPolymerScience，2010,35(10),1217-1256)。因此，可以设想，该聚己内酯样曲罗尼尔杂聚物(和聚丙交酯样曲罗尼尔杂聚物)可以用来实现非常稳定的由其表面积决定的释放速率(实现典型的零级药物动力学)。因此，在一个实施方式中，聚己内酯样曲罗尼尔的聚合物可以作为固体植入物来施用。在聚己内酯样药物杂聚物的情况下，许多或所有的药物将很可能作为可溶性6-羟基己酸偶联前药分子以前药形式来释放，前药分子将在水解释放游离药物之前脱离植入位点，从而避免了由于游离前列环素过早释放而导致的植入或注射部位反应(例如，炎症和疼痛)。该特点将本技术与以往已知的组合物区分开，那些组合物中前列腺素药物非共价地包埋在聚丙交酯-乙交酯(PLGA)缓释微粒内，作为每月储库的形式(Obata等,Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine,2008,177(2),195-20)。
在一些实施方式中，聚合物被设计为适应含PEG组合物的性质，由此得到的水溶性直链聚合物。例如，图6示出在羟基-PEG-羧酸共聚单体的存在下曲罗尼尔的共聚合结果。在一些实施方式中，PEG共聚单体具有约500到约20000、约800至约10000或约1000至约5000道尔顿的平均分子量。在一些实施方式中，PEG共聚单体在约1至约5kDa的范围内。摩尔过量(10倍至50倍)的PEG部分的使用将导致水溶性聚合物，该聚合物会在注射用盐水中形成溶液，并且会在显著量游离药物(可能导致注射部位疼痛反应)释放之前从注射部位消散。这是因为，在该前列环素-PEG杂聚物的情况下，为了药物释放得以发生需要在曲罗尼尔结构部分的两端发生酯键裂解。因此，释放速率会是在连续水解作用后随着时间增长的“末端”摩尔丰度的增速函数。
PEG-杂聚物可使用本文讨论的合适的方法来给予。在一些实施方式中，PEG-杂聚物最适合于作为皮下注射给予，其目的是避免注射部位反应并实现在血流中的“加速释放”，以抵消循环中的药物-聚合物偶联物的指数衰减。这样形成的药物释放杂聚物可具有约10000到约200000道尔顿的平均分子量的杂聚物。在一些实施方式中，PEG杂聚物具有约15000至150000、约20000至100000、约25000至75000、约30000至50000的平均分子量。
其它聚合物，如单甲氧基PEG-OH或单甲氧基PEG-COOH可单独或共同作为链末端以及链终止剂。这样的聚合物在用于链终止时，可以在反应过程的定时间隔后过量加入。以这种方式，将有可能实现窄分散度即的范围为1.01-1.1的聚合物。这些PEG部分的掺入取决于它们在反应混合物中的相对浓度，并且可以赋予所得聚合物以溶解性。用作链末端时，PEG部分具有约5000到约100000道尔顿、约10000至约60000道尔顿、约20000至约40000道尔顿、或约25000至约30000道尔顿的范围内的合适的平均分子量。例如，在Steglich酯化中使用单甲氧基PEG-OH将得到在聚合物羧酸末端上具有PEG的药物均聚物。单甲氧基PEG-COOH的类似使用将得到在另一端上具有PEG的药物均聚物。这些聚合物不同于基于单羟基-PEG-羧酸酯的聚合物，后者的药物单体散布在PEG单体间。二羟基PEG形式(即，接头PEG链的两端都具有羟基)可类似地与具有被保护或未保护基团的前列环素药物分子一起进行Steglich酯化反应。这将产生对称的聚合物结构，其中PEG位于中央，并且药物部分的均聚物侧接于两旁，定向为如下所述的“羧基在内”的取向：
与最大负载能力为每臂一个药物分子的多臂PEG(例如，4)相比，通过这些方法制备的PEG-前列环素聚合物具有不寻常的高载药能力。对这些聚合物形态没有这样的限制。
使用本文所述的方法制备的聚合物可以由本领域中公知的方法来恰当地表征。本文中公开的药物释放聚合物的详细理化性质例如溶解度、体内水解速度可以通过实验确定。通过对本技术的各个聚合物的理化性质进行表征，可为给定的药物递送方法例如对于皮下给药、用于掺入支架等选择合适的品质。此外，对于固体剂型，药物释放的速度可以通过操控药物-聚合物固体的表面积来控制。例如，在各种实施方式中，药物释放聚合物可以被设计成在纳米颗粒、微粒或宏观形式。对于给定质量的药物释放聚合物，药物的释放速度在其为纳米颗粒形式(例如直径1nm至999nm)时最大。在微粒形式(例如直径10μm)下，至少慢一个数量级，并且在宏观植入物的形式(例如，作为网、片材或圆柱)下，还会更慢。在宏观形式中，释放动力学可以通过选择植入物的形状(例如，网或片材而不是圆柱)来得到与药物释放速率的需求相匹配的最佳表面积，以此进行操纵。药物释放速率通常与植入物的表面面积成正比而独立于植入物的质量。对于本文所公开的药物释放的聚合物，这些宏观实施方式中的药物释放速率主要由表面积而不是酯键的水性或酶促水解的速度来确定。相反地，常规药物聚合物可逆偶联物，其决定释放速率的键水解固有速度只能以量子方式中通过改变聚合物-药物偶联物的化学组成即药物-接头元件来进行调整。因此，本药物释放聚合物更具可调节性。
不像连续输注，本技术的药物释放聚合物可以通过推注持续一天或更多天的剂量来方便地以小容量进行给药。在替代实施方式中，它可以制成持续作用最长达三年的植入物，而没有潜在的危险性药物突释的风险。这种方法免于聚合物的毒性担忧，诸如PEG在慢性高剂量下使用的毒性，但也适合于在适当情况下使用PEG和类似的聚合物。与现有的聚合物体系相比，它在每摩尔聚合物中允许更高的药物摩尔负载。在一个方面中，本技术的药物聚合物是一种聚酯，它被设计成可由身体所生物降解和吸收，且可在有利于单体药物分子及其聚合部分的稳定性温和条件下制得。
该聚合物的物理性能有别于水溶性的母体药物分子。这是因为主要氢键元素即羟基参与了共价酯键，因此，药物释放聚合物很可能水溶性低于母体药物分子。在一些实施方式中，如果以纳米颗粒或微粒形式呈现，则所述药物释放聚合物适于皮下注射。在其他实施方式中，在纳米颗粒的形式下，其也适于静脉内注射。注射后，药物在体内通过水分子而经历缓慢的自发水解，并随着更多键的断裂而加速。因为裂解成单体形式对溶解度没有要求，因此水溶性低聚物会脱离注射部位免去注射部位的疼痛和炎症反应。由于环羟基的较高反应性，预期聚酯均聚物中的大多数键将涉及环羟基而非链羟基。
另一方面，提供一种药物组合物，其包含本文所述的任一种药物释放聚合物。在一些实施方式中，所述组合物可包括药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是无毒的、辅助给药的，不会对本发明的化合物的治疗效果产生不利影响。此类赋形剂可以是任意固体、液体、半固体、或者在气溶胶组合物中为气态赋形剂，对本领域技术人员而言是常用的。本发明所述的药物组合物通过使用本领域中公知的常规方法制备。
药物释放聚合物中，单体前列环素分子部分形成聚合物的全部主链(在本发明的药物均聚物的情况下)或聚合物主链的一个不可分割的部分(在本发明的杂聚物的情况下)。在这两种情况下(均聚物或杂聚物)，除了聚合物的两个末端药物部分(即分别构成羧端末端和羟基末端的那些部分)以外，该聚合物的药物部分通过位于药物分子部分两端的共价酯键而被连接到聚合物内，这与聚合物链末端上的侧接部分不同。通过使药物分子以此方式安排在聚合物的结构中(即两末端连接聚合物上，并且构成全部或部分的聚合物主链，不同于“侧接”在载体聚合物如PEG末端)，通常在释放一个药物分子之前需要几个水解酯键的断裂。这是因为在聚合物链中的单个裂解(在绝大多数情况下)将产生以两个较小(子)聚合物链而不产生任何游离药物分子，例外只是裂解将第一个或最后一个药物单体接至聚合物的末端酯键这样的统计学小概率事件。所述的链越长，水解裂解就越不可能发生在连接末端药物部分分子单元的酯键上，因而药物从聚合物释放的速度可以通过操纵聚合物的分子量来控制，分子量决定其长度。该延迟药物释放的论述在一定程度上假定：位于聚合物最末端的酯键的水解速度与内部的键相同。对于水溶性聚合物，如本发明的前列环素与PEG-共聚单体的共聚物，这种安排由PEG的极其良好的水合和无规卷曲属性确保，这将决定杂聚物的性质。(相反，对于本发明的不溶性聚合物，如药物均聚物或用6-羟基己酸制成的杂聚物，它们比PEG-前列环素杂聚物难以溶剂化，不会获得所述PEG-前列环杂聚物的“完全水合”的配置，对皮下空间的细胞外液、或其它身体隔室和流体的溶剂暴露表面积将是水解和药物释放速率的决定因素)。本发明的可溶性聚合物如PEG-前列环素杂聚物的水解行为，和其初期水解促进药理学惰性片段释放的概率特性可通过参照下图来想象。
以上示出的是本发明的具有11个单体单元(圆圈)和10个单体间键的药物均聚物(A)，在计时起点(A)和暴露于水环境、如皮下注射后的胞外液后的线性时间间隔(B-H)中，进行水性水解的随机过程。右边数字表示游离药物分子的数量；左边数字表示末端数。最初(A)为在计时起点，在聚合物中只有两个单体部分可在单独水解的水性水解(一次“切断”)后产生游离药物。这些是末端部分(粗体圆圈)因此第一次切断就能够产生游离药物的机率较低(在以“A”这样的短聚合物为例时为1/5)。在首次切断后，最有可能的(因此)在一个内部的键中产生切断，能够由一次新的切割而产生游离药物的末端基团的丰度增加了一倍(B)，一次新的切割将产生的游离药物的能力也同样增加一倍。然而，新的切割发生在内部的键的概率仍比切割发生在其末端键的概率高。在下一次切割之后，该产品是“C”，但仍然(在这个特殊的随机实例)，没有释放游离药物。然而，现在在进一步切割后有能够产生游离药物的末端的丰度增加，这样，下一次切割产生D，其中两个游离药物分子被释放。最初的水解(即前两个切割)包括一个“滞后”的阶段，其中没有游离药物被释放。进一步切割可能产生游离药物或药物无活性的子片段。最终末端的丰度降低，导致累计药物释放随着时间接近平台时药物释放瞬时速度的下降。在考虑更长的聚合物时，这类自聚合物药物释放的“加速”特性更明显。例如，对于n＝101个单体的聚合物，最初的裂解产生游离药物的概率为1/50，这使得以每单位质量聚合物计，从这样的聚合物释放游离药物的滞后期比从具有更高末端丰度的较短聚合物如“A”更长(末端丰度以每单位质量的聚合物或每摩尔单体的末端数表示)。对于这样较大的聚合物，从概率上讲，在释放任何游离药物前都需要几次裂解。随着聚合物水解的进行，药物释放速度会加快。药物均聚物的行为可以聚合物侧接结构(如在先前引用的Ascendis专利中所述)形成对比，后者具有药物释放的固定速率且每一次裂解都导致游离药物分子的释放。加速药物释放(包括最初的滞后期)的原理将适用于本发明的聚合物的可溶形态，特别是以PEG部分为共聚单体制备为杂聚物的那些。
在游离药物产生中的这种“滞后”(尽管并非绝对)有两个重要的作用。首先，它允许药物-聚合物在游离药物被释放之前脱离注射部位(在PEG-前列环素聚合物的情况下)。其次，随着血流中聚合物的浓度的下降，其药物释放速度增加。这些因素的作用首先在于避免由于游离药物在注射部位的行为造成的局部注射部位反应，其次在于抵消了药物浓度的指数下降，常规的药物共价释放聚合物的给予后通常会有这种指数下降。通过(基本)预防注射部位药物释放的开始，可防止或减少给药部位的疼痛、炎症或其它不良反应。惰性聚合物片段必须首先到达血液，才可以开始以足以产生该药物的所需效果的显著程度来释放药物。
药物释放聚合物及其药物组合物可以配制为用于不同的给药途径。这些包括但不限于口服、经皮、静脉内、动脉内、经肺、直肠、鼻、阴道、舌下、吸入、注射或输注包括真皮内、皮下、肌内、静脉内、骨内和腹膜内。其它的持续释放剂型可包括例如以储库中、植入物、支架或透皮贴剂的形式。在一些实施方式中，所述药物组合物注射给药，例如皮下或肌肉注射。在其他实施方式中，所述药物组合物作为植入物进行给药。各种剂型可以使用本领域的标准方法制备(参见例如Remington’sPharmaceuticalSciences，第16版，A.Oslo主编，EastonPa.1980)。
在另一个实施方式中，重溶或液体的药物组合物包含通过第一给药方法给予的药物释放聚合物，且第二重溶或液体的药物组合物包括通过第二给药方法同时或连续地给予的药物释放聚合物。所述第一和第二给药方法可以是局部、肠内给药、肠胃外给药、吸入、注射、或输注、关节内、皮内、皮下、肌内、静脉内、骨内和腹膜内、鞘内、囊内、眼眶内、心脏内、经气管、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、心室内或胸骨内给药的任意组合。
在一些实施方式中，聚合物注射给药。不像游离药物分子，本技术的药物释放聚合物可以注射而不引起注射部位疼痛，因为它们以前药-低聚体形式从注射部位扩散开，在通过进一步水性水解释放游离药物之前进入血液和淋巴系统。在一些实施方式中，所述组合物通过吸入给药。在另一些实施方式中，所述组合物口服给药。吸入或口服给药后，低聚形式使游离药物经历平缓的缓释，避免了血药浓度的剂量限制性“尖峰”或“高峰”，这种峰通常随着口服或吸入递送游离药物而发生。
不像在常规的控释制剂的连续输注，本技术的药物释放聚合物可以通过小容量推注持续一天或更多天的剂量来方便地给药。在替代实施方式中，它可以制成作用最长达三年持续作用时间的植入物，而没有潜在危险性药物突释的风险。这种方法免于聚合物的毒性担忧，诸如PEG在慢性高剂量下使用的毒性，但也适合于在适当情况下使用PEG和类似的聚合物。与现有的聚合物体系相比，这种方式在每摩尔聚合物中允许更高的药物摩尔负载。在一个方面中，本技术的药物聚合物是一种聚酯，它被设计成可被身体所生物降解和吸收，且可在有利于单体药物分子及其聚合部分的稳定性温和条件下制得。
在一些实施方式中，本技术的药物释放聚合物可以以皮下注射或以吸入递送来给药。在其他实施方式中，需要时，该聚合物可以以纳米颗粒或可溶形式静脉内给药。在又一个实施方式中，是一种聚酯，所述聚合物可以以被用于在合适的解剖位置(例如，肺循环的动脉血管内)缓慢缓释药物的塑料支架的构成或涂层的方式给药，实现局部药物递送至靶组织(例如，在肺动脉高压的情况下)，同时免去全身性副作用。这种支架是本领域已知的技术，例如用于缓释抗增生药物如紫杉醇和依维莫司的生物可吸收的冠状动脉支架，以防止气囊血管成形术后再狭窄，并且最近由Ormiston,J.A.和P.W.Serruys在Circulation.Cardiovascularinterventions,2009,2(3),255-260中进行了综述。人类中使用的可生物吸收(生物可吸收)支架的第一个例子使用了聚乳酸(聚酯)，由Tamai及其同事开创(Onuma,Y.,S.Garg等，EuroInterventionjournalofEuroPCRincollaborationwiththeWorkingGrouponInterventionalCardiologyoftheEuropeanSocietyofCardiology5SupplF:F109-111,2009)。类似地，根据本技术的基本原理，用于形成聚丙交酯(聚乳酸，PLA)和聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)的技术可用于共价纳入促炎药如前列环素，例如曲罗尼尔、伊洛前列素、西卡前列素和贝前列素。共价纳入作为均聚物或杂聚物的一部分，允许药物自该部位以临时共价前药形态解吸，该前药形式可以接着在循环期间中被水解为活性形式。
储库式设置如支架也可以用来给予由于其固有的化学不稳定性而在常规药物给予和递送(例如，静脉内)模式具有极短药代动力学的那些药物。这样的药物例如包括天然的前列环素分子，即前列腺素I2。当将这些药物作为本技术的药物释放聚合物使用时，则可以被局部释放到肺动脉循环中，而在肺系统之外的全身循环中具有较低可得性，从而避免了全身副作用，并允许以更高剂量局部给药至肺部受影响的血管(动脉)组织，以实现更有利的治疗率。
通过皮下注射的给药对可溶形式的药物释放聚合物，如直链PEG-前列环素共聚物是最合适的。在一些实施方式中，聚合物溶液的小瓶可以冻干自水中干或通过真空下蒸发干燥自溶剂。干燥的药物释放聚合物可在使用前重溶为适用于皮下注射介质中的溶液或悬浮液。这样的介质例如包括磷酸盐缓冲的生理盐水的pH值，或缓冲剂如琥珀酸盐、柠檬酸盐可用于将盐溶液缓冲为对聚合物稳定更有利的pH值，例如pH6.0。对于皮下注射，合适的聚合物的长度可包括链长为约n＝2至最多约n＝100、约n＝10至最多约n＝100、约n＝15至最多约n＝80、约n＝20至最多约n＝70或约n＝25至最多约n＝50。
对于吸入给药，在一个实施方式中，该聚合物至少为(以液体气雾剂形式给药的)同源二聚体。对于吸入给药，合适的聚合物的长度可包括链长为约n＝25至最多约n＝200、约n＝50至最多约n＝150、约n＝60至最多约n＝100、或约n＝70至最多约n＝90。在一些实施方式中，聚合物长度为n＝50或更大。在一些实施方式中，聚合物具有足够的长度和颗粒大小，以便它可以在经测定剂量的干粉吸入器中作为固体形式进行给药。例如，药物释放聚合物可以是均值或中值大小约3微米的粒子，有利于在肺的肺泡中沉积，以实现肺小动脉的最优接触。低聚物的形式(如二聚体或三聚体)比单体药物分子不易摄取，这使得聚合物形式的肺部给药形成局部储库，其将从肺泡向肺小动脉逐渐洗脱游离药物。非聚合的游离药物是可溶的且迅速脱离肺组织进入体循环，导致全身性的副作用，与此不同，药物的聚合形式(二聚体、三聚体和聚合物)将“圈养”在肺泡中，形成局部的、惰性的、持续的释放储器。另外，由于本发明的聚合物在发生吸收前需要经历水解，这避免了吸入非聚合药物后紧接着出现的血药浓度的尖峰，从而避免了与吸入药物制剂有关的剂量限制性副作用。此外，所述聚合物制剂在肺小动脉附近的提供的游离药物水平比吸入形式更恒定。
本文所述的聚合物和组合物可单独或与其它化合物组合使用。当与另一种药剂一起给药时，共同给药可以是在同一时间两者的药理作用对患者而言都得以显现的任何方式。因此，共同给药并不要求本发明的化合物或其他试剂以单一的药物组合物、相同的剂型、甚至相同的给药途径给药，或者待给予的两种试剂精确地在同一时间给药。然而，通过在基本相同的时间由相同的剂型和相同的路线进行给药来完成共同给药是最方便的。显然，这样的给药最有利的是通过在与本发明一致的新型药物组合物中同时递送两种活性成分来进行。
本技术是在许多方面与本领域中已知的常规药物释放解决方案不同。首先，许多缓释策略是已知是使用共价酯键的。在本技术中，键不是聚合物载体(如典型的药物-聚合物共价释放偶联物)或取代基团(如典型的用于非聚合药物的前药策略)，而是药物本身的另一分子。因此，它消除了对聚合物或取代元素的毒理学的担忧，由于聚合物在水性水解后溶解仅仅释放药物，使得该新聚合物的化学毒理学与通常公知的其母体药物分子的化学毒理学几乎是相同的。此外，本技术的药物释放聚合物的裂解不必然造成游离药物的释放。这是因为，首先，新聚合物的随机断裂主要释放聚合物片段，这些片段仍是无活性的。因此，聚合物的过早裂解，例如在贮存后、施用前的过早裂解，不会产生可能导致污染和不良反应(例如在可注射制剂的情况下引起注射部位反应)的显著量的游离药物。
相比于传统的聚合物前药策略，本药物释放聚合物表现出在药物释放性能控制上的灵活性。不同于传统的共价聚合物的释放策略，其药物释放速率是通过药物与聚合物的连接键水解的固定速率决定的(例如，酯键键合的PEG-药物前药偶联物)，对于本技术的药物释放聚合物，游离药物的释放速度是酯键水解速率和聚合物的长度的复杂函数。具有较短的长度和每单位质量更多末端的药物释放聚合物会更迅速地释放游离药物。另一方面，具有更长长度的药物释放聚合物将导致游离药物的较慢释放，使得药物释放速度可通过控制聚合物合成中的药物长度或平均长度来控制。由此，这种聚合物的药物释放速率更多地模拟函数而更少受不同连接化学之间的量子变化所限制，并且可以“调整”到最大效果。在所述聚合物以不溶的“植入物”或“支架”形式、例如所述杂聚物具有6-羟基己酸来进行给药的实施方式中，药物释放速率可以通过操纵植入物或支架的表面积来控制。
在一些实施方案中，只有末端键的裂解才会产生活性产物。随着沿聚合物的长度发生持续裂解，则两端的浓度呈指数增长，并且新的随机裂解出现在末端的概率也如此增长，即药物释放的速率与末端的“丰度”成比例。取决于长度，该聚合物可不溶或可溶于水性溶液。在药物释放聚合物是不溶性的一些实施方案中，它可以施用为局部储库(通过皮下或通过干粉吸入)，或被掺入支架。较短聚合物链的长度例如二聚体和三聚体很可能产生可溶形态。活性药物释放速率在特征上是更像是“模拟”，并且可以通过调整聚合物的长度来调节。这对于避免不良反应是有利的，例如避免吸入后的血药浓度尖峰，可能避免剂量限制性的全身性副作用。
在又一个方面中，提供一种在需要对一种或多种病症、疾病或失调进行治疗的哺乳动物患者例如人进行诊断、医治、控制、延迟或预防的方法，所述治疗包括给予所述患者治疗有效量的本技术的药物释放聚合物、或包含所述药物释放聚合物的药物组合物、或其药学上可接受的盐。应当理解，所述病症、疾病或失调将视被聚合的药物部分及其治疗活性而定。例如，如果药物部分具有抗癌活性则会被给予癌症患者；如果药物部分具有抗炎活性则会被给予罹患炎性疾病如类风湿性关节炎、炎性肠道疾病或克罗恩病的患者；具有神经活性的药物部分给予遭受神经性疾病如阿尔茨海默病或帕金森病患者，等等。
可以用本技术药物释放聚合物防止和/或治疗的示例性病症、疾病或失调包括的但不限于肺动脉高压，局部缺血性疾病(如周围血管疾病、包括外周动脉疾病，雷诺氏现象、包括雷诺氏病和雷诺氏综合征，硬皮病、包括全身性硬化，心肌缺血，缺血性中风，肾功能不全)，缺血性溃疡包括指状溃疡，心脏衰竭(包括充血性心脏衰竭)，门肺高血压，间质性肺疾病，特发性肺纤维化，需要抗凝的情况(例如MI后、心脏手术后)，血栓性微血管病，体外循环，视网膜中央静脉阻塞，动脉粥样硬化，炎性疾病(例如慢性阻塞性肺病、牛皮癣)，高血压(例如先兆子痫)，生殖和分娩、癌症或其它细胞生长不受调控的情况，细胞/组织保存。在一个实施方式中，本技术涉及一种曲罗尼尔控释聚合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物用于治疗或预防可被曲罗尼尔治疗和/或预防的疾病或失调的方法。在一个实施方式中，所述疾病或失调是肺动脉高压。非小细胞肺癌是另一个本发明适用的情况，其中曲罗尼尔(或其它前列腺素药、如伊洛前列素)可以用作Wnt信号通路的激动剂，阻止肺癌细胞的生长和抑制新肿瘤的形成(Tennis,M.A.等，Neoplasia,2010,12(3):244-253.)。
本发明如此进行了一般描述，通过参考下面的实施例将更容易理解，这些实施例提供作说明而不旨在限制本发明。
实施例
实施例1.制备聚合物化合物(A)
聚合物形成反应最便利地由公知的Steglich酯化(G.,W.Steglich等，1978)的变形来实现，如本文就图2的药物均聚物所述。将30.5毫克、0.78毫摩尔的曲罗尼尔溶解在二氯甲烷(DCM25mL)和去离子H2O中。添加溶解在DCM(10毫升)中的EDC盐酸(1.19g、6.24mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP760mg、6.24mmol)。在室温下搅拌该反应混合物直至反应完成或达到平台期(通过HPLC/MS测量游离曲罗尼尔来判断)，即，持续4-8小时或16小时过夜，直至聚合形成中不再消耗更多的游离曲罗尼尔。添加DCM溶液至水过量，在剧烈搅拌的同时在旋转蒸发器中蒸发掉二氯甲烷。通过过滤回收粒状聚合物，并用水清洗以除去过量的EDC和副产物，以及所有未反应的曲罗尼尔。进一步纯化可以通过将干燥聚合物溶解在DCM并根据本领域已知的方法在DCM中进行凝胶渗透色谱法来进行。在这样层析中洗脱的第一(宽)峰是曲罗尼尔聚合物，之后洗脱的峰是残留污染物，且可以丢弃。
实现图2的药物均聚物的一种替代方法是采用Sharghi,Babak等1998年的酯化方法，如本文所述。向MeSO3H(1.0mL、15mmol)和Al2O3(0.27g、3.0mmol)的混合物中加入2.0mmol曲罗尼尔。搅拌混合物并在油浴中80℃加热7-120分钟。然后将混合物倒入水中，此时该聚合物沉淀，并通过过滤与Al2O3一起回收，并用水清洗(以除去游离曲罗尼尔)。将回收的聚合物和Al2O3混合物再悬浮于水中，悬浮液用乙酸乙酯或氯仿(20毫升)萃取两次，以溶解聚合物，留下氧化铝。然后用碳酸氢钠的饱和溶液(20mL)清洗有机层。最后，将有机层用氯化钙(CaCl2)干燥，并在真空中蒸发，获得残余物，即为聚合物产物。
应该理解的是，虽然本发明已结合上述实施例进行了描述，前面的描述和实施例是为了说明而不是限制本发明的范围。在本发明的范围内的其他方面、优点和修改对本发明所属的本领域技术人员是显而易见的。
本文引用的所有专利、专利申请、出版物和参考文献如同单独引入一样被全文列入本文。
Claims (22)
1.一种药物组合物，其包含多个可释放的药物部分，每个药物部分包含至少一个羧基和至少一个羟基，至少一些药物部分通过一个药物部分的所述至少一个羟基和另一个药物部分的所述至少一个羧基彼此共价连接，由此形成聚合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述共价连接是所述至少一个羟基和所述至少一个羧基之间形成的酯键。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物部分是前列环素化合物。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述前列环素化合物选自依前列醇、曲罗尼尔、贝前列素、伊洛前列素、西卡前列素、前列腺素I2。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述前列环素化合物为曲罗尼尔。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述前列环素化合物是通式(I)的化合物
式中：
表示单键或双键；
Z1和Z2分别独立地表示O或CH2；
p＝0或1；
m＝1、2或3；
R1表示H或酸性保护基团；
R2和R3分别独立地表示H或羟基保护基团；
R4表示H，其余表示C1-6烷基；和
R5表示C1-6烷基或C2-8亚炔基。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包含与一个药物部分的羧酸基团的和第二个药物部分的羟基共价结合的共聚单体。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述聚合物不溶于水。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述聚合物可溶于水。
10.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，共聚单体选自6-羟基己酸、β-羟基丁酸、羟基聚乙二醇羧酸、乳酸和乙醇酸。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，形成所述聚合物的所述药物部分具有选自以下式(IIa)、(IIb)和(IIc)的结构：
12.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包括药物上可接受的赋形剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是适合注射的形态。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述形态适于皮下或肌肉注射。
15.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是适合植入的形态。
16.一种生产药物释放聚合物的方法，其包括在偶联剂和催化剂的存在下酯化具有至少一个羧基和至少一个羟基的药物部分。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述偶联剂为N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺或N,N'-二环己基碳二亚胺。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述催化剂是4-(二甲基氨基)吡啶。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，还包括在酯化之前封闭药物部分的一个羧基之外的一个或多个羧基。
20.如权利要求16所述的方法，其特征在于，还包括在酯化之前封闭药物部分的一个羟基之外的一个或多个羟基。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述一个或多个羟基被氯化三甲基甲硅烷基或氯化叔丁基二甲基甲硅烷基封闭。
22.一种在需要对一种或多种病症进行治疗哺乳动物患者进行医治、控制、延迟或预防的方法，包括对所述患者给予诊断和/或治疗有效量的如权利要求1所述的药物组合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361817462P | 2013-04-30 | 2013-04-30 | |
| US61/817,462 | 2013-04-30 | ||
| PCT/US2014/035849 WO2014179295A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-04-29 | Controlled release pharmaceutical formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105407883A true CN105407883A (zh) | 2016-03-16 |
Family
ID=51789745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480035102.5A Pending CN105407883A (zh) | 2013-04-30 | 2014-04-29 | 控释药物制剂 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9758465B2 (zh) |
| EP (1) | EP2991639A4 (zh) |
| JP (1) | JP6594857B2 (zh) |
| CN (1) | CN105407883A (zh) |
| CA (1) | CA2911172C (zh) |
| WO (1) | WO2014179295A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023125466A1 (zh) * | 2021-12-28 | 2023-07-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种雾化触发结构及其雾化器 |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2011013312A (es) | 2009-06-12 | 2012-01-25 | Mankind Corp | Microparticulas de dicetopiperazina con areas de superficie especificas definidas. |
| ES2805367T3 (es) | 2013-01-11 | 2021-02-11 | Corsair Pharma Inc | Profármacos de treprostinil |
| US9505737B2 (en) | 2013-01-11 | 2016-11-29 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivative compounds and methods of using same |
| WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| CN105407883A (zh) | 2013-04-30 | 2016-03-16 | 联合治疗学有限公司 | 控释药物制剂 |
| EP3021834A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | MannKind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| WO2015061720A2 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Insmed Incorporated | Prostacyclin compounds, compositions and methods of use thereof |
| CA2964804C (en) | 2014-10-20 | 2019-04-02 | United Therapeutics Corporation | Synthesis of intermediate for producing prostacyclin derivatives |
| ES2873873T3 (es) | 2014-11-18 | 2021-11-04 | Insmed Inc | Métodos de fabricación de treprostinilo y profármacos derivados de treprostinilo |
| US9394227B1 (en) | 2015-06-17 | 2016-07-19 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
| US9643911B2 (en) | 2015-06-17 | 2017-05-09 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
| US10898494B2 (en) | 2016-05-05 | 2021-01-26 | Liquidia Technologies, Inc. | Dry powder treprostinil for the treatment of pulmonary hypertension |
| US20200179402A1 (en) * | 2016-08-03 | 2020-06-11 | Indiana University Research And Technology Corporation | Monohydroxylated 17alpha-hydroxyprogesterone caproate for reducing contractility |
| JP7220650B2 (ja) | 2016-09-26 | 2023-02-10 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | トレプロスチニルプロドラッグ |
| BR112021002200B1 (pt) | 2018-09-18 | 2024-03-12 | Eli Lilly And Company | Sal erbumina de trepostinila |
| BR112021021775A2 (pt) | 2019-04-29 | 2022-01-04 | Insmed Inc | Composições de pó seco de pró-fármacos de treprostinil e métodos de uso destas |
| EP4017588A1 (en) | 2019-08-23 | 2022-06-29 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil prodrugs |
| JP2023523557A (ja) | 2020-04-17 | 2023-06-06 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | 間質性肺疾患の治療における使用のためのトレプロスチニル |
| CA3180230A1 (en) | 2020-06-09 | 2021-12-16 | Hitesh Batra | Fumaryl diketopiperidine prodrugs of treprostinil |
| AU2021401921A1 (en) | 2020-12-14 | 2023-07-06 | United Therapeutics Corporation | Methods of treating disease with treprostinil prodrugs |
| IL305510A (en) | 2021-03-03 | 2023-10-01 | United Therapeutics Corp | A dry powder preparation of terprostinil and its prodrug that will additionally contain (E)-3,6-bis[4-(N-carbonyl-2-propenyl)amidobiotyl]-2,5-dictopiperazine (FDKP) |
| AU2023219692A1 (en) | 2022-02-08 | 2024-08-01 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil iloprost combination therapy |
| WO2023206444A1 (zh) | 2022-04-29 | 2023-11-02 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种曲前列尼尔软雾吸入剂 |
| WO2024155752A1 (en) | 2023-01-19 | 2024-07-25 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil analogs |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050249697A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-11-10 | Uhrich Kathryn E | Compositions and methods for the inhibition of bone growth and resorption |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2696481A (en) * | 1951-06-05 | 1954-12-07 | Du Pont | Preparation of linear polymers from disalicylide and the like, and the fiber-forming polymers so prepared |
| US4851432A (en) * | 1987-05-21 | 1989-07-25 | Devlin Thomas M | Therapeutic uses of oligomers of 15-dehydroprostaglandin B1 and oligomers of derivatives of 15-dehydroprostaglandin B1 |
| US6441245B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-08-27 | United Therapeutics Corporation | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives |
| US20020164374A1 (en) * | 1997-10-29 | 2002-11-07 | John Jackson | Polymeric systems for drug delivery and uses thereof |
| US6242482B1 (en) | 2000-06-05 | 2001-06-05 | United Therapeutics Corporation | Prostaglandin compounds and derivatives thereof, compositions containing the same and method of using the same for the treatment of congestive heart failure |
| US6700025B2 (en) | 2001-01-05 | 2004-03-02 | United Therapeutics Corporation | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives |
| US6770248B2 (en) | 2001-05-04 | 2004-08-03 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of National Defence Of Her Majesty's Canadian Government | Flowthrough device for the ultrasonic destruction of microorganisms in fluids |
| CN101265226B (zh) | 2003-05-22 | 2013-04-24 | 联合治疗公司 | 化合物和释放前列环素类似物的方法 |
| US8383092B2 (en) * | 2007-02-16 | 2013-02-26 | Knc Ner Acquisition Sub, Inc. | Bioadhesive constructs |
| JP6219016B2 (ja) * | 2008-05-08 | 2017-10-25 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | トレプロスチニル一水和物 |
| JP5780775B2 (ja) | 2011-02-18 | 2015-09-16 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | プロスタグランジンｉ２誘導体を含有するナノ粒子 |
| CN103813809A (zh) * | 2011-04-12 | 2014-05-21 | 波利艾克蒂瓦有限公司 | 聚合物缀合的前列腺素类似物 |
| JP6092867B2 (ja) * | 2011-08-12 | 2017-03-08 | アセンディス ファーマ エー／エス | 担体連結しているトレプロスチニルプロドラッグ |
| EP2741738A1 (en) * | 2011-08-12 | 2014-06-18 | Ascendis Pharma A/S | Sustained release composition of prostacyclin |
| AU2012296955B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-12-15 | Ascendis Pharma A/S | Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages |
| CN105407883A (zh) * | 2013-04-30 | 2016-03-16 | 联合治疗学有限公司 | 控释药物制剂 |
-
2014
- 2014-04-29 CN CN201480035102.5A patent/CN105407883A/zh active Pending
- 2014-04-29 EP EP14792255.3A patent/EP2991639A4/en not_active Withdrawn
- 2014-04-29 WO PCT/US2014/035849 patent/WO2014179295A1/en active Application Filing
- 2014-04-29 US US14/264,392 patent/US9758465B2/en active Active
- 2014-04-29 JP JP2016511799A patent/JP6594857B2/ja active Active
- 2014-04-29 CA CA2911172A patent/CA2911172C/en active Active
-
2017
- 2017-09-08 US US15/698,852 patent/US10494327B2/en active Active
-
2019
- 2019-10-29 US US16/667,159 patent/US11001551B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-10 US US17/316,094 patent/US12017989B2/en active Active
-
2024
- 2024-06-24 US US18/752,445 patent/US20240343673A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050249697A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-11-10 | Uhrich Kathryn E | Compositions and methods for the inhibition of bone growth and resorption |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| PARITOSH P. WATTAMWAR ET AL: "Antioxidant Activity of Degradable Polymer Poly(trolox ester) to Suppress Oxidative Stress Injury in the Cells", 《ADV. FUNCT. MATER.》 * |
| 张万年: "《现代药物设计学》", 31 December 2005 * |
| 郭宗儒: "《药物化学总论》", 30 September 2010 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023125466A1 (zh) * | 2021-12-28 | 2023-07-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种雾化触发结构及其雾化器 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20170369416A1 (en) | 2017-12-28 |
| US20240343673A1 (en) | 2024-10-17 |
| US10494327B2 (en) | 2019-12-03 |
| US9758465B2 (en) | 2017-09-12 |
| US11001551B2 (en) | 2021-05-11 |
| US20200062691A1 (en) | 2020-02-27 |
| US12017989B2 (en) | 2024-06-25 |
| US20210317066A1 (en) | 2021-10-14 |
| CA2911172C (en) | 2021-10-19 |
| JP6594857B2 (ja) | 2019-10-23 |
| JP2016518390A (ja) | 2016-06-23 |
| EP2991639A4 (en) | 2016-11-30 |
| CA2911172A1 (en) | 2014-11-06 |
| WO2014179295A1 (en) | 2014-11-06 |
| EP2991639A1 (en) | 2016-03-09 |
| US20140323567A1 (en) | 2014-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105407883A (zh) | 控释药物制剂 | |
| KR100431491B1 (ko) | 유기용매에 용해가능한 폴리(알킬렌 옥사이드)-폴리(파라-디옥산온)의 생분해성 블록공중합체, 및 이를 포함하는 약물 전달체 조성물 | |
| ES2239408T3 (es) | Copolimeros tribloque de poli(lactido-co-glicolido) polietilenglicol de bajo peso molecular biodegradables con propiedades de gelificacion termica inversa. | |
| Abd Alsaheb et al. | Recent applications of polylactic acid in pharmaceutical and medical industries | |
| ES2301250T3 (es) | Copolimeros tribloque de poliester polietilenglicol biodegradables de bajo peso molecular que tienen propiedades de gelificacion termica inversa. | |
| TW534915B (en) | Biodegradable terephthalate polyester-poly(phosphate) copolymers, compositions, articles, and methods for making and using the same | |
| KR100447244B1 (ko) | 폴리(에테르-에스테르)블록공중합체에기초한열감응성생분해가능중합체 | |
| ES2269694T3 (es) | Copolimero de bloque afifilo cargado negativamente como vehiculo para farmacos y complejo del mismo con farmaco cargado positivamente. | |
| US20120164100A1 (en) | Temperature sensitive hydrogel and block copolymers | |
| ES2287297T3 (es) | Copolimero de bloque anfifilo cargado positivamente como vehiculo para farmaco y complejo del mismo con farmaco cargado negativamente. | |
| CN103813809A (zh) | 聚合物缀合的前列腺素类似物 | |
| CN1965802B (zh) | 一种聚乙二醇化药物的可注射性水凝胶制剂及其制备方法 | |
| CN101426529A (zh) | Peg-聚（原酸酯）接枝共聚物和药物组合物 | |
| KR20150022914A (ko) | 폴리머-nsaid 접합체 | |
| CN103263675B (zh) | 一种聚ε-己内酯负载的抗肿瘤前药及其制备方法 | |
| JP5526318B2 (ja) | ポリグリシドール誘導体、及びこれを含む複合薬物担体 | |
| CA2719855A1 (en) | Temperature sensitive hydrogel and block copolymers | |
| Dubey et al. | Polyphosphazene: A versatile biomaterial for the drug delivery system | |
| Kumar et al. | Polymer Grafting in Drug Delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160316 |