CN105407716A - 用于增加器官和组织保存溶液的氧含量、稳定性和保存期的含聚(o-2-羟乙基)淀粉的制剂 - Google Patents
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Abstract
具有改进的配方的器官和组织保存溶液。改进的溶液包括两种分开的溶液。第一溶液包括一种或多种盐、水、溶解氧、聚(O-2-羟乙基)淀粉、乳糖酸、腺苷、棉子糖和别嘌呤醇，且所述第一溶液的pH为至少7.0，优选为约7.3至约8.2；且所述第二溶液在低于7.0、优选为约3至6的pH包括水和还原型谷胱甘肽，其中存在于所述溶液中的氧被除去。然后在将要使用时，将两种制剂混合在一起，产生具有改善的稳定性、且含氧以防止所保存的器官中缺血的器官和组织保存溶液。本发明还包括含有两种制剂的试剂盒。
Description
将本文所引用的所有参考文献的教导以其整体通过引用并入本文。
背景技术
威斯康星大学冷藏溶液(也被称为威斯康星大学溶液或UW溶液)是精心设计用于器官移植用的最初的溶液之一。UW溶液和许多类似的溶液/配方在下述专利中公开：美国专利号4,879,283、美国专利号4,873,230和美国专利号4,798,824，其公开内容通过引用并入本文。UW溶液的商业实施方案具有以下配方：
然而，然而由于该配方的不稳定性，所公开的溶液具有有限的稳定性和保存期。
因此，需要产生不缺血的、在溶液中包含氧的、但同时又是稳定的且具有长的保存期的改进配方。
发明内容
本发明通过提供新的器官保存溶液的配方而满足该需要。所述改进的溶液包括两种分开的溶液，其中第一溶液包括水、一种或多种盐、和羟乙基淀粉。所述溶液含有溶解氧，优选以氧气饱和，并具有为7.0或高于7.0的pH，优选具有为7.3至8.2的pH。第二溶液包括含有还原型谷胱甘肽的水性溶液，在该水性溶液中氧已经实质上从溶液中被除去。所述第二溶液的pH值低于7.0，优选pH为3至6。如果所述第一溶液的pH为约8.0，则所述第二溶液的pH值应为约3.0。如果所述第一溶液的pH为约7.8，则所述第二溶液的pH值应为约4.0。如果所述第一溶液的pH为约7.6，则所述第二溶液的pH值应为约5.0。然后，为较高pH的配方和较低pH的配方的两种溶液，在将要使用时混合在一起，得到了具有改进的稳定性的器官和组织保存溶液。所得到的溶液的pH值应被调整到为约7.3的pH。因此，将器官和组织保存溶液的贮存稳定性从数周提高到数月。
在本发明的一个实施方案中，所述第一溶液包括一种或多种盐、水、聚(O-2-羟乙基)淀粉、乳糖酸、棉子糖、腺苷、和别嘌呤醇。该溶液的pH为7.0或高于7.0，优选pH为约7.3至8.2，且所述第一溶液含有溶解氧、优选以氧气饱和。所述第二溶液在低于7、优选为约3至6的pH包括水和还原型谷胱甘肽；且氧实质上从溶液中被除去。换言之，溶液中的氧的量是如此之低，以致其对还原型谷胱甘肽没有显著效果。通常将会有0.1ppm或更低的溶解氧。通过用惰性气体(诸如氮气或氩气)吹扫所述第二溶液而可以从所述第二溶液中除去溶解氧。如果所述第一溶液的pH为约8.0，则所述第二溶液的pH值应为约3.0。如果所述第一溶液的pH为约7.8，则所述第二溶液的pH值应为约4.0。如果所述第一溶液的pH为约7.6，则所述第二溶液的pH值应为约5.0。
最优选的实施方案示于下面的实施例。
附图说明
图1是本发明的图解描绘；和
图2是本发明的替换性实施方案的图解描绘。
具体实施方式
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。虽然与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可以在本发明的实践或测试中使用，但对优选的方法和材料进行了描述。出于本发明的目的，将下列术语定义如下。
如本文所使用的，术语“患者”包括动物界的成员，包括但不限于人类。
如本文所使用的，“器官”包括但不限于：心脏、静脉、动脉、肺、肝脏、胰腺和肾脏。也考虑器官的部分。
如本文所使用的，“无菌水”包括但不限于：(a)注射用无菌水，USP，(b)无菌蒸馏的去离子水，和(c)冲洗用无菌水。
如本文所使用的，“心麻痹”包括但不限于心脏的麻痹。
如本文所使用的，“亚低温”是约10℃-21℃。
如本文所使用的，“抗氧化剂”是这样的物质，当其存在于含有可氧化的底物生物分子的混合物或结构中时，延迟或防止底物生物分子的氧化。例如，抗坏血酸是抗氧化剂。
“平衡盐溶液”被定义为用来防止急性细胞或组织损伤的、渗透平衡的水性溶液。
“缓冲盐溶液”被定义为用来维持预定的生理pH范围的已添加化学物质的平衡盐溶液。
“移植物”是指被移植或植入到身体的部分以修复缺陷的组织。
“摘取的旁路导管(Harvestedbypassconduit)”被定义为外科手术安置的、用来绕过梗阻的血液的替代性路径。
“心麻痹液”被定义为在运输或手术过程中有助于心脏的保存的溶液。
“蜂窝式还原剂(Cellularreducingagent)”被定义为容易失去电子从而使其他物质被化学还原的物质。
“生理溶液”被定义为由于与正常的间质液等渗而与正常组织兼容的水性盐溶液。
根据本发明，威斯康星型大学的冷藏溶液体系包括第一溶液和分开的第二溶液，在将要用作器官和组织保存溶液时，将所述第一溶液和第二溶液合并。
所述第一溶液将包括一种或多种下列组分：聚(O-2-羟乙基)淀粉；乳糖酸；磷酸二氢钾；硫酸镁；棉子糖；五水合物；腺苷和别嘌呤醇。这些将被合并在无菌水中，且它们的pH值被调节至高于7，优选为7.3至8.2。这可以用任何生物学上可接受的碱、特别是氢氧化钠来进行。
特别地，该第一溶液应包含一种或多种盐、水、多羟基盐；乳糖酸；腺苷和别嘌呤醇。将这些组分合并在一起，并通过加入适当的碱(诸如氢氧化钠)而将溶液调节至所希望的pH。
保持与所述第一溶液分开的第二溶液包含水、还原型谷胱甘肽，且pH值保持低于7，优选在约3-6。如果所述第一溶液的pH为约8.0，所述第二溶液的pH值应为约3.0。如果所述第一溶液的pH为约7.8，所述第二溶液的pH值应为约4.0。如果所述第一溶液的pH为约7.6，所述第二溶液的pH值应为约5.0。所述第二溶液实质上是无溶解氧的。换而言之，溶液中的溶解氧的量将是如此之低，以致它不显著不利地影响还原型谷胱甘肽。通常将会有0.1ppm或更低的溶解氧。该溶液是通过下述步骤形成：简单地将所需组分合并在水中，利用例如氢氧化钠将pH调节至约7.3±0.4，并随后用惰性气体(诸如氮气或氩气)吹扫该体系，以驱除任何溶解氧。
本发明的溶液、装置和灌注方法不限于与特定的组织、器官或细胞类型一起使用。例如，本发明可以与用于冠状动脉旁路移植(CABG)的摘取的隐静脉、上腹部动脉(epigastricarteries)、胃网膜动脉和桡动脉一起使用。在移植手术的过程中，本发明也可以用于维持器官和组织。本发明不局限于任何特定的组织或器官。例如，预期这样的器官或组织可以是心脏、肺、肾脏、脑、肌肉移植物、皮肤、肠、骨头、附属器、眼睛等或其部分。另外，本发明可以用作原位组织或器官保存剂。预期本发明的溶液被用于清洗和浸泡(bath)没有从患者中移除的组织和器官。例如，预期在心麻痹期间使用本发明。还可以预期的是，本发明被用于例如应急程序，在该应急程序中组织或器官可能需要被浸泡保存其，直到可以得到手术或其它医疗护理。就这一点而言，该溶液可以被提供给在医院环境和“在现场”(即，在救护车或在临时紧急医疗设施中)中的紧急医疗人员。
可以根据本发明来形成试剂盒。第一和第二溶液可以被放置在一个容器的分开的室中，所述容器例如为形成试剂盒的图1中所示的袋子。或者，第一和第二溶液可以被放置在分开的容器中，如图2中所示。
图1示出了袋10，其具有两个室12和14，室12和14通过夹具16而彼此分隔开或夹断开。室12包含第一溶液，且室14包含第二溶液。当夹具16被移除时，室12和14成为袋10的一个室，且溶液1与溶液2混合，得到在袋10中的完整的器官和组织保存溶液。参见号为5,257,985的美国专利，其公开内容通过引用并入本文。
图2示出了器官和组织的保存试剂盒20，试剂盒20具有两个容器22和24。第一溶液被容纳在容器22中，且第二溶液被容纳在容器24中。在将要使用时，容器24的内容物可以倒入到容器22，以产生完整的器官和组织保存溶液。
以下实施例意在说明本发明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1
具有增加的稳定性和保存期的组织保存配方。
UW溶液类的配方-两个容器
配方(制剂)1
实施例2
配方(制剂)2
钾被钠替代的潜在地更安全的溶液。
实施例3
配方(制剂)3(钾降低到安全水平，但并没有消除)
为了使用本发明的溶液，将溶液1与溶液2合并，将得到的溶液的pH调节至约7.3±0.4，并立即将所要保存的组织或器官放置到密封容器中的溶液中，然后通过例如将密封容器放置到冰浴中而冷冻，所述密封容器诸如为塑料袋等。这将充当组织或器官的存储介质，使组织或器官的活力维持更长的时间。
Claims (9)
1.器官和保存试剂盒，所述试剂盒包括容纳在第一容器中的第一水性溶液和容纳在第二容器中的第二溶液，其中所述第一水性溶液包括一种或多种盐、水、溶解氧、聚(O-2-羟乙基)淀粉、以及选自乳糖酸、腺苷、棉子糖和别嘌呤醇中的至少一种，且所述第一溶液的pH为至少7.0；其中所述第二溶液包括水、还原型谷胱甘肽，且所述第二溶液的pH值低于7，且所述第二溶液实质上不含有氧。
2.如权利要求1所述的试剂盒，其中所述第一容器和第二容器是一单个容器的第一室和第二室，且所述第一室和第二室通过可移除的隔开物分开，其中在移除所述隔开物时，所述第一溶液与所述第二溶液混合，以形成完整的器官和组织保存溶液。
3.如权利要求1所述的试剂盒，其中所述第一溶液的pH为约7.3至约8.2，且所述第二溶液的pH为约3至约6。
4.用于制备器官或组织保存溶液的方法，所述方法包括：
混合水、一种或多种盐、聚(O-2-羟乙基)淀粉、以及选自乳糖酸、腺苷、棉子糖和别嘌呤醇中的至少一种，以形成第一溶液，其中所述第一溶液含有溶解氧，且所述第一溶液的pH高于7；
在低于7的pH将水和谷胱甘肽混合在一起以形成第二溶液，并从所述第二溶液中除去氧；和
在将要使用时，合并所述第一溶液与所述第二溶液。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述第一溶液的pH为约7.3至8.3，且所述第二溶液的pH值为约3至6。
6.用于保存组织或器官的方法，所述方法包括使所述组织或器官与根据权利要求4所述的方法制得的溶液接触。
7.如权利要求7所述的方法，其中所述组织或器官选自由下述所构成的组：隐静脉、上腹部动脉、胃网膜动脉、桡动脉、心脏、肺、肾脏、脑、肌肉移植物、皮肤、肠、骨头、附属器、眼睛、和所述组织或器官的部分。
8.器官和保存试剂盒，所述试剂盒包括容纳在第一容器中的第一水性溶液和容纳在第二容器中的第二溶液，其中所述第一水性溶液包括一种或多种盐、水、溶解氧、和羟乙基淀粉，且所述第一溶液的pH为至少7.0；且其中所述第二溶液包括水和还原型谷胱甘肽，且所述第二溶液的pH值低于7，且所述第二溶液实质上不含有氧。
9.如权利要求8所述的器官和保存试剂盒，其中所述羟乙基淀粉是聚(O-2-羟乙基)淀粉。
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