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CN105392785B - 1,3‑二取代的环戊烷衍生物 - Google Patents

1,3‑二取代的环戊烷衍生物 Download PDF

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CN105392785B CN201480042402.6A CN201480042402A CN105392785B CN 105392785 B CN105392785 B CN 105392785B CN 201480042402 A CN201480042402 A CN 201480042402A CN 105392785 B CN105392785 B CN 105392785B
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B.洛伊特纳
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Merck Patent GmbH
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Abstract

式(I)的化合物,其中，R、Y、R1、X1、X2、X3和q具有权利要求1所示的含义，是脂肪酸合酶的抑制剂，并且尤其可以用于治疗疾病，例如癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和各种形式的炎症。

Description

1,3-二取代的环戊烷衍生物
技术领域
本发明涉及抑制脂肪酸合酶(FASN；还缩写为FAS)的活性的新的1,3-二取代的环戊烷衍生物、含有它们的药物组合物、制备它们的方法以及它们在医疗中用于治疗癌症的用途。
背景技术
脂肪酸合酶(FAS)是内源性脂肪形成的关键酶，并且在调节脂质和碳水化合物细胞代谢的关键中间体中起重要作用。FAS在具有高代谢活性的组织(例如，肝、脂肪组织和脑)中高度表达，并且有充分的理由相信，FAS抑制剂会在周围组织中产生有利的代谢效应。另外，抑制下丘脑中的FAS可以导致食物摄入减少。据文献报道，非特异性的不可逆转的FAS抑制剂浅蓝菌素(cerulenin)和C-75使开胃的神经肽的脑水平降低，并且降低食物摄入。
FAS还在人的皮脂腺细胞中高度表达，这种皮脂腺细胞是皮脂腺的脂质产生细胞。痤疮是与皮脂腺有关的最常见的病症。痤疮的发病原理与皮脂腺产生脂质(过度)有关，并且据报道，哺乳动物FAS的抑制剂抑制皮脂腺细胞中的皮脂产生(US 2005/0053631)。如果没有皮脂脂质，不能出现痤疮。在痤疮的治疗中，对于减少皮脂产生的药剂，还有未满足的医学需要。
由于细菌中的脂肪酸合成对细胞存活是必不可少的，所以，细菌FAS(II型合酶)已经作为抗菌治疗的潜在靶向。与大部分其它原核生物不同，在分枝杆菌中，通过与哺乳动物FAS相关的单一高分子量的多功能肽链(I型合酶)进行脂肪酸合酶活性。分支杆菌I型FAS已经作为抗分支杆菌治疗的潜在靶向，例如，治疗结核。世界人口的三分之一被结核杆菌感染，并且形成结核分枝杆菌的多药抗性株，所以，对于新的结核治疗，还有更高的医学需要(Silvana C. Ngo等人∶Inhibition of isolated Mycobacterium tuberculosis FattyAcid Synthase I by Pyrazinamide Analogs; Antimicrobial agents andChemotherapy 51,7(2007)2430-2435)。
最近，已经认为富含鞘磷脂和胆固醇的细胞器膜的微域(称为“脂筏(lipidrafts)”)起到丙型肝炎病毒(HCV)复制复合体的骨架作用(F. Amemiya等人∶TargetingLipid Metabolism in the Treatment of Hepatitis C Virus Infection. The Journalof Infectious Diseases 197(2008)361-70)。因此，膜脂组合和/或分布的改变，可以影响病毒复制。实际上，与脂类代谢相关的药剂(例如，多不饱和脂肪酸或HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类(statin))已经显示出能够影响基因型1 HCV(dto)的复制。按照这些药剂的药理作用，它们通过破坏脂筏(lipid rafts)，可以减少HCV复制。可能负责抑制HCV复制的其它分子机制是借助于脂质锚(lipid anchoring)的变化来改变宿主蛋白的位置(S. M. Sagan等人∶The influence of cholesterol and lipid metabolism on host cell structureand hepatitis C virus replication. Biochem. Cell Biol. 84(2006)67-79)。与多不饱和脂肪酸不同，向培养的Sfil细胞中加入饱和脂肪酸或油酸，促进HCV RNA复制(S. B.Kapadia, F. V. Chisari: Hepatitis C virus RNA replication is regulated byhost geranylgeranylation and fatty acids. PNAS 102(2005)2561-66)。与其一致，据报道，在HCV感染的人类肝癌细胞系中，脂肪酸合酶的表达提高(W. Yang等人∶Fatty acidsynthase is up-regulated during hepatitis C virus infection and regulateshepatitis C virus entry. Hepatology 48,5(2008)1396-1403)。此外，通过TOFA(乙酰辅酶A羧化酶的抑制剂)或脂肪酸合酶的抑制剂(浅蓝菌素(cerulenin)，C75)抑制脂肪酸的生物合成，导致HCV产物(dto)降低。
脂肪酸合酶(FAS)活性对病毒复制或感染的影响，显示不只限于HCV，还报道了HIV(D. H. Nguyen, D. D. Taub: Targeting Lipids to Prevent HIV infection.Molecular Interventions 4,6(2004)318-320)、脊髓灰质炎病毒(R. Guinea, L.Carrasco: Effects of Fatty Acids on Lipid Synthesis and Viral RNA Replicationin Poliovirus-lnfected Cells. Virology 185(1991)473-476)、埃-巴尔氏病毒(Y. Li.等人∶Fatty acid synthase expression is induced by the Epstein-Barr virusimmediate-early protein BRLF1 and is required for lytic viral geneexpression. Journal of Virology 78,8(2004)4197-4206)、人类乳头状瘤病毒(L. Louw等人∶HPV-induced recurrent laryngeal papillomatosis: fatty acid role-players.Asia Pac J Clin Nutr 17(S1)(2008)208-211)、柯萨奇病毒B3(A. Rassmann等人∶Thehuman fatty acid synthase: A new therapeutic target for coxsackievirus B3-induced diseases? Antiviral Research 76(2007)150-158)、劳氏肉瘤病毒(H.Goldfine等人∶Effects of inhibitors of lipid synthesis on the replication ofRous Sarcoma Virus. A specific effect of cerulenin on the processing of majornon-glycosylated viral structural proteins. Biochimica et Biophysica Acta 512(1978)229-240)，以及人类巨细胞病毒(HCMV)和甲型流感病毒(J. Munger等人∶Systems-level metabolic flux profiling identifies fatty acid synthesis as a targetfor antiviral therapy. Nature Biotechnology 26(2008)1 179-1 186)。
一并考虑，越来越多的证据表明，宿主的FAS的活性在病毒感染和病毒复制中起重要作用，这表明FAS作为抗病毒治疗的靶向。在许多癌症中，FAS的表达强烈地提高，并且有证据说明，肿瘤细胞存活需要有效的脂肪酸合成。因此，抑制FAS已经被建议作为肿瘤学的新方向(Expert Opin. Investig. Drugs 16,1(2007)1817-1829)。
在各种细胞代谢过程中，脂肪酸具有重要的作用，包括膜的结构单元、靶向膜蛋白的锚定器(anchors)、脂质第二信使合成的前体物和作为储存能量的介质(Menendez JS 和Lupu R，Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancerpathogenesis，Nature Reviews Cancer，7∶763-777(2007))。脂肪酸可以从饮食中获得，或可以用碳水化合物前体物重新合成。通过多功能的同源二聚体FAS，催化后者的生物合成。使用乙酰辅酶A作为引物，丙二酰基辅酶A作为两个碳供体，NADPH作为还原同等物，FAS合成长链脂肪酸(Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acidsynthase, 39: 1045-1053(2004), Asturias FJ等人，Structure and molecularorganization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232(2005), Maier T等人，Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at4.5 A Resolution, Science 311 : 1258-1262(2006)。
在胚胎形成期间和在胎儿肺中，新生（De novo）脂肪酸合成是活跃的，其中脂肪酸用于产生肺表面活质。在成人中，大部分正常人组织优先从饮食中获得脂肪酸。因此，新生脂肪形成（de novo lipogensis)水平和脂肪生成酶的表达低(Weiss L等人，Fatty-acidbiosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimalassay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase. BiologicalChemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912(1986))。与此相反，许多肿瘤具有高比例的重新脂肪酸合成(Medes G等人，Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study ofLipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro, Can Res, 13:27-29,(1953))。现在已经证明，FAS在许多癌症类型中过度表达，包括前列腺、卵巢、结肠、子宫内膜、肺、膀胱、胃和肾癌(Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer: newperspectives on its role in tumor biology, Nutrition; 16:202-208(2000))。FAS在肿瘤和正常细胞中的这种差异表达和功能，为癌症治疗提供了方法，同时提供了实质性治疗的潜在窗口。
已经证明，药理学和小规模干预RNA介导的FAS的抑制，优先抑制癌细胞增殖。另外，在鼠的异种移植物体内模型中，这些抑制剂在癌细胞中体外诱导细胞程序死亡，并且延迟人类肿瘤的生长(Menendez JS 和 Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777(2007))。基于这些发现，认为FAS是抗肿瘤干预的主要潜在靶标。
本发明的目标是，发现有价值性质的新的化合物，尤其是可以用于制备药物的那些化合物。
已经发现，按照本发明的化合物和其盐具有很有价值的药理学性能，同时具有很好的耐受性。
本发明特别涉及抑制FASN的式I化合物、包含这些化合物的组合物以及其治疗FASN诱导的疾病和障碍的使用方法。
此外，式I的化合物可以用于FASN的活性或表达的分离和研究。另外，它们尤其适合用于与无限制的或紊乱的FASN活性有关的疾病的诊断方法。
宿主或患者可以属于任何哺乳动物，例如，灵长类，尤其是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫，等等。对于试验研究来说，动物模型是有意义的模型，为治疗人类疾病提供模型。
具体细胞对于按照本发明化合物的治疗的敏感性可以通过体外试验来测定。典型地，使细胞的培养物与各种浓度的按照本发明的化合物结合一段时间，使活性剂(例如，抗IgM)足以诱导细胞响应，例如，表面标志物的表达，通常在大约一小时和一周之间。使用从血液或活检样品中获得的培养的细胞，可以进行体外试验。使用辨别标志物的特定抗体，通过流式细胞术，评价所表达的表面标志物的量。
剂量根据具体使用的化合物、具体疾病、患者状态等等而变化。治疗剂量典型地足以显著地使靶组织中的不希望有的细胞群体减少，同时保持患者的生命力。通常连续治疗，直到出现显著减少为止，例如，细胞负荷量减少至少大约50%，并且可以连续治疗，直到在身体内基本上检测不到不希望有的细胞为止。
现有技术
WO 2011/048018 A1记载，环戊羧酰胺衍生物作为FAS抑制剂，用于治疗肥胖症和糖尿病。
其它羧酰胺衍生物在WO 2013/028445中被描述为FAS抑制剂。
WO2012/037298记载了其它杂环衍生物。
本发明概述
本发明涉及式I的化合物∶
其中
R代表Ar或Het，
Y代表-CO-W或-N(R4)CO-W1，
W代表NR2R2'、Het1、CH2Het1、A、Cyc、Ar或CH2Ar、-CONR2R2'或Het1，
W1代表NR2R2'、Het1、CH2Het1、A、Cyc、Ar、CH2Ar、CH2Cyc或CH(OH)CH2OH，
R1代表H、F、Cl、Br、OH、CN、NO2、A'、OA'、SA'、SO2Me、COA'、CONH2、CONHA'或CONA'2，
R2、R2'各自彼此独立地代表H、A或[C(R3)2]nCyc，
X1、X2、X3各自彼此独立地代表CR8或N，
X4代表CR8或N，
X5代表CR8或N，
R4代表H或A'，
A代表具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中，两个相邻碳原子可以形成双键，和/或，一或两个非相邻的CH-和/或CH2-基团可以被N-，O-和/或S-原子替代，其中，1-7个H原子可以被R5替代，
Cyc代表具有3-7个C原子的环烷基，它是未取代的，或被OH、Hal或A单取代，
A'代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中，1-5个H原子可以被F替代，
R5代表F、Cl或OH，
Ar代表未取代的或被下列取代基单、二、三、四或五取代的苯基：Hal、A、O[C(R3)2]nHet1、Ar1、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、CON(R3)2、Het1、OCH2Cyc、[C(R3)2]pN(R3)2、N(R3)2COA、NR3SO2A、[C(R3)2]pSO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2和/或COA，
Ar1代表未取代的或被下列取代基单、二、三、四或五取代的苯基或萘基：Hal、A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、N(R3)2COA、NR3SO2A、[C(R3)2]pSO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2和/或COA，
R3代表H，或具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
R8代表H或A'，
Het代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳香杂环，它是未取代的，或被下列取代基单、二、三、四或五取代：Hal、A、[C(R3)2]nOA'、[C(R3)2]nN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、COHet1、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2、CHO、COA、=S、=NH、=NA和/或=O(羰基氧)，
Het1代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳香杂环，它是未取代的，或被下列取代基单、二、三、四或五取代：Hal、A、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2、CHO、COA、=S、=NH、=NA和/或=O(羰基氧)，
Hal代表F、Cl、Br或I，
m代表1、2或3，
n代表0、1或2，
p代表0、1、2、3或4，
q代表0、1、2或3，
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
本发明还涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映体、外消旋体、非对映体和水合物以及溶剂化物。
此外，本发明涉及式I化合物的可药用衍生物。
术语“化合物的溶剂化物”是指惰性溶剂分子加合到化合物上，是由于它们相互的吸引力而形成的。溶剂化物是，例如，单或二水合物或醇化物。
可以理解，本发明还涉及盐的溶剂化物。
术语“可药用衍生物”是指，例如，按照本发明的化合物的盐，以及所谓的前体药物化合物。
除非另外说明，否则，本文使用的术语“前体药物”是指在生物学条件(体外或体内)下可以水解、氧化或反应提供活性化合物(尤其是式I的化合物)的式I化合物的衍生物。前体药物的例子包括但不局限于：包括生物可水解的部分的式I化合物的衍生物和代谢物，例如，生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯类似物。在某些实施方案中，带有羧基官能团的化合物的前体药物是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯合适地由分子上存在的任何羧酸部分的酯化而形成。前体药物可以典型地使用众所周知的方法制备，例如，下列文献记载的那些方法：Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley)和 Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard ed., 1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)。
术语“有效量”表示在例如组织、系统、动物或人中引起研究人员或医生所研究的或希望的生物学或医学响应的药物的量或药用活性组分的量。
另外，术语“治疗有效量”表示与没有接受这种数量的相应患者相比较，具有下列后果的数量∶
改善治疗、治愈、预防或消除疾病、综合征、病症、障碍、失调或副作用，或者，还减慢疾病、障碍或病症的发展。
术语“治疗有效量”还包括有效提高正常生理功能的数量。
本发明还涉及式I化合物的混合物的用途，例如，两个非对映体的混合物，例如，比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的混合物。
尤其优选，这些是立体异构化合物的混合物。
“互变异构体”是指互相平衡的化合物的异构形式。异构形式的浓度取决于得到化合物的环境，并且可以不同，例如，取决于化合物是否是固体或是否在有机或水溶液中。
本发明涉及式I的化合物和其盐，以及制备式I的化合物和其可药用盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
式I的化合物，其中，R代表Br，
在Suzuki型偶合中，与式II的化合物反应
R-Z II
其中，R具有权利要求1所示的含义，
Z代表H，
或Z代表硼酸或硼酸酯基，
和/或
式I的碱或酸转变为一种它的盐。
优选，式(I)的化合物是顺式-构型，例如，下列式(Ia)
。
这是指环戊烷优选是1,3-顺式-二取代的环戊烷。
在上文和下文中，基团R、Y、R1、X1、X2、X3、X4、X5和q具有式I所示的含义，除非另外明确地说明。
优选，X1、X2、X3当中，只有一或两个代表N。
此外，优选，X4和X5代表CR8。
A代表烷基，它是无支链的(直链)或支链烷基，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。优选，A代表甲基，进一步的乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还进一步的戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外优选，例如，三氟甲基。
优选，A代表具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中，一或两个非相邻的CH-和/或CH2-基团可以被N-和/或O-原子替代，其中，1-7个H原子可以被R5替代，其中，1-7个H原子可以被R5替代。
尤其优选，A代表具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
此外，优选，A代表CH2OCH3、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3。
Cyc代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，优选，未取代的或被A单取代。
A'代表烷基，它是无支链的(直链)或支链烷基，并且具有1、2、3、4、5或6个C原子。优选，A'代表甲基，进一步的乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还进一步的戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外优选，例如，三氟甲基。
尤其优选，A'代表具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基。
优选，R1代表H或F。
优选，R2代表H。
优选，R2'代表A或[C(R3)2]nCyc。
优选，R3代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基，尤其优选H或甲基。
优选，R4代表H。
优选，R5代表F或Cl。
优选，R8代表H、甲基、乙基、丙基或丁基，尤其优选H或甲基。
优选，Ar代表邻、间或对甲苯基，邻、间或对乙基苯基，邻、间或对丙基苯基，邻、间或对异丙基苯基，邻、间或对叔丁基苯基，邻、间或对羟基苯基，邻、间或对硝基苯基，邻、间或对氨基苯基，邻、间或对(N-甲基氨基)苯基，邻、间或对(N-甲基氨基羰基)苯基，邻、间或对甲氧基苯基，邻、间或对乙氧基苯基，邻、间或对乙氧羰基苯基，邻、间或对(N,N-二甲基氨基)苯基，邻、间或对(N,N-二甲基氨基羰基)苯基，邻、间或对(N-乙胺基)苯基，邻、间或对(N,N-二乙基氨基)苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对(甲磺酰氨基)苯基，邻、间或对(甲磺酰基)苯基，邻、间或对氰基苯基，邻、间或对羧基苯基，邻、间或对甲氧基羰基苯基，邻、间或对乙酰基苯基，邻、间或对氨基磺酰基苯基，邻、间或对[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基，邻、间或对[3-(N,N-二乙基氨基)丙氧基]苯基，更优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基，2,4-或2,5-二硝基苯基，2,5-或3,4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基，2,3-二氨基苯基，2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基，2,4,6-三甲氧基苯基，2-羟基-3,5-二氯苯基，对碘代苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
更优选，Ar代表未取代的或被下列取代基单、二或三取代的苯基：Hal、A、Het1、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pCOOR3、OCH2Cyc、CON(R3)2和/或CN。
优选，Ar1代表苯基或萘基。
不考虑进一步取代，Het代表，例如，2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更优选，1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌琳基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基，进一步优选，1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-，-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基、氮杂双环[3.2.1]辛基或二苯并呋喃基。
杂环基还可以被部分或完全氢化。
不考虑进一步取代，Het还可以如下代表，例如，2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基，更优选2,3-亚甲基二氧基苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基、2,3-亚乙基二氧基苯基、3,4-亚乙基二氧基苯基、3,4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2,3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂䓬-6-或-7-基，更优选2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-2-氧代呋喃基、3,4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2,3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑基、2,3-二氢苯并咪唑基、1,3-二氢吲哚、2-氧代-1,3-二氢吲哚或2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑基。
优选，Het代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环芳香杂环，它是未取代的，或被Hal单或二取代。
更优选，Het代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噻二唑基、吲唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基或噁唑并[5,4-c]吡啶基，每个是未取代的，或被Hal单或二取代。
更优选，Het代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，每个是未取代的，或被Hal单或二取代。
更优选，Het代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噻二唑基、吲唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、2,3-二氢-吲哚基、2,3-二氢-苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基或噁唑并[5,4-c]吡啶基，每个是未取代的或被Hal、A和/或=O单或二取代。
更优选，Het代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环芳香杂环，它是未取代的，或被Hal、A和/或=O单或二取代。
不考虑进一步取代，Het1代表，例如，2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌琳基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基，进一步优选1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-、-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基、氮杂双环[3.2.1]辛基或二苯并呋喃基。
杂环基还可以被部分或完全氢化。
不考虑进一步取代，Het还可以如下代表，例如，2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基，更优选2,3-亚甲基二氧基苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基、2,3-亚乙基二氧基苯基、3,4-亚乙基二氧基苯基、3,4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2,3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂䓬-6-或-7-基、更优选2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-2-氧代呋喃基、3,4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2,3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑基、2,3-二氢苯并咪唑基、1,3-二氢吲哚、2-氧代-1,3-二氢吲哚或2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑基。
优选，Het1代表具有1至4个N、O和/或S原子的单环的芳香杂环，它是未取代的，或被Hal和/或A单或二取代。
更优选，Het1代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基，其每个是未取代的，或被Hal和/或A单或二取代。
更优选，Het1代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、四氢呋喃基、[1,3]二氧戊环基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，其每个是未取代的，或被Hal、A和/或=O单或二取代。
尤其优选，Het1代表吡啶基、吡唑基、四氢呋喃基或[1,3]二氧戊环基，其每个是未取代的，或被A单或二取代。
优选，Hal代表F、Cl或Br以及I，尤其F或Cl。
在整个本发明中，出现多于一次的所有基团可以相同或不同，即，它们彼此独立。
式I的化合物可以具有一个或多个手性核心，并因此可以出现各种立体异构形式。式I涵盖所有这些形式。
相应地，本发明尤其涉及式I的化合物，其中，至少一个所述基团具有一种上述优选的含义。化合物的一些优选基团可以通过下列子式Ia至In表示，它们与式I相符，其中，没有更详细指定的基团具有式I所示的含义，但是，其中
在Ia中，X1代表CR8或N，
X2代表N，
X3代表CR8；
在Ib中，R1代表H或F；
在Ic中，R2代表H；
在Id中，R2'代表A或[C(R3)2]nCyc；
在Ie中，R4代表H；
在If中，R3代表H或甲基；
在Ig中，A代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基；
在Ih中，Ar代表未取代的或被下列取代基单、二或三取代的苯基：Hal、A、Het1、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pCOOR3、OCH2Cyc、CON(R3)2和/或CN；
在Ii中，Het代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环芳香杂环，它是未取代的，或被Hal、A和/或=O单或二取代；
在Ij中，Het代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噻二唑基、吲唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、2,3-二氢-吲哚基、2,3-二氢-苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基或噁唑并[5,4-c]吡啶基，其每个是未取代的，或被Hal、A和/或=O单或二取代；
在Ik中，Het1代表具有1至4个N、O和/或S原子的单环芳香杂环，它是未取代的，或被Hal和/或A单或二取代；
在Il中，Het1代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、四氢呋喃基、[1,3]二氧戊环基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，其每个是未取代的，或被Hal、A和/或=O单或二取代；
在Im中，R1代表Ar或Het，
Y代表-CO-W或-N(R4)CO-W1，
W代表NR2R2'，
W1代表A、Cyc、Het1、CH2Cyc或CH(OH)CH2OH，
R1代表H或F，
R2、R2'各自彼此独立地代表H、A或[C(R3)2]nCyc，
X1、X2、X3各自彼此独立地代表CR8或N，
X4代表CR8或N，
X5代表CR8或N，
R4代表H，
A代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
Cyc代表具有3-7个C原子的环烷基，它是未取代的，或被A单取代，
A'代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
Ar代表未取代的或被下列取代基单、二或三取代的苯基：Hal、A、Het1、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pCOOR3、OCH2Cyc、CON(R3)2和/或CN，
R3代表H，或具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
R8代表H或A'，
Het代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环芳香杂环，它是未取代的，或被Hal、A和/或=O单或二取代，
Het1代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、四氢呋喃基、[1,3]二氧戊环基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，其每个是未取代的，或被Hal、A和/或=O单或二取代，
Hal代表F、Cl、Br或I，
n代表0、1或2，
p代表0、1、2、3或4，
q代表1；
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
另外，式I的化合物以及制备它们的起始原料，是利用本来已知的方法制备的，如文献所述(例如，在标准工具书中，例如，Houben-Weyl, Methoden der organischenChemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)，确切地说，在已知的和适合于所述反应的反应条件下。本文还可以使用本文没有更详细提到的本来已知的变体。
制备式I化合物的原料化合物通常是已知的化合物。然而，如果它们是新的化合物，它们可以利用本身已知的方法来制备。
优选，式I化合物可以通过其中R代表Br的式I化合物与式II化合物的反应来获得。
在式III的化合物中，优选，Z代表H或
。
该反应通常在Suzuki型偶合条件下进行。
根据所使用的条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在大约-30°和140°之间，通常在0°和100°之间，尤其是在大约60°和大约90°之间。
合适的惰性溶剂的例子是：烃，例如，己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如，三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如，二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如，乙二醇一甲基或一乙基醚、甘醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如，丙酮或丁酮；酰胺，例如，乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如，乙腈；亚砜，例如，二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如，甲酸或乙酸；硝基化合物，例如，硝基甲烷或硝基苯；酯，例如，乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选乙醇、甲苯、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷和/或水。
药用盐及其它形式
所述按照本发明的化合物可以使用它们的最终非盐形式。另一方面，本发明还包括这些化合物的药用盐形式的用途，通过本领域已知的方法，这些药用盐可以衍生自各种有机和无机酸和碱。式I化合物的药用盐形式的大部分是通过常规方法制备的。如果式I的化合物包含羧基，则它的合适盐之一可以由化合物与合适的碱的反应形成，得到相应的碱加成盐。这种碱是，例如，碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如，氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇化物，例如，乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机碱，例如，哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。还包括式I化合物的铝盐。在某些式I的化合物的情况下，酸加成盐可以如下形成：用药用有机和无机酸处理这些化合物，例如，氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，其它无机酸和其相应的盐，例如，硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等等，以及烷基-和单芳基磺酸盐，例如，乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，及其它有机酸和其相应的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐，等等。相应地，式I化合物的可药用酸加成盐包括下列盐∶乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物盐、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、粘酸盐(得自于粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苦杏仁酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这没有限制性。
此外，按照本发明的化合物的碱盐包括：铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但这没有限制性。上述盐当中，优选，铵盐；碱金属钠和钾盐，以及碱土金属钙和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐还包括下列的盐：伯、仲和叔胺、取代的胺，还包括天然存在的取代的胺、环胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺(苯乍生)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三羟乙基胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但这没有限制性。
包含碱性氮基团的本发明的化合物可以被季铵化，例如，使用试剂(C1-C4)烷基卤，例如，甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯、溴和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如，硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)卤化烃，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯、溴和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤，例如，苄基氯和苯乙基溴。水和油溶的按照本发明的化合物二者都可以使用这种盐来制备。
优选的上述药用盐包括：乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸酯、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、苦杏仁酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这没有限制性。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
使游离碱形式的式I的碱性化合物与足够数量的目标酸接触，以常规方式形成盐，由此制备式I的碱性化合物的酸加成盐。盐形式与碱接触，并以常规方式分离游离碱，可以使游离碱再生。根据某些物理性能，例如，在极性溶剂中的溶解度，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同；然而，对于本发明来说，盐与其相应的游离碱形式对应。
正如所叙述的那样，式I化合物的可药用碱加成盐是与金属或胺形成的，例如，碱金属和碱土金属或有机胺。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
使游离酸形式的按照本发明的酸性化合物与足够数量的目标碱接触，以常规方式形成盐，由此制备按照本发明的酸性化合物的碱加成盐。盐形式与酸接触，并以常规方式分离游离酸，可以使游离酸再生。根据某些物理性能，例如，在极性溶剂中的溶解度，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同；然而，对于本发明来说，盐与其相应的游离酸形式对应。
如果按照本发明的化合物包含一个以上的能够形成这种类型的可药用盐的基团，则本发明还包括复盐。典型的复盐形式包括，例如，酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺、磷酸氢盐、二钠和三盐酸盐，但这没有限制性。
关于上面所陈述的内容，能够看出，在本发明中，术语“药用盐”是指含有式I化合物的一种盐形式的活性组分，尤其是，与游离态的活性组分或早期使用的活性组分的任何其它盐形式相比较，如果这种盐形式可赋予活性组分改善的药物动力学性能的话。活性组分的药用盐形式还可以使这种活性组分第一次具有先前没有的目标药物动力学性能，甚至在这种活性组分的体内治疗效能方面，可以对这种活性组分的药效具有正面影响。
同位素
此外，还注意，式I的化合物包括其同位素标记的形式。式I化合物的同位素标记的形式与这种化合物相同，只不过所述化合物的一个或多个原子，被原子量或质量数不同于通常天然存在的原子的原子量或质量数的原子替代。容易商购的并且可以通过众所周知的方法结合进式I化合物中的同位素的例子包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含一个或多个上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I的化合物、其前体药物或可药用盐，都属于本发明的一部分。同位素标记的式I化合物可以用于许多有利的途径。例如，已经结合了同位素的同位素标记的式I化合物，例如，结合了放射性同位素，例如3H或14C，适合于药物和/或底物组织分布试验。这些放射性同位素，即，氚(3H)和碳14(14C)，是尤其优选的放射性同位素，这是由于它们的制备方法简单，并且具有出色的检测限。重同位素(例如，氘(2H))结合到式I的化合物中，具有治疗优势，这是由于这种同位素标记的化合物具有更高的代谢稳定性。更高的代谢稳定性直接转化为体内半衰期提高或剂量降低，这在大部分情况下代表本发明的优选实施方案。同位素标记的式I化合物，通常可以按照合成反应路线和相关说明书、实施例部分和本发明的制备部分中公开的方法制备，用容易获得的同位素标记的反应物来替代非同位素标记的反应物。
为了控制化合物通过初级动态同位素效应所产生的氧化代谢，还可以将氘(2H)结合进式I的化合物中。初级动态同位素效应是一种由同位素原子核的交换所导致的化学反应速率的变化，其反过来也是由基态能量的变化引起的，该基态能量是在同位素交换之后形成共价键所必需的。重同位素的交换通常导致化学键的基态能量降低，并由此导致速度限制性的键断裂的速度降低。如果键断裂在沿着多产物反应的配位的鞍点区域或在其附近出现，则可以实质上改变产物分配比例。解释∶如果氘在非可交换位置与碳原子键合，则kM/kD的速度差值典型地是2-7。如果将这种速度差别成功地应用于对氧化敏感的式I化合物，则可以急剧地改变这种化合物的体内特性，并提高药物动力学性能。
当研发和研制治疗剂时，本领域技术人员企图使药物动力学参数最佳化，同时保持所希望的体外性能。合理假定的是，许多药物动力学特性差的化合物对氧化代谢敏感。现行的体外肝微粒体试验提供了有价值的关于这种类型的氧化代谢过程的信息，这也使得能够合理地设计出通过耐受这种氧化代谢而具备提高稳定性的氘化的式I化合物。由此使式I化合物的药物动力学特性显著提高，并且可以根据体内半衰期(t/2)的提高、最大治疗效果时的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下的面积(AUC)和F以及根据减少的廓清率、剂量和原料耗费来定量表示。
下列内容用来说明上面内容：对于氧化代谢具有多个潜在攻击位点(例如，苄型氢原子和与氮原子键合的氢原子)的式I的化合物，是以系列类似物形式制备的，其中，氢原子的各种组合被氘原子替代，使得一些、大部分或所有这些氢原子被氘原子替代。半衰期测定能够有利和精确测定提高对于氧化代谢的耐受性的提高程度。用这种方法，因为这种类型的氘-氢交换，已经测定母体化合物的半衰期可以延长高达100%。
为了减少或消除不希望有的毒性代谢物，在式I的化合物中，氘-氢交换还可以用于获得原料化合物的代谢物范围的有利改变。例如，如果通过氧化碳-氢(C-H)键断裂出现毒性代谢物，则可以合理地假定氘化类似物将会极大地减少或消除不需要的代谢物的产生，即使特定氧化不是决定速度的步骤。关于氘-氢交换的现有技术状态的详细资料可以在下列文献中得到：例如，Hanzlik等人，J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等人，J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985,Gillette等人Biochemistry 33(10)2927-2937, 1994, 以及Jarman等人Carcinogenesis16(4), 683-688, 1993。
此外，本发明涉及含有至少一种式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及任选的赋形剂和/或佐剂的药物。
可以给予剂量单位形式的药用制剂，每个剂量单位包含预定数量的活性组分。根据所治疗的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状况，这种单位可以包含，例如，0.5 mg至1 g按照本发明的化合物，优选1 mg至700 mg，尤其优选5 mg至100 mg，或可以给予剂量单位形式的药用制剂，每个剂量单位包含预定数量的活性组分。优选的剂量单位制剂是包含活性组分的上述日剂量或部分剂量或其相应部分的那些剂量单位制剂。此外，这种类型的药用制剂可以使用药用领域通常已知的方法来制备。
通过任何目标合适方法，药物制剂可以适合于给药，例如，口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻部、局部(包括颊、舌下或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法。这种制剂可以使用药学领域已知的所有方法制备，例如，使活性组分与赋形剂或佐剂组合。
适合于口服的药物制剂可以以独立单位形式给予，例如，胶囊或片剂；粉剂或粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；食用泡沫体或泡沫状食品；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
由此，例如，在口服片剂或胶囊剂形式的情况下，活性组分可以与口服无毒的和可药用惰性赋形剂混合，例如，乙醇、甘油、水等等。粉剂是如下制备的：将化合物磨碎至合适大小的粉末，将它与按照类似的方式磨碎的药用赋形剂(例如，可食用的碳水化合物，例如，淀粉或甘露糖醇)混合。也可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和染料。
制备上述粉末混合物，并将其装填到成型的明胶壳中，由此制备胶囊剂。可以将助流剂和润滑剂(例如，高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加入到粉末混合物中，而后进行填充。为了在摄取胶囊之后提高药物的利用率，也可以加入崩解剂或增溶剂，例如，琼脂、碳酸钙或碳酸钠。
另外，如果需要或必要的话，还可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料结合进混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如，葡萄糖或β-乳糖，由玉米制得的甜味剂，天然与合成橡胶，例如，阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠、羧甲纤维素、聚乙二醇、石蜡，等等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠，等等。崩解剂包括(不受其限制)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶，等等。如下配制片剂：例如，制备粉末混合物，将混合物造粒或干压，加入润滑剂和崩解剂，并挤压全部混合物，得到片剂。如下制备粉末混合物：将以合适方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合，任选与粘合剂(例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(例如，石蜡烃)、吸收促进剂(例如，季盐)和/或吸收剂(例如，膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。可以将粉末混合物如下进行造粒：将其用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或纤维素或聚合物质的溶液湿润，并挤压通过筛子。作为代替的造粒方法，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的团块，将团块破碎，形成颗粒。为了防止粘住片剂铸模，可以加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，使颗粒润滑。然后，将润滑的混合物挤压，得到片剂。按照本发明的化合物还可以与自由流动惰性赋形剂混合，而后直接挤压，得到片剂，不用进行造粒或干压步骤。可以存在包含片胶封闭层、糖或聚合物材料层以及石蜡光泽层的透明或不透明的保护层。为了能够区别不同的单位剂量，可以将染料加入到这些包衣中。
可以制备剂量单位形式的口服液体，例如，溶液剂、糖浆剂和酏剂，使得给定数量包含预定数量的化合物。可以通过将化合物溶解在含有合适调味剂的水溶液中来制备糖浆剂，而酏剂是使用无毒的醇载体来制备的。可以通过将化合物分散在无毒的载体中来配制混悬剂。还可以加入增溶剂和乳化剂(例如，乙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚)、防腐剂、调味添加剂(例如，薄荷油或天然甜味料或糖精或其它人工甜味料，等等。
如果需要的话，口服剂量单位制剂可以密封在微囊中。还可以用这种方法制备延长或延迟释放的制剂，例如，将颗粒性物质包衣或包埋在聚合物、石蜡等等中。
还可以以脂质体递送系统形式，例如，小单层泡囊、大单层泡囊和多层泡囊，给予式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体。脂质体可以由各种磷脂形成，例如，胆固醇、十八烷胺硬脂胺或磷脂酰胆碱。
还可以使用作为独立载体的单克隆抗体(化合物分子与其结合)，递送式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和生理学功能性的衍生物。本发明化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这种聚合物可以包括：聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟乙基门冬酰胺基苯酚或被棕榈酰基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明化合物可以进一步与适合于获得药物的控制释放的可生物降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚-epsilon-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两亲性的水凝胶的嵌段共聚物。
适合于透皮给药的药用制剂，可以利用与接受者的表皮延时紧密接触的单独的硬膏剂形式给予。由此，例如，利用通常在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中描述的离子电渗疗法，活性组分可以从硬膏剂中释放。
可以将适合于局部给药的药用化合物配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为了治疗眼睛或其它外部组织，例如，口腔和皮肤，优选，以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用制剂。在制剂为软膏剂的情况下，活性组分可以与石蜡或水可互溶的膏用底物一起使用。或者，可以将活性组分与水包油型膏用底物或油包水型基质一起配制，得到乳膏剂。
适合于局部给予眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中，活性组分溶解或悬浮在合适载体中，尤其是水溶剂。
适合于局部给予口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和嗽口水。
适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂形式给予。
适合于鼻部给药的药物制剂(其中载体是固体)包括具有例如20-500微米范围粒径的粗粉剂，其是采用鼻吸的方式给予，即，从接近鼻子的粉剂容器中通过鼻腔快速吸入。含有液体作为载体物质的以鼻喷入或滴鼻剂形式给药的合适制剂，包括活性组分的水或油溶液。
适合于吸入给药的药物制剂包括细粒喷粉或雾剂，其可以利用各种型式的带有喷雾器、雾化器或吹入器的加压分配器来产生。
适合于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓、塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫体或喷雾制剂的形式给予。
适合于肠胃外给药的药物制剂包括水和无水无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与所治疗接受者的血液等渗压；以及水和非水的无菌混悬剂，其可以包含悬浮介质和增稠剂。所述制剂可以用单剂量或多剂量容器给予，例如，密封的安瓿和管瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)状态下保存，在使用之前，只需要立即加入无菌的载液，例如，注射用水。按照配方制备的注射溶液剂和混悬剂可以用无菌粉剂、粒剂和片剂来制备。
很明显，除了上面具体提到的组分之外，所述制剂还可以包含本领域具体类型制剂常用的其它药剂；由此，例如，适合于口服的制剂可以包含调味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括，例如，动物的年龄和体重、需要治疗的确切病症和它的严重程度、制剂的特性和给药方法，并且最终由治疗医生或兽医来决定。然而，按照本发明的化合物的有效量通常在每天0.1至100 mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围，尤其典型地在每天1至10 mg/kg体重的范围。由此，对于重量为70 kg的成年哺乳动物来说，每天的实际数量通常在70和700 mg之间，其中，可以每天给予单剂量的这种数量，或通常每天以一系列部分剂量的形式给予(例如，二、三、四、五或六个剂量)，使得总日剂量相同。其盐或溶剂化物或生理学功能性的衍生物的有效量，可以用按照本发明化合物本身的有效量比例来确定。可以认为类似的剂量适合于治疗上述其它病症。
通过同时、顺序或独立分配治疗的各个组分，可以获得这种类型的联合治疗。这种类型的联合产品使用按照本发明本发明的化合物。
此外，本发明涉及含有至少一种式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及至少一种其它药物活性组分的药物。
本发明还涉及由下列的独立包装组成的装置(试剂盒)
(a) 有效量的式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
和
(b) 有效量的其它药物活性组分。
该装置包括合适的容器，例如盒子、独立的瓶、袋或安瓿。例如，该装置可以包括独立的安瓿，每个安瓿包含溶解或冷冻干燥形式的有效量的式I的化合物和/或其可药用盐、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)，以及有效量的其它药物活性组分。
本文使用的“治疗”是指完全或部分地减轻与病症或疾病相关的症状，或使那些症状的进一步发展或恶化减缓或中止，或防止或预防处于形成疾病或病症的危险之中的患者形成疾病或病症。
与式(I)化合物结合的术语“有效量”，可以是指完全或部分地减轻与病症或疾病相关的症状的数量，或能够使那些症状的进一步发展或恶化进行减缓或中止的数量，或能够防止或提供预防具有或处于形成本文公开的疾病(例如，炎症性病症、免疫病症、癌症或代谢病症)的危险之中的患者的该疾病或病症的数量。
在一个实施方案中，式(I)化合物的有效量是抑制(例如，体外或体内抑制)细胞中的端粒酶(tankyrase)的数量。在一些实施方案中，相比于在未经处理的细胞中的端粒酶(tankyrase)的活性，有效量的式(I)化合物在细胞中抑制10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%的端粒酶(tankyrase)。式(I)化合物的有效量，例如，在药物组合物中，可以处于产生预期效果的水平；例如，在口服和肠胃外给药的单位剂量中，可以在大约0.005mg/kg患者体重至大约10 mg/kg患者体重的水平。
用途
本发明的式I化合物可用于治疗或预防心血管障碍和/或病症。用本发明化合物治疗，由于它们的抗血脂障碍以及抗炎症的性能，预计会降低与动脉粥样硬化相关的心血管病状和致死率。心血管疾病包括各种内脏的大血管病，它们导致心肌梗塞、充血性心力衰竭、脑血管疾病和下肢的周围动脉机能不全。因为式I化合物的胰岛素敏化效应，所以，它们还防止或延迟由代谢综合征形成II型糖尿病和妊娠期的糖尿病。因此，预计会延迟与糖尿病中的慢性高血糖症相关的长期并发症的形成，例如，导致肾病、视网膜损伤和下肢的周围血管疾病的微血管病。
另外，本发明的式I化合物可用于治疗或预防炎症性和/或神经变性障碍和/或病症病症。这种障碍或病症的例子是多囊性卵巢综合征和炎性疾病的状态，包括神经变性障碍，例如，轻度认知损害、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症和多发性硬化。
本发明的化合物在全身性或局部施用之后，还可用于降低皮肤的皮脂腺产生皮脂。皮脂腺的疾病是痤疮、皮脂溢、皮脂瘤(sebaceoma)和皮脂癌。痤疮的发病原理与皮脂腺产生脂质(过度)有关，因此，本发明的化合物可以尤其用于治疗痤疮。此外，式I的化合物可以在治疗分支杆菌感染(例如，结核)的治疗中用作抗分支杆菌的药剂。本发明的化合物可以用于治疗与病毒感染相关的病症，例如，丙型肝炎、AIDS、骨髓灰质炎、流感、疣。
炎症性疾病的例子包括类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎、迟发性超敏反应，等等。
还包括的是式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的FASN诱发的疾病或FASN诱发的病症，其中，这种方法给予需要这种治疗的患病的哺乳动物治疗有效量的按照本发明的化合物。治疗数量根据具体疾病而变化，并且本领域技术人员不用过度努力就可确定。
术语“FASN诱发的疾病或病症”是指取决于FASN的活性的病理学病症。与FASN活性相关的疾病包括癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和各种形式的炎症。
本发明特别涉及式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于治疗其中抑制、控制和/或调节抑制FASN起到作用的疾病。
本发明特别涉及式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于抑制FASN。
本发明特别涉及式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于治疗癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和各种形式的炎症。
本发明特别地涉及治疗或预防癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和各种炎症的方法，所述方法包括：给予需要其的患者有效量的式I的化合物或其可药用盐、互变异构体、立体异构体或溶剂化物。
式I的化合物可治疗或预防的代表性的癌症包括但不局限于：头、颈、眼睛、口腔、喉咙、食道、支气管、喉头、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳房、卵巢、睾丸或其它生殖器官的癌症，皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾脏、肝、胰腺、脑、中枢神经系统的癌症、实质固态瘤和血液携带的肿瘤。
此外，式I的化合物可治疗或预防的代表性的癌症包括：脑癌(胶质瘤)、恶性胶质瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、Cowden疾病、Lhermitte-Duclos疾病、乳房癌、炎症性的乳腺癌、胚胎性癌肉瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成髓细胞瘤、结肠癌、头和颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤和甲状腺癌。
式I的化合物可以治疗或预防的代表性的心血管疾病包括但不局限于：再狭窄、动脉粥样硬化和它的后遗症，例如，中风、心肌梗塞、心脏、肺、肠、肾、肝、胰腺、脾或脑的缺血性损伤。
本发明涉及治疗增殖、自身免疫、抗炎或传染病的方法，所述方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的式I的化合物。
优选，本发明涉及一种方法，其中疾病是癌症。
尤其优选，本发明涉及一种方法，其中，疾病是癌症，其中，与至少一种其它活性药剂给药同时、顺序或交错给药。
公开的式I化合物可以与其它已知的治疗剂(包括抗癌剂)联合给药。本文使用的术语“抗癌剂”涉及给予癌症患者来治疗癌症的任何药剂。
上面所定义的抗癌治疗可以用作单一疗法，或除了本文公开的式I化合物之外，还可以包括常规手术或放射治疗或药物疗法。这种药物疗法，例如，化学治疗或靶向治疗，可以包括一或多种下列抗肿瘤药剂，但优选一种下列抗肿瘤药剂∶
烷基化剂
例如，六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、对甲苯磺酸英丙舒凡(Improsulfan)、环己亚硝脲、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、嘧啶亚硝脲、雷莫司汀(Ranimustine)、替莫唑胺、硫替派、曲奥舒凡(treosulfan)、氮芥(mechloretamine)、卡波醌、apaziquone、福莫司汀、葡膦酰胺、帕利伐米(palifosfamide)、双溴丙基哌嗪、氯乙环磷酰胺、尿嘧啶氮芥、TH-3024、VAL-0834；
铂化合物
例如，卡铂、顺铂、依他铂、米铂(miriplatine)水合物、奥沙利铂、乐铂、奈达铂、皮卡铂(picoplatin)、沙铂(satraplatin)；
乐铂、奈达铂、皮卡铂(picoplatin)、沙铂(SATRAPLATIN)；
DNA改变剂
例如，氨柔比星、比生群、地西他滨、米托蒽醌、普鲁苄肼、曲贝替定(trabectedin)、氯法拉滨(clofarabine)；安吖啶(amsacrin)、溴他利星(brostallicin)、匹杉琼(pixantrone)、拉莫司汀(laromustine)1,3；
拓扑异构酶抑制剂
例如，依托泊苷、依立替康、丙亚胺、索布佐生、表鬼臼毒噻吩糖苷、托泊替康；氨萘非特、贝洛替康(belotecan)、依利醋铵、voreloxin；
微管调节剂
例如，卡巴他赛(cabazitaxel)、多西他赛、艾日布林(eribulin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、太平洋紫杉醇、长春碱、长春花新碱、长春瑞宾、去乙酰长春酰胺、长春氟宁；fosbretabulin、tesetaxel；
代谢拮抗剂
例如，门冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氮尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯基嘌呤、氨甲喋呤、奈拉滨(nelarabine)、培美曲唑(Pemetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟；去氧氟尿苷、elacytarabine、雷替曲塞(raltitrexed)、sapacitabine、替加氟2,3、三甲曲沙；
抗癌抗生素
例如，博来霉素、放线菌素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、左旋四咪唑、米特福辛、丝裂霉素C、罗米地辛(romidepsin)、链脲霉素、戊柔比星(valrubicin)、净司他丁、佐柔比星、正定霉素(daunorubicin)、普卡霉素；阿柔比星、硫酸培洛霉素、吡柔比星；
激素/拮抗剂
例如，阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡普睾酮、氯烯雌醚、地盖瑞利(degarelix)、地塞米松、雌二醇、氟可龙、氟甲睾酮、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林(histrelin)、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、氢化泼尼松、雷诺昔酚、三苯氧胺、促甲状腺激素alfa、枸橼酸托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、己烯雌酚；阿考比芬(acolbifene)、达那唑、地洛瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺(enzalutamide)1,3；
芳香酶抑制剂
例如，氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法屈唑、来曲唑、睾内酯；福美坦；
小分子激酶抑制剂
例如，克唑替尼(crizotinib)、达沙替尼、埃洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、维罗非尼(vemurafenib)、博舒替尼(bosutinib)、吉非替尼、阿西替尼(axitinib)；阿法替尼(afatinib)、alisertib、达拉非尼(dabrafenib)、达克替尼(dacomitinib)、dinaciclib、多韦替尼(dovitinib)、enzastaurin、尼达尼布(nintedanib)、乐伐替尼(lenvatinib)、利尼伐尼(linifanib)、linsitinib、马赛替尼(masitinib)、midostaurin、莫特塞尼(motesanib)、来那替尼(neratinib)、orantinib、哌立福新(perifosine)、普纳替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、rigosertib、替吡法尼(tipifarnib)、tivantinib、tivozanib、曲美替尼(Trametinib)、pimasertib、丙氨酸布立尼布(brivanib)、西地尼布(cediranib)、阿帕替尼(apatinib)4、卡博替尼(Cabozantinib)S-苹果酸盐1,3、依鲁替尼(ibrutinib)1,3、埃克替尼(icotinib)4、buparlisib2、西帕替尼(cipatinib)4、cobimetinib1,3、idelalisib1,3、fedratinib1、XL-6474；
光敏剂
例如，甲氧呋豆素3；卟吩姆钠、他拉泊芬(talaporfin)、替莫卟吩；
抗体
例如，阿仑单抗(alemtuzumab)、贝索单抗(besilesomab)、brentuximab vedotin、西妥昔单抗(cetuximab)、地诺塞麦(denosumab)、易普利姆玛(ipilimumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)2,3；卡妥索单抗(catumaxomab)、elotuzumab、依帕珠单抗(epratuzumab)、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、obinutuzumab、ocaratuzumab、奥戈伏单抗(oregovomab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、rilotumumab、西妥昔单抗(siltuximab)、托珠单抗(tocilizumab)、扎芦木单抗(zalutumumab)、扎木单抗(zanolimumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、dalotuzumab1,2,3、onartuzumab1,3、racotumomab1、tabalumab1,3、EMD-5257974、nivolumab1,3；
细胞素
例如，阿地白介素、干扰素alfa2、干扰素alfa2a3、干扰素alfa2b2,3；西莫白介素、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、奥普瑞白介素(oprelvekin)1,3、重组干扰素β-1a4；
药物共轭物
例如，地尼白介素(denileukin diftitox)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、硫酸碘苄胍I123、松龙苯芥、曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)、雌莫司汀、吉妥单抗(gemtuzumab)、奥唑米星(ozogamicin)、阿柏西普(aflibercept)、贝辛白介素(cintredekin besudotox)、依多曲肽(edotreotide)、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、naptumomab estafenatox、oportuzumab monatox、锝(99mTc)阿西莫单抗1,3、vintafolide1,3；
疫苗
例如，sipuleucel3；维特斯朋(vitespen)3、emepepimut-S3、oncoVAX4、rindopepimut3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；
其它
阿利维A酸(alitretinoin)、贝沙罗汀(bexarotene)、硼替佐米(Bortezomib)、依维莫司、依班膦酸、咪喹莫特、来那度胺(lenalidomide)、蘑菇多糖、甲酪氨酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、帕米膦酸、培加帕酶、喷司他丁、sipuleucel3、西佐喃、他米巴罗汀(tamibarotene)、西罗莫司(temsirolimus)、反应停、维甲酸、维莫德吉(vismodegib)、唑来膦酸、伏立诺他(vorinostat)；西乐葆、西仑吉肽(cilengitide)、恩替诺特(Entinostat)、依他硝唑、ganetespib、伊屈诺昔(idronoxil)、iniparib、ixazomib、氯尼达明、尼莫唑(nimorazole)、帕比司他(panobinostat)、peretinoin、plitidepsin、泊马度胺(Pomalidomide)、procodazol、ridaforolimus、塔喹莫德(tasquinimod)、telotristat、胸腺法新(thymalfasin)、替拉扎明、tosedostat、trabedersen、乌苯美司、伐司朴达(valspodar)、今又生(Gendicine)4、溶链菌制剂(picibanil)4、reolysin4、盐酸瑞他霉素(retaspimycin)1,3、trebananib2,3、维鲁利秦(virulizin)4、carfilzomib1,3、血管内皮抑素4、immucothel4、belinostat3、MGN-17034；
1 Prop. INN(建议的国际非专有名称)
2 Rec. INN(推荐的国际非专有名称)
3 USAN(美国选定名称)
4 无INN。
下列缩写分别指的是下面的定义∶
aq(水溶液)，h(小时)，g(克)，L(升)，mg(毫克)，MHz(兆赫)，min.(分钟)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔浓度)，m.p.(熔点)，eq(当量)，mL(毫升)，L(微升)，ACN(乙腈)，AcOH(乙酸)，CDCl3(氘化氯仿)，CD3OD(氘化甲醇)，CH3CN(乙腈)，c-hex(环己烷)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，DIC(二异丙基碳二亚胺)，DIEA(二异丙基乙基-胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，DMSO-d6(氘化二甲亚砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)，ESI(电喷涂电离)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(二乙醚)，EtOH(乙醇)，HATU(二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐)，HPLC(高效液相色谱)，i-PrOH(2-丙醇)，K2CO3(碳酸钾)，LC(液相色谱)，MeOH(甲醇)，MgSO4(硫酸镁)，MS(质谱)，MTBE(甲基叔丁基醚)，NaHCO3(碳酸氢钠)，NaBH4(硼氢化钠)，NMM(N-甲基吗啉)，NMR(核磁共振)，PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐)，RT(室温)，Rt(保留时间)，SPE(固相提取)，TBTU(2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层色谱)，UV(紫外)。
体外试验的说明
缩写∶
GST=谷胱甘肽-S-转移酶
FRET=荧光共振能量转移
HTRF®=(均匀时间分辨荧光)
HEPES=4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸缓冲剂
DTT=二硫苏糖醇
BSA=牛血清白蛋白
CHAPS=洗涤剂；
CHAPS=3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵]-1-丙磺酸盐。
人类脂肪酸合酶FASN的生化活性试验
脂肪酸合酶FASN是具有七种催化活性的多功能酶，由此，在辅因子NADPH的存在下，从底物乙酰基-CoA和丙二酰基-CoA起始，合成长链脂肪酸尤其是棕榈酰基-CoA。通过NADPH氧化为NADP，实现还原合成。相比于NADP，由于NADPH具有高荧光强度量子产率(在340nm激发，在460 nm发射)，所以，可以通过荧光强度的降低来监测反应。
在384孔黑色微孔板中，在Greiner低容量培养基中，用二时点动力学荧光强度试验格式，进行生物化学的FASN活性试验，总的试验体积为8µl，并用于高流通量筛选。在每个孔中，将3µl 40 nM人类重组全长脂肪酸合酶(在SF9细胞中自行产生)分配在下列试验缓冲液中∶50 mM磷酸钾缓冲液(pH7.0)、0.005%(w/v)BSA、2 mM谷胱甘肽、0.02% Tween-20。然后，加入2µl的200µM NADPH(在试验缓冲液中)，而后加入试验化合物(10个稀释浓度，从30µM(最终浓度)开始)，获得1%(v/v)的最终DMSO含量。将该混合物在室温下培养至少15分钟。预先培养之后，加入2µl底物溶液(80µM乙酰基-CoA、240µM丙二酰基-CoA)，使酶反应开始。使用Envision多模式读数器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)，进行第一个荧光强度测定(时点一)，激发波长340 nm(灯模式)，发射波长460 nm。将该反应在室温下培养30分钟。此后，使用与上述相同的参数，用Envision再次测定荧光强度(第二个时点测定)。从第二个时点测定值中减去第一个时点测定值，进行数据分析(酶反应之后)。测定发射信号的差值。这些直接反映NADPH的转化率。使用的满值是不含抑制剂的反应。使用药理学零值，例如，GSK837149A(Sigma-Aldrich)，最终浓度为5-10µM。使用程序Symyx Assay Explorer®或Condosseo®(得自于GeneData)，测定抑制值(IC50值)。
在上文和下文中，所有的温度用℃表示。在下列实施例中，“常规处理”是指∶如果需要的话，加入水，如果需要的话，将pH值调节至2和10之间，这取决于最终产品的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取混合物，分离各相，用硫酸钠干燥有机相，蒸发，用硅胶色谱和/或通过结晶来纯化残余物。在硅胶上的Rf值；洗脱液∶9:1的乙酸乙酯/甲醇。
LCMS∶
方法A
方法∶A-0.1% HCOOH/水，B-0.1% HCOOH/ACN；流速：2.4 mL/min。
柱∶Chromolith SpeedRod RP-18e(50x4.6mm)
方法B
方法∶A-0.1% TFA/水，B-0.1% TFA/ACN；流速：2.4 mL/min。
柱∶Chromolith SpeedRod RP-18e(50x4.6mm)(50 x 4.6mm)
在Bruker DPX-300, DRX-400或AVII-400光谱仪上记录1H NMR，使用氘化溶剂的残留信号作为内标。相对于残余溶剂信号，用ppm报道化学位移(δ)(对于1H NMR，在DMSO-d6中，δ=2.49 ppm)。1H NMR数据报道如下∶化学位移(多重性、偶合常数和氢数)。多重性缩写如下∶s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)。
常规合成
R6∶甲基、叔丁基、苄基、烯丙基
Z∶H或硼酸衍生物。
实施例1
4-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N-[(1R,3S)-3-(乙基氨基甲酰基)环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺(“A1”)
1.1： 将(1S,3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-环戊甲酸(500 mg；2.18 mmol)、乙胺(2.0M溶液，在四氢呋喃中)(1.09 ml；2.18 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.63 g；3.27 mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.33 g；2.18 mmol)溶于5 ml N,N-二甲基甲酰胺中。加入4-甲基吗啉(0.66 g；6.54 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。将该反应溶液蒸发，用10 ml碳酸氢钠水溶液(5%)稀释残余物，过滤出沉淀的产物，干燥；得到0.5 g(89.4%)((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-氨基甲酸叔丁基酯(1)；LC/MS∶157(M+-叔丁氧羰基(BOC))。
1.2：向在15 ml二氯甲烷中的N-[(1R,3S)-3-(乙基氨基甲酰基)环戊基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(1)(500 mg；1.95 mmol)中加入三氟乙酸(3 ml；38.9 mmol)。将该溶液在室温下搅拌14小时，而后在真空下减少至干燥，提供820 mg粗品(1S,3R)-3-氨基-环戊甲酸乙基酰胺(2)的TFA盐；LC/MS∶157(M+H)。将530 mg该TFA盐溶于20 ml碳酸氢钠水溶液(10%)中，并将该溶液用10 ml乙酸乙酯提取3次，用10 ml正丁醇提取3次。将合并的有机层(乙酸乙酯和正丁醇)用Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得到440 mg游离碱(1S,3R)-3-氨基-环戊甲酸乙基酰胺(2)的无色油。
1.3：将4-溴苯甲醛(625.3 mg；3.4 mmol)和(1S,3R)-3-氨基-环戊甲酸乙基酰胺(2)(440 mg，2.8 mmol)的10 ml甲醇溶液在搅拌下回流2小时，而后蒸干。粗品亚胺(1S,3R)-3-{[1-(4-溴-苯基)-亚甲(E)-基]-氨基}-环戊甲酸乙基酰胺(3)(1.13 g)不用进一步纯化，在下一步中使用。
1.4：向(1S,3R)-3-{[1-(4-溴-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-环戊甲酸乙基酰胺(3)(1.13 g；3.5 mmol)的乙醇(5 ml)溶液中加入甲苯磺酰基异腈(isocyanide, 1.02 g；5.24 mmol)。在65℃下搅拌14小时之后，通过硅藻土垫过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物用5%碳酸氢钠水溶液(10 ml)稀释，并用10 ml乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸干，并将残余物用快速色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，80∶20)，得到150 mg(12%)(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(4)的无色油；LC/MS : 363(M+H)。
1.5：在微波炉中，将(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(4)(50 mg，0.14 mmol)、苯并噁唑(16.4 mg，0.14 mmol)、醋酸钯(II)(0.31 mg，0.001mmol)、乙酸铜(II)(5.01 mg，0.028 mmol)、碳酸钾(38.15 mg)和三苯基膦(18.1 mg，0.07mmol)在甲苯(2 ml)中的混合物、在170℃下搅拌4小时。然后，将该混合物冷却至室温，用水(10 ml)稀释，并用10 ml乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸干，并将残余物用RP色谱纯化，得到10 mg(13%)(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-咪唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺三氟乙酸盐(“A1”)的白色泡沫体；LC/MS: M+H 401; 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.54(s, 1H), 8.38(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.93(s, 2H), 7.88-7.82(m,2H), 7.81(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51-7.42(m, 2H), 4.88-4.73(m, 1H), 3.11-3.05(m,2H), 2.82-2.67(m, 1H), 2.42-2.31(m, 1H), 2.18-1.96(m, 3H), 1.95-1.82(m, 2H),1.01(t, J=7.2 Hz, 3H)。
实施例2
(1S,3R)-3-(5-联苯-4-基-咪唑-1-基)-环戊甲酸乙基酰胺(“A2”)
在微波炉中，将(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(4)(50 mg，0.14 mmol)、苯硼酸(18.5 mg，0.15 mmol)、四(三苯基膦)-钯(0)(8 mg，0.007mmol)、碳酸钾(108.35 mg)在四氢呋喃(1.5 ml)、水(0.5 ml)、乙醇(0.5 ml)和甲苯(2 ml)中的混合物、在100℃下搅拌1小时。然后，将该混合物冷却至室温，用水(5 ml)稀释，并用5ml乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸干，并将残余物用RP色谱纯化，得到28 mg(43%)(1S,3R)-3-(5-联苯-4-基-咪唑-1-基)-环戊甲酸乙基酰胺三氟乙酸盐(“A2”)的白色泡沫体；LC/MS: M+H 360; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.54(s, 1H), 8.38(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.93(s, 2H), 7.85(dd, J=14.1, 7.9 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.4Hz, 2H), 7.53-7.41(m, 2H), 4.85-4.77(m, 1H), 4.81(d, J=28.7 Hz, 0H), 3.11-3.04(m, 2H), 2.80-2.66(m, 1H), 2.37(dt, J=13.3, 8.0 Hz, 1H), 2.18-1.96(m,3H), 1.95-1.83(m, 2H), 1.01(t, J=7.2 Hz, 3H)。
(1S,3R)-3-[5-(4'-氯-联苯-4-基)-咪唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A3”)
类似于实施例2所描述的方法，由化合物(4)(实施例1.4)和4-氯苯基硼酸，合成“A3”；
LC/MS: M+H 394; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 + CF3COOD):δ 9.70(d, J=1.5 Hz,1H), 7.88(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.84(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.7 Hz, 2H),7.66(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56(d, J=8.7 Hz, 2H), 4.88-4.78(m, 1H), 3.14(q, J=7.2Hz, 2H), 2.88-2.75(m, 2H), 2.49-2.38(m, 1H), 2.18(dq, J=13.8, 7.0 Hz, 2H),2.11-2.01(m, 1H), 2.01-1.89(m, 2H), 1.06(t, J=7.2 Hz, 3H)。
实施例3
(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-咪唑-1-基]-环戊甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(“A4”)
类似于方法1.5(实施例1)，由(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-环戊甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(5)(类似于方法1.1至1.4(实施例1)合成)和苯并噁唑，合成“A4”；
LC/MS: M+H 427; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 + CF3COOD): δ 9.65(d, J=1.4Hz, 1H), 8.38(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.92(s, 1H), 7.86-7.74(m, 4H), 7.43(p, J=7.4Hz, 2H), 4.80(p, J=7.5 Hz, 1H), 2.76-2.61(m, 1H), 2.42-2.26(m, 1H), 2.21-1.94(m, 2H), 1.94-1.78(m, 2H), 1.25(s, 3H), 0.65-0.44(m, 4H)。
类似于实施例2所描述的方法，由(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-环戊甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(5)与合适的芳基硼酸衍生物，合成下列化合物∶
(1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯基]-咪唑-1-基}-环戊甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(“A5”)
LC/MS: M+H 426; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.58(d, J=2.1 Hz, 1H),8.27(s, 2H), 8.05(s, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.56-7.47(m, 3H), 7.01(s,1H), 6.53(s, 1H), 4.59(p, J=7.7 Hz, 1H), 2.61(p, J=8.5 Hz, 1H), 2.31(dt, J=12.8, 7.8 Hz, 1H), 2.18-1.74(m, 5H), 1.28(s, 3H), 0.66-0.43(m, 4H);
(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噻唑-6-基-苯基)-咪唑-1-基]-环戊甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺酰胺(“A6”)
LC/MS: M+H 443; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.42(s, 1H), 8.54(s, 1H),8.18(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.04(d, J=9.7 Hz, 2H), 7.90(dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H),7.87(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 4.58(p, J=7.7 Hz,1H), 2.60(p, J=8.6 Hz, 1H), 2.29(dt, J=12.9, 7.8 Hz, 1H), 2.14-1.72(m, 5H),1.27(s, 3H), 0.63-0.44(m, 4H);
(1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吲哚-6-基)-苯基]-咪唑-1-基}-环戊甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(“A7”)
LC/MS: M+H 425; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.21(s, 1H), 8.04(s, 2H),7.78(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.70(s, 1H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49(d, J=8.3 Hz,2H), 7.43-7.39(m, 1H), 7.37(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 4.59(p, J=7.7 Hz,1H), 2.61(q, J=8.5, 8.0 Hz, 1H), 2.31(dt, J=12.9, 7.8 Hz, 1H), 2.18-1.73(m,5H), 1.28(s, 3H), 0.61-0.44(m, 4H);
(1S,3R)-3-{5-[4-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-苯基]-咪唑-1-基}-环戊甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(“A8”)
LC/MS: M+H 443; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.67(s, 1H), 8.03(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.93(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.8,4.5 Hz, 1H), 7.29(dd, J=9.9, 2.5 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.98-6.88(m, 2H), 4.57(p, J=7.7 Hz, 1H), 2.59(p, J=8.6 Hz, 1H), 2.34-2.23(m, 1H), 2.14-1.73(m, 5H),1.26(s, 3H), 0.62-0.44(m, 4H);
(1S,3R)-3-{5-[4-(1H-苯并三唑-5-基)-苯基]-咪唑-1-基}-环戊甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(”A9”)
LC/MS: M+H 427; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 15.81(s, 1H), 8.41(s, 1H),8.11(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.90(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 7.57(d, J=8.2Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 4.63(p, J=7.7 Hz, 1H), 2.62(p, J=8.4 Hz, 1H), 2.31(dt,J=15.6, 7.9 Hz, 1H), 2.16-1.74(m, 5H), 1.27(s, 3H), 0.61-0.44(m, 4H);
(1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-咪唑-1-基}-环戊甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(“A10”)
LC/MS: M+H 425; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.15(s, 1H), 8.04(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.87(s, 1H), 7.76(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53-7.41(m, 4H), 7.39-7.35(m, 1H), 6.98(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.57(p, J=7.7 Hz, 1H), 2.66-2.55(m, 1H),2.29(dt, J=12.7, 7.8 Hz, 1H), 2.13-1.72(m, 5H), 1.27(s, 3H), 0.62-0.47(m,4H);
(1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吲唑-4-基)-苯基]-咪唑-1-基}-环戊甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(“A11”)
LC/MS: M+H 426; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 13.25(s, 1H), 8.23(s, 1H),8.05(d, J=11.7 Hz, 2H), 7.84(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.57(d, J=7.9 Hz, 3H), 7.46(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.29(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 4.61(p, J=7.7 Hz, 1H),2.62(p, J=8.3 Hz, 1H), 2.32(dt, J=13.0, 7.8 Hz, 1H), 2.15-1.76(m, 5H), 1.27(s, 3H), 0.64-0.39(m, 4H);
(1S,3R)-3-[5-(4'-氰基-联苯-4-基)-咪唑-1-基]-环戊甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(“A12”)
LC/MS: M+H 411; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.04(d, J=15.2 Hz, 2H),7.94(s, 4H), 7.85(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.02(s, 1H), 4.61-4.53(m, 1H), 2.59(qd, J=8.6, 6.9 Hz, 1H), 2.28(dt, J=12.9, 7.9 Hz, 1H), 2.14-1.72(m, 5H), 1.26(s, 3H), 0.60-0.43(m, 4H)。
常规合成2
R6∶甲基、叔丁基、苄基、烯丙基
HX∶HCl、CF3COOH、Pd/C/H2
Z∶H或硼酸衍生物
“Pd”∶Pd-催化剂
“Ru”：钌催化剂。
实施例3
(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A13”)
3.1：在室温下，向(1S,3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-环戊甲酸(500 mg；2.18 mmol)的二噁烷(5 ml)溶液中加入4N HCl/二噁烷(2.73 ml)，并将得到的混合物搅拌18小时。将该反应溶液蒸干，粗品(1S,3R)-3-氨基-环戊甲酸盐酸盐(365 mg)不用进一步纯化，在下一步中使用。
3.2：在氮气氛围中，向在20 ml甲醇中的(1S,3R)-3-氨基-环戊甲酸盐酸盐(365mg)(365 mg；2.2 mmol)、硫酸铜(II)(7.03 mg；0.044 mmol)和碳酸钾(0.61 g，4.42 mmol)中加入咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(E.D. Goddard-Borger等人，Organic Letters 2007 Vol9，3797-3800页)，并将得到的混合物在室温下搅拌18小时。加入水(25 ml)和2N HCl(10ml)，并将该反应混合物用乙酸乙酯(75 ml)提取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸干，并将残余物用快速色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇，80∶20)，得到440 mg(88.8%)(1S,3R)-3-叠氮基-环戊甲酸的无色轻油；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 12.09(s, 1H), 4.06(dtd,J=7.6, 5.9, 4.6 Hz, 1H), 2.84-2.70(m, 1H), 2.17(ddd, J=13.6, 9.3, 6.6 Hz,1H), 1.93-1.73(m, 4H), 1.71-1.57(m, 1H)。
3.3：将(1S,3R)-3-叠氮基-环戊甲酸(435 mg；1.96 mmol)、五甲基环戊二烯基二(三苯基膦)氯化钌(II)(31.25 mg；0.04 mmol)和1-溴-4-乙炔基-苯(532.92 mg；2.94mmol)的混合物在110℃搅拌1.5小时，然后倾倒在冰水(100 ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)中，并用乙酸乙酯(100 ml)提取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸干，并将残余物用快速色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇，80∶20)，得到330 mg(50%)(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸(6)的褐色晶体；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 12.17(s,1H), 7.87(s, 1H), 7.76(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.47(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.84(p, J=7.4Hz, 1H), 2.86(p, J=8.3 Hz, 1H), 2.42(dt, J=12.9, 7.8 Hz, 1H), 2.32(ddd, J=12.9, 9.6, 8.5 Hz, 1H), 2.17-2.01(m, 3H), 2.00-1.89(m, 1H)。
3.4：类似于方法1.1(实施例1)，(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸(6)与乙胺反应，得到(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(7)的黄色晶体；LC/MS: 363-365(M+H)。
3.5：类似于方法1.5(实施例1)，由(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(7)和苯并噁唑合成标题化合物(“A13”)；LC/MS: M+H 402; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.97(s, 1H), 7.85(ddd, J=9.4,7.1, 1.5 Hz, 2H), 7.82-7.71(m, 3H), 7.53-7.39(m, 2H), 4.92(p, J=8.0 Hz, 1H),3.13-2.99(m, 2H), 2.76-2.61(m, 1H), 2.34(t, J=9.3 Hz, 2H), 2.26-2.08(m, 2H),2.00(dtd, J=13.3, 9.0, 7.1 Hz, 1H), 1.94-1.81(m, 1H), 1.01(t, J=7.2 Hz, 3H)。
类似于实施例2所描述的方法，由((1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(7)(实施例3.4)与合适的芳基硼酸衍生物，合成下列化合物∶
(1S,3R)-3-[5-(4'-氯-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A14”)
LC/MS: M+H 395; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95-7.83(m, 3H), 7.83-7.73(m, 3H), 7.59(dd, J=18.2, 7.9 Hz, 4H), 5.09-4.51(m, 1H), 3.14-2.97(m,2H), 2.69(t, J=9.1 Hz, 1H), 2.34(t, J=8.8 Hz, 2H), 2.28-2.07(m, 2H), 2.08-1.94(m, 1H), 1.96-1.72(m, 1H), 1.12-0.94(m, 3H);
(1S,3R)-3-[5-(4'-氰基-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A15”)
LC/MS: M+H 386; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.97(s, 4H), 7.93(d, J=8.4Hz, 2H), 7.89(s, 1H), 7.78(t, J=5.3 Hz, 1H; NH), 7.65(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.88(p, J=8.1 Hz, 1H), 3.14-2.99(m, 2H), 2.68(p, J=8.7 Hz, 1H), 2.33(t, J=8.9 Hz,2H), 2.25-2.07(m, 2H), 2.06-1.92(m, 1H), 1.91-1.80(m, 1H), 1.01(t, J=7.2 Hz,3H);
(1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吲哚-6-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊甲酸乙基酰胺(“A16”)
LC/MS: 400(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22(s, 1H), 7.90-7.82(m, 3H), 7.79(t, J=4.9 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.46-7.32(m, 2H), 6.47(s, 1H), 4.90(p, J=8.2 Hz, 1H), 3.08(p, J=7.1 Hz, 2H), 2.70(p, J=9.1 Hz, 1H), 2.34(t, J=8.7 Hz, 2H), 2.26-2.08(m, 2H),2.08-1.94(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.01(t, J=7.2 Hz, 3H)。
类似于3.4-3.5(实施例3)所描述的方法，由(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸(6)(实施例3.3)，合成下列化合物∶
(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(“A17”)∶
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.35(d, J=8.5 Hz, 2H), 8.00(s, 1H; NH), 7.96(s, 1H), 7.89-7.81(m, 2H), 7.77(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.51-7.41(m, 2H), 4.89(p, J=7.8 Hz, 1H), 2.61(dq, J=10.3, 8.2 Hz, 1H), 2.37-2.24(m, 2H), 2.22-2.08(m,2H), 2.02-1.90(m, 1H), 1.90-1.76(m, 1H), 1.25(s, 2H), 0.62-0.53(m, 2H), 0.53-0.42(m, 2H)。
(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸丙基酰胺(“A18”)∶
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.35(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.96(s, 1H), 7.88-7.81(m, 2H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 3H; 2H + NH), 7.51-7.39(m, 2H), 4.92(p, J=8.0Hz, 1H), 3.01(q, J=6.9 Hz, 2H), 2.76-2.66(m, 1H), 2.39-2.31(m, 2H), 2.26-2.12(m, 2H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.93-1.82(m, 1H), 1.40(q, J=7.2 Hz, 2H), 0.83(t, J=7.4 Hz, 3H)。
常规合成3
R7=甲基、乙基、苄基或烯丙基；
HX∶HCl、CF3COOH
MOH∶LiOH、NaOH、KOH
Z∶H或硼酸衍生物
“Pd”∶Pd-催化剂。
实施例4
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-咪唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A19”)
4.1：将(1S,3R)-3-叔丁氧羰基氨基-环戊甲酸(1.0 g；4.36 mmol)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(1.24 g；4.36)和三乙胺(0.6 ml；4.36 mmol)在30 ml甲苯中、在80℃下搅拌1小时。将苯甲醇(BzlOH)(0.45 ml；4.36 mmol)加入到该混合物中，并在110℃下搅拌14小时。蒸发该混合物，将残余物溶于10%碳酸氢钠水溶液(10 ml)中，并用乙酸乙酯(10 ml)提取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸干，并将残余物用快速色谱纯化(正庚烷∶乙酸乙酯=80∶20)，得到0.75 g(48.2%)((1S,3R)-3-叔丁氧羰基氨基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯(A)的米色固体；LC/MS : 235(M+H-BOC)。
4.2：将[(1S,3R)-3-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-环戊基]-氨基甲酸苄基酯(A)(0.75 g；2.24 mmol)和5%的Pd/C(200 mg)在四氢呋喃(9 ml)中的混合物氢化15.5小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，浓缩，得到((1R,3S)-3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁基酯(B)(0.43 g；95.7%)的棕色油；LC/MS: 145(M+H-t-Bu)。
4.3：向冷的(0℃)((1R,3S)-3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁基酯(B)(0.43 g；2.15 mmol)和三乙胺(0.56 ml；4.3 mmol)的二氯甲烷(40 ml)溶液中逐滴加入溶于二氯甲烷(10 ml)中的丙酰氯(0.22 g；2.36 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，用5% NaHCO3溶液(10 ml)和盐水(10 ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸干。用快速色谱纯化残余物，得到((1R,3S)-3-丙酰基氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁基酯(C)(0.45 g 81.8%)的白色固体；LC/MS : 157(M+H-BOC)。
4.4：在15 ml二氯甲烷中的((1R,3S)-3-丙酰基氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁基酯(C)(0.45 g；1.75 mmol)中加入三氟乙酸(3 ml；39 mmol)。将该溶液在室温下搅拌3小时，在真空下减少至干燥，提供0.68 g(100%)N-((1S,3R)-3-氨基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(D)的浅黄色粉末；LC/MS: 157(M+H)。
4.5：按照上述实施例(1)的反应顺序1.3-1.4(实施例1)，从N-((1S,3R)-3-氨基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(D))起始，得到N-{(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(E)；LC/MS : 362-364(M+H)。
4.6：类似于方法1.5(实施例1)，用苯并噁唑处理N-{(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(E)，得到N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-咪唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A19”)的无色油；LC/MS: 401(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ8.29(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.05(s, 1H), 7.90(d, J=7.2 Hz, 1H; NH), 7.86-7.80(m,2H), 7.67(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44(pd, J=7.4, 1.5 Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 4.63(p,J=7.9 Hz, 1H), 4.09(h, J=7.3 Hz, 1H), 2.59-2.49(m, 1H), 2.16-2.02(m, 3H),2.01-1.84(m, 2H), 1.78-1.61(m, 2H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H)。
实施例5
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-咪唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A20”)
类似于方法1.5(实施例1)，用苯并噻唑处理N-{(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(E)，得到N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-咪唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A20”)；LC/MS: 417(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.21-8.14(m, 3H), 8.09(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.90(d, J=7.2 Hz, 1H; NH), 7.57(td, J=8.3, 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.48(td, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 4.62(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.09(h, J=7.4 Hz, 1H), 2.56-2.50(m, 1H), 2.15-2.03(m, 3H),2.03-1.81(m, 2H), 1.79-1.60(m, 2H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H)。
类似于实施例2所描述的方法，由N-{(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(E)与合适的芳基硼酸衍生物，合成下列化合物∶
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-氯-联苯-4-基)-咪唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A21”)
LC/MS: 394(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.96(s, 1H), 7.90(d, J=7.2Hz, 1H; NH), 7.81-7.71(m, 4H), 7.54(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.50(d, J=8.3 Hz, 2H),7.00(s, 1H), 4.56(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.07(h, J=7.4 Hz, 1H), 2.49-2.40(m, 1H),2.07(q, J=7.6 Hz, 3H), 2.01-1.80(m, 2H), 1.80-1.60(m, 2H), 0.99(t, J=7.6 Hz,3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吲唑-4-基)-苯基]-咪唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A22”)
LC/MS: 400(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 13.24(s, 1H; NH), 8.23(s,1H), 7.98(s, 1H), 7.92(d, J=7.2 Hz, 1H; NH), 7.84(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.56(dd,J=8.2, 4.7 Hz, 3H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.29(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.04(s, 1H),4.62(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.09(h, J=7.4 Hz, 0H), 2.56-2.50(m, 1H), 2.19-2.10(m,1H), 2.08(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.03-1.86(m, 2H), 1.80-1.63(m, 2H), 1.00(t, J=7.6Hz, 3H)。
实施例6
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A23”)
6.1：类似于方法3.1(实施例3)，用4N HCl/二噁烷，处理((1S,3R)-3-叔丁氧羰基氨基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯(a)(实施例4.1)，得到((1S,3R)-3-氨基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐；LC/MS : 235(M+H)。
6.2：类似于方法3.2(实施例3)，用咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐和硫酸铜(II)处理((1S,3R)-3-氨基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐(实施例6.1)，得到((1S,3R)-3-叠氮基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯；LC/MS: 233(M+H-N2)。
6.3：类似于方法3.3(实施例3)，用1-溴-4-乙炔基-苯和[Cp*RuCl(PPh3)2]处理((1S,3R)-3-叠氮基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯(实施例6.2)，得到{(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-氨基甲酸苄基酯(F)；LC/MS: 441-443(M+H)。
6.4：类似于方法1.5(实施例1)，用苯并噁唑处理{(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-氨基甲酸苄基酯(F)，得到{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-氨基甲酸苄基酯的淡褐色晶体；LC/MS: 480(M+H)。
6.5：类似于方法4.2(实施例4)，将{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-氨基甲酸苄基酯氢化，得到(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊胺(G)；LC/MS: 345(M+H)。
6.6：类似于方法4.3(实施例4)，用丙酰氯处理(G)(实施例6.5)，得到N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A23”)的白色泡沫体；LC/MS: 402(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.36(d, J=8.5 Hz, 0H), 7.98(s,1H), 7.96(d, J=7.4 Hz, 1H; NH), 7.88-7.81(m, 2H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 2H),7.51-7.42(m, 2H), 4.94(q, J=7.8 Hz, 1H), 4.16(h, J=7.6 Hz, 1H), 2.57-2.51(m,1H), 2.17(qd, J=7.8, 7.2, 2.2 Hz, 2H), 2.10-2.01(m, 3H), 1.96(dq, J=13.4, 6.9Hz, 1H), 1.78(dq, J=12.5, 8.3 Hz, 1H)。
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-乙酰胺(“A24”)
类似于方法4.3(实施例4)，用乙酰氯处理(G)(实施例6.5)，得到N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-乙酰胺(“A24”)的白色泡沫体；LC/MS: 388(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.36(d, J=8.5 Hz, 2H), 8.05(d, J=7.4 Hz, 1H; NH), 7.98(s, 1H), 7.88-7.81(m, 2H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.50-7.43(m, 2H), 4.94(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.14(h, J=7.6 Hz, 1H), 2.59-2.51(m, 1H),2.21-2.11(m, 2H), 2.06(dt, J=12.9, 8.8 Hz, 1H), 1.96(dq, J=13.6, 6.8 Hz, 1H),1.80(s, 3H), 1.79-1.73(m, 1H)。
实施例7
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-氯-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A25”)
7.1：从N-((1S,3R)-3-氨基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(D)(实施例4.4)起始，并按照反应顺序6.2-6.3(实施例6)，得到N-{(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(H)；LC/MS: 364(M+H)。
7.2： 类似于实施例2所描述的方法，由N-{(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(H)(实施例7.1)和4-氯苯基硼酸，合成N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-氯-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A25”)；LC/MS: 395(M+H);
“A25”: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.97(d, J=7.4 Hz, 1H; NH), 7.89(s,1H), 7.85(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60(d, J=8.5 Hz, 2H),7.56(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.90(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.14(h, J=7.7 Hz, 1H), 2.21-2.11(m, 2H), 2.12-2.02(m, 3H), 1.96(dq, J=13.7, 7.0 Hz, 1H), 1.78(dq, J=12.5,8.1 Hz, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H)。
类似于实施例7.2所描述的方法，由N-{(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(H)(实施例7.1)与合适的芳基硼酸衍生物，合成下列化合物∶
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吲唑-4-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A26”)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 13.30(br. .s, 1H; NH), 8.24(d, J=1.0 Hz,1H), 7.97(d, J=7.4 Hz, 1H; NH), 7.92(t, J=4.1 Hz, 3H), 7.66(d, J=8.4 Hz, 2H),7.60(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.3, 7.1 Hz, 1H), 7.32(d, J=6.4 Hz, 1H),4.96(p, J=7.7 Hz, 1H), 4.17(h, J=7.0 Hz, 1H), 2.60-2.51(m, 1H), 2.19(q, J=7.2Hz, 2H), 2.14-2.03(m, 3H), 1.98(dq, J=13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.87-1.72(m, 1H),0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A27”)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 11.20(s, 1H; NH), 7.99(d, J=7.4 Hz, 1H; NH),7.90(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.84(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.55(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.36(m, 1H), 6.51(ddd, J=2.9, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 4.93(p, J=7.8 Hz, 1H), 4.15(h, J=7.6 Hz, 1H), 2.58-2.50(m, 1H), 2.22-2.11(m, 2H), 2.11-2.02(m, 3H), 1.96(dq, J=13.6, 6.9 Hz,1H), 1.79(dq, J=12.5, 8.3 Hz, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A28”)
类似于方法1.5(实施例1)，用苯并噻唑处理N-{(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(H)(实施例7.1)，得到N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A28”)；LC/MS: 418(M+H);
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.26(d, J=8.3 Hz, 2H), 8.20(d, J=7.9 Hz,1H), 8.12(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99(d, J=7.5 Hz, 1H; NH), 7.97(s, 1H), 7.72(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.59(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.51(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.94(p, J=7.8 Hz,1H), 4.15(h, J=7.6 Hz, 1H), 2.57-2.51(m, 1H), 2.24-2.12(m, 2H), 2.12-2.00(m,3H), 1.96(dq, J=13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.85-1.69(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H)。
常规合成4∶合成1,2,4-三唑衍生物
R9=甲基、乙基、丁基、异丙基、苯基或苄基。
实施例8
(1S,3R)-3-[3-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A29”)
8.1 按照文件(M.J. Stocks等人，Org. Letters，2004 Vol 6(17)2969-2971)由4-溴苯甲酰肼、二甲氧基甲基二甲基胺和(1S,3R)-3-氨基-环戊甲酸乙基酰胺(2)(实施例1.2)合成(1S,3R)-3-[3-(4-溴苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊甲酸乙基酰胺(K)；LC/MS:364(M+H)。
8.2：类似于方法1.5(实施例1)，用苯并噁唑处理(1S,3R)-3-[3-(4-溴-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊甲酸乙基酰胺(K)，得到(1S,3R)-3-[3-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A29”)；LC/MS: 402(M+H);
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.00(s, 1H), 8.37(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.89(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.88-7.79(m, 3H), 7.53-7.38(m, 2H), 4.68(p, J=7.6 Hz, 1H),3.14-3.04(m, 2H), 2.77-2.65(m, 1H), 2.38(dt, J=13.0, 7.9 Hz, 1H), 2.20-2.07(m, 1H), 2.09-1.78(m, 4H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H)。
类似于实施例7.2所描述的方法，由(1S,3R)-3-[3-(4-溴-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊甲酸乙基酰胺(K)(实施例8.1)与合适的芳基硼酸衍生物，合成下列化合物∶
(1S,3R)-3-{3-[4-(1H-吲哚-6-基)-苯基]-[1,2,4]三唑-4-基}-环戊甲酸乙基酰胺(“A30”)∶
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.22(s, 1H; NH), 8.97(s, 1H), 7.95-7.76(m,3H), 7.73(s, 1H), 7.70(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.43-7.36(m,2H), 6.47(ddd, J=2.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.72-4.61(m, 1H), 3.09(qd, J=7.2, 5.4Hz, 2H), 2.78-2.64(m, 1H), 2.44-2.30(m, 1H), 2.21-2.08(m, 1H), 2.08-1.80(m,4H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H);
(1S,3R)-3-[3-(4'-氯-联苯-4-基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A31”)∶
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.95(s, 1H), 7.86(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.84(d,J=5.7 Hz, 1H; NH), 7.79(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.72(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.56(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.63(p, J=7.7 Hz, 1H), 3.09(qd, J=7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.77-2.62(m,1H), 2.43-2.28(m, 1H), 2.19-2.06(m, 1H), 2.06-1.75(m, 4H), 1.02(t, J=7.2 Hz,3H);
(1S,3R)-3-[3-(4'-氰基-联苯-4-基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A32”)∶
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.97(s, 1H), 7.97(s, 4H), 7.94(d, J=8.5 Hz,2H), 7.84(t, J=5.4 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5 Hz, 2H), 4.64(p, J=7.6 Hz, 1H),3.09(qd, J=7.2, 5.5 Hz, 2H), 2.81-2.59(m, 1H), 2.43-2.26(m, 1H), 2.17-2.05(m,1H), 2.05-1.78(m, 4H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H);
(1S,3R)-3-[3-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A33”)∶
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.01(s, 1H), 8.27(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.21(d,J=7.9 Hz, 1H), 8.12(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.88(t, J=5.5 Hz, 1H; NH), 7.85(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59(ddd, J=8.3, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.51(ddd, J=8.2, 7.2, 1.2 Hz,1H), 4.67(p, J=7.6 Hz, 1H), 3.09(qd, J=7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.77-2.65(m, 1H),2.44-2.31(m, 1H), 2.24-2.07(m, 1H), 2.08-1.80(m, 4H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H);
(1S,3R)-3-[3-(4-苯并噻唑-6-基-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(“A34”)∶
(1S,3R)-3-{3-[4-(1H-吲唑-4-基)-苯基]-[1,2,4]三唑-4-基}-环戊甲酸乙基酰胺(“A35”)∶
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 13.29(s, 1H; NH), 8.99(s, 1H), 8.25(s, 1H),7.93(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.89(t, J=5.4 Hz, 1H; NH), 7.78(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.60(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51-7.44(m, 1H), 7.33(d, J=6.9 Hz, 1H), 4.69(p, J=7.6 Hz,1H), 3.09(qd, J=7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.73(qd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 2.46-2.34(m,1H), 2.19-2.11(m, 1H), 2.11-1.79(m, 4H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H);
(1S,3R)-3-[3-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A36”)∶
。
实施例9
N-{(1S,3R)-3-[3-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(“A37”)
9.1：按照文献(M.J. Stocks等人，Org. Letters，2004 Vol 6(17)2969-2971)，由4-溴苯甲酸酰肼，二甲氧基甲基-二甲基-胺和(1S,3R)-3-氨基-环戊甲酸乙基酰胺(2)(实施例1.2)，合成N-{(1S,3R)-3-[3-(4-溴-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(L)；LC/MS: 364(M+H)。
9.2：类似于方法1.5(实施例1)，用苯并噁唑处理N-{(1S,3R)-3-[3-(4-溴-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(L)，得到N-{(1S,3R)-3-[3-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(“A37”)；LC/MS: 402(M+H);
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.88(s, 1H), 8.37(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.92(d,J=7.2 Hz, 1H; NH), 7.90-7.85(m, 3H), 7.85-7.82(m, 1H), 4.67(p, J=7.9 Hz, 1H),4.09(h, J=7.4 Hz, 1H), 2.55(dt, J=13.3, 7.7 Hz, 1H), 2.20-2.10(m, 1H), 2.07(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.02-1.85(m, 2H), 1.75-1.63(m, 2H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H)。
实施例10
N-{(1S,3R)-3-[3-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(“A38”)∶
类似于方法1.5(实施例1)，用苯并噻唑处理N-{(1S,3R)-3-[3-(4-溴-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(L)(实施例9.1)，得到N-{(1S,3R)-3-[3-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(“A38”)；LC/MS: 418(M+H)。
类似于实施例7.2所描述的方法，由N-{(1S,3R)-3-[3-(4-溴-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(L)(实施例9.1)与与合适的芳基硼酸衍生物，合成下列化合物∶
N-{(1S,3R)-3-[3-(4'-氯-联苯-4-基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(“A39”)∶
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.93(s, 1H), 7.93-7.84(m, 3H), 7.79(d, J=8.6Hz, 2H), 7.72(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.64(p, J=7.9 Hz, 1H),4.07(h, J=7.4 Hz, 1H), 2.57-2.51(m, 1H), 2.19-2.10(m, 1H), 2.07(q, J=7.6 Hz,2H), 2.03-1.84(m, 2H), 1.77-1.63(m, 2H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[3-(4'-氰基-联苯-4-基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(“A40”)∶
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.84(s, 1H), 7.97(s, 4H), 7.94(d, J=8.5 Hz,2H), 7.89(d, J=7.2 Hz, 1H; NH), 7.76(d, J=8.5 Hz, 2H), 4.63(p, J=7.8 Hz, 1H),4.07(h, J=7.4 Hz, 1H), 2.58-2.51(m, 1H), 2.19-2.10(m, 1H), 2.07(q, J=7.6 Hz,2H), 2.03-1.82(m, 2H), 1.70(dt, J=13.3, 8.3 Hz, 2H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[3-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-5-乙基-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(“A41”)∶
N-((1S,3R)-3-{3-[4-(1H-吲唑-4-基)-苯基]-[1,2,4]三唑-4-基}-环戊基)-丙酰胺(“A42”)∶
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 13.29(s, 1H; NH), 8.86(s, 1H), 8.26(s, 1H),7.97-7.88(m, 3H), 7.77(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.60(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52-7.43(m,1H), 7.33(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.68(p, J=8.0 Hz, 1H), 4.10(h, J=7.4 Hz, 1H),2.57(dt, J=13.3, 7.7 Hz, 1H), 2.17(dq, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.08(q, J=7.6 Hz,2H), 2.04-1.87(m, 2H), 1.77-1.67(m, 2H), 1.00(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[3-(4-苯并噻唑-6-基-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(“A43”)∶
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.44(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.59(d, J=1.6 Hz,1H), 8.20(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.99-7.92(m, 3H), 7.89(d, J=7.1 Hz, 1H; NH), 7.74(d, J=8.3 Hz, 2H), 4.65(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.09(h, J=7.3 Hz, 1H), 2.61-2.51(m,1H), 2.20-2.11(m, 1H), 2.07(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.03-1.84(m, 2H), 1.77-1.64(m,2H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{3-[4-(1H-吲哚-6-基)-苯基]-[1,2,4]三唑-4-基}-环戊基)-丙酰胺(“A44”)∶
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.22(s, 1H; NH), 8.94(s, 1H), 7.91(d, J=7.2Hz, 1H; NH), 7.87(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73(s, 1H), 7.70(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43-7.38(m, 2H), 4.67(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.09(h, J=7.6 Hz,1H), 2.64-2.51(m, 1H), 2.21-2.11(m, 1H), 2.08(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.03-1.86(m,2H), 1.78-1.65(m, 2H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H)。
常规合成5∶ 吡唑衍生物的合成
实施例11
(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-吡唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A45”)
11.1： 按照文献(Alan Armstrong等人，Organic Letters，7(4)，713-716，(2005))，由氧杂氮杂环丙烷-3,3-二甲酸二乙酯和(1S,3R)-3-氨基-环戊甲酸乙基酰胺(2)(实施例1.2)，合成(1S,3R)-3-肼基-环戊甲酸乙基酰胺(M)；LC/MS: 172(M+H)。
11.2：按照文献(C.P. Frizzo等人/Catalysis Communications 10(2009)1967-1970)，用(E)-1-(4-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮处理(1S,3R)-3-肼基-环戊甲酸乙基酰胺(M)，得到(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(O)；LC/MS:363(M+H)。
11.3：类似于方法1.5(实施例1)，用苯并噁唑处理(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(O)，得到(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-吡唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A45”)；LC/MS: 401(M+H)。
实施例12
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-吡唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A46”)∶
类似于方法1.5(实施例1)，用苯并噻唑处理(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(O)(实施例11.2)，得到N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-吡唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A46”)；LC/MS: 417(M+H)。
类似于实施例7.2所描述的方法，由(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(O)(实施例11.2)与合适的芳基硼酸衍生物，合成下列化合物∶
(1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吲唑-4-基)-苯基]-吡唑-1-基}-环戊甲酸乙基酰胺(“A47”)
(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噻唑-6-基-苯基)-吡唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A48”)
(1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吲哚-6-基)-苯基]-吡唑-1-基}-环戊甲酸乙基酰胺(“A49”)
(1S,3R)-3-[5-(4'-氯-联苯-4-基)-吡唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A50”)
(1S,3R)-3-[5-(4'-氰基-联苯-4-基)-吡唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A51”)
。
实施例13
(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-吡唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A52”)
13.1： 按照文献(Alan Armstrong等人，Organic Letters，7(4)，713-716，(2005))，由氧杂氮杂环丙烷-3,3-二甲酸二乙酯和N-((1S,3R)-3-氨基-环戊基)-丙酰胺(D)(实施例4.4)，合成N-((1S,3R)-3-肼基-环戊基)-丙酰胺(N)；LC/MS: 172(M+H)。
13.2：按照文献(C.P. Frizzo等人/Catalysis Communications 10(2009)1967-1970)，用(E)-1-(4-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮处理N-((1S,3R)-3-肼基-环戊基)-丙酰胺(N)，得到N-{(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(P)；LC/MS:363(M+H)。
13.3：类似于方法1.5(实施例1)，用苯并噁唑处理N-{(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(P)，得到(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-吡唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A52”)；LC/MS: 401(M+H)。
实施例14
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-吡唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A53”)∶
类似于方法1.5(实施例1)，用苯并噻唑处理N-{(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(P)(实施例13.2)，得到N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-吡唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A53”)；LC/MS: 417(M+H)。
类似于实施例7.2所描述的方法，由N-{(1S,3R)-3-[5-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(P)(实施例13.2)与合适的芳基硼酸衍生物，合成下列化合物∶
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-氰基-联苯-4-基)-吡唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A54”)
(N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-氯-联苯-4-基)-吡唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A55”)
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吲唑-4-基)-苯基]-吡唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A56”)
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吲哚-6-基)-苯基]-吡唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A57”)
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-氰基-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A58”)
LC/MS : 386(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.99-7.92(m, 7H), 7.91(s,1H), 7.64(d, J=8.5 Hz, 2H), 4.91(p, J=8.0 Hz, 1H), 4.14(h, J=7.6 Hz, 1H),2.23-2.11(m, 2H), 2.11-2.01(m, 3H), 2.01-1.86(m, 1H), 1.86-1.71(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吲哚-6-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A59”)
LC/MS : 400(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 11.24(s, 1H; NH), 8.00(d,J=7.4 Hz, 1H; NH), 7.89(s, 1H), 7.85(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.72(s, 1H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.38(dd, J=8.3, 1.6Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 4.93(p, J=7.8 Hz, 1H), 4.16(h, J=7.6 Hz, 1H), 2.58-2.51(m, 1H), 2.17(q, J=8.0 Hz, 2H), 2.11-2.03(m, 3H), 1.97(dq, J=13.7, 6.9 Hz,1H), 1.79(dq, J=12.5, 8.3 Hz, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噻唑-6-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A60”)
LC/MS : 418(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.44(s, 1H), 8.58(dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H), 8.20(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.02-7.86(m, 5H), 7.63(d, J=8.4 Hz,2H), 4.93(p, J=7.8 Hz, 1H), 4.15(h, J=7.7 Hz, 1H), 2.58-2.51(m, 1H), 2.22-2.12(m, 2H), 2.12-2.01(m, 3H), 1.97(dq, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.85-1.72(m,1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A61”)
LC/MS : 415(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.15-8.10(m, 2H), 7.96(d,J=7.5 Hz, 1H; NH), 7.93-7.85(m, 3H), 7.83-7.72(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.59(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.92(p, J=8.0 Hz, 1H), 4.15(h, J=7.5 Hz, 1H), 4.09(s, 3H),2.22-2.12(m, 2H), 2.11-2.01(m, 3H), 1.96(dq, J=13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.78(dq, J=12.5, 8.2 Hz, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-氰基-2 '-氟-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A62”)
LC/MS : 404(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.04-7.99(m, 1H), 7.95(d,J=7.3 Hz, 1H; NH), 7.91(s, 1H), 7.85-7.82(m, 2H), 7.81-7.76(m, 2H), 7.66(d, J=8.5 Hz, 2H), 4.92(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.15(h, J=7.5 Hz, 1H), 2.57-2.50(m, 1H),2.21-2.11(m, 2H), 2.11-2.01(m, 3H), 1.96(dq, J=13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.78(dq, J=12.5, 8.2 Hz, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A63”)
LC/MS : 415(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.08(d, J=0.9 Hz, 1H),8.01(s, 1H), 7.99-7.93(m, 3H), 7.90(s, 1H), 7.62(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52(dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 4.93(p, J=8.0 Hz, 1H), 4.21-4.13(m, 1H), 4.12(s, 3H),2.56-2.51(m, 1H), 2.24-2.12(m, 2H), 2.12-2.02(m, 3H), 1.96(dq, J=13.6, 7.1Hz, 1H), 1.79(dq, J=12.5, 8.2 Hz, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-4-基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A64”)
LC/MS : 441(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.19(s, 1H), 7.95(d, J=7.3Hz, 1H; NH), 7.91(s, 1H), 7.86(d, J=8.3 Hz, 3H), 7.74(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.68(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.91(p, J=7.8 Hz, 1H), 4.15(h, J=7.8 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 2.57-2.50(m, 2H), 2.23-2.12(m, 2H), 2.12-2.01(m,3H), 1.96(dq, J=13.8, 7.0 Hz, 1H), 1.87-1.71(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
(1S,3R)-3-[3-(4-苯并噻唑-6-基-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A65”)
LC/MS : 418(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.44(s, 1H), 8.99(s, 1H),8.60(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.01-7.90(m, 3H), 7.86(t, J=5.4Hz, 1H), 7.76(d, J=8.3 Hz, 2H), 4.67(p, J=7.4 Hz, 1H), 3.09(qd, J=7.2, 5.5Hz, 2H), 2.78-2.64(m, 1H), 2.43-2.30(m, 1H), 2.20-2.08(m, 1H), 2.08-1.83(m,4H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H);
环丙烷甲酸{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-酰胺(“A66”)
LC/MS : 414(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.35(d, J=8.5 Hz, 2H),8.26(d, J=7.4 Hz, 1H; NH), 7.98(s, 1H), 7.88-7.81(m, 2H), 7.76(d, J=8.5 Hz,2H), 7.52-7.41(m, 2H), 4.94(p, J=8.0 Hz, 1H), 4.18(h, J=7.6 Hz, 1H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.23-2.13(m, 2H), 2.13-2.03(m, 1H), 1.97(dq, J=13.6, 6.9 Hz,1H), 1.81(dq, J=12.5, 8.4 Hz, 1H), 1.59-1.49(m, 1H), 0.70-0.58(m, 4H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-2-环戊基-乙酰胺(“A67”)
LC/MS : 456(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.36(d, J=8.5 Hz, 2H),7.99(d, J=8.6 Hz, 1H; NH),), 7.98(s, 1H), 7.88-7.82(m, 2H), 7.77(d, J=8.5 Hz,2H), 7.51-7.42(m, 2H), 4.94(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.15(h, J=7.6 Hz, 1H), 2.59-2.51(m, 1H), 2.24-2.00(m, 6H), 1.95(tq, J=12.2, 6.1, 5.3 Hz, 1H), 1.86-1.73(m, 1H), 1.73-1.62(m, 2H), 1.62-1.52(m, 2H), 1.52-1.41(m, 2H), 1.21-1.05(m,2H);
(R)-四氢-呋喃-2-甲酸{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-酰胺(“A68”)
LC/MS : 444(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.36(d, J=8.4 Hz, 2H),8.04(d, J=8.3 Hz, 1H; NH), 8.00(s, 1H), 7.90-7.81(m, 2H), 7.78(d, J=8.4 Hz,2H), 7.51-7.42(m, 2H), 5.00(p, J=7.7, 7.3 Hz, 1H), 4.28(h, J=7.2 Hz, 1H),4.20(dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 4.01-3.93(m, 1H), 3.81-3.73(m, 1H), 2.49-2.44(m,1H), 2.27-2.16(m, 2H), 2.16-2.05(m, 2H), 1.96(dq, J=14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.90-1.72(m, 4H);
(S)-四氢-呋喃-2-甲酸{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-酰胺(“A69”)
LC/MS : 444(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.36(d, J=8.5 Hz, 2H),8.10(d, J=7.9 Hz, 1H; NH), 8.00(s, 1H), 7.89-7.82(m, 2H), 7.78(d, J=8.5 Hz,2H), 7.52-7.42(m, 2H), 5.00(p, J=6.8 Hz, 1H), 4.25(dt, J=14.5, 7.1 Hz, 1H),4.20(dd, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 4.01-3.93(m, 1H), 3.81-3.73(m, 1H), 2.28-2.04(m,4H), 1.93(dq, J=13.1, 7.3 Hz, 1H), 1.89-1.71(m, 4H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-喹啉-3-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A70”)
LC/MS : 412(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.34(s, 1H), 8.77(s, 1H),8.18-8.05(m, 4H), 8.00(d, J=6.5 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.82(t, J=7.1 Hz, 1H),7.77-7.63(m, 3H), 4.95(p, J=7.8 Hz, 1H), 4.16(h, J=7.8 Hz, 1H), 2.30-2.03(m,5H), 1.98(dq, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.86-1.69(m, 1H), 1.00(t, J=7.5 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A71”)
LC/MS : 414(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.95(d, J=7.4 Hz, 1H; NH),7.91(s, 1H), 7.89-7.82(m, 3H), 7.60-7.49(m, 4H), 7.37(d, J=3.0 Hz, 1H), 6.51(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.92(p, J=8.0, 7.4 Hz, 1H), 4.15(h, J=7.5 Hz, 1H), 3.83(s,3H), 2.59-2.51(m, 1H), 2.22-2.12(m, 2H), 2.12-2.02(m, 3H), 1.96(dq, J=13.8,7.4 Hz, 1H), 1.85-1.71(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吲唑-6-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A72”)
LC/MS : 401(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 13.20(s, 1H; NH), 8.12(s,1H), 8.00(d, J=7.4 Hz, 1H; NH), 7.92(d, J=8.3 Hz, 3H), 7.89(d, J=8.1 Hz, 1H),7.82(s, 1H), 7.61(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49(dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 4.93(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.15(h, J=7.6 Hz, 1H), 2.59-2.52(m, 1H), 2.22-2.12(m, 2H), 2.12-2.02(m, 3H), 1.97(dq, J=13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.87-1.70(m, 1H), 0.99(t, J=7.6Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A73”)
LC/MS : 401(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 12.56(s, 1H; NH), 8.27(s,1H), 7.99(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.92(br. .s, 1H), 7.90-7.85(m, 3H), 7.69(br. .s,1H), 7.58(d, J=8.3 Hz, 3H), 4.93(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.15(h, J=7.6 Hz, 1H),2.57-2.51(m, 1H), 2.22-2.12(m, 2H), 2.12-2.02(m, 3H), 1.96(dq, J=13.7, 6.9Hz, 1H), 1.85-1.73(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吲唑-5-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A74”)
LC/MS : 401(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 13.16(s, 1H; NH), 8.16(s,1H), 8.12(s, 1H), 7.99(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.91-7.85(m, 3H), 7.74(d, J=8.7 Hz,1H), 7.66(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.93(p, J=7.9 Hz, 1H),4.15(h, J=7.6 Hz, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.23-2.11(m, 2H), 2.10-2.02(m, 3H),1.96(dq, J=13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.85-1.73(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-氯-3'-氟-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A75”)
LC/MS : 413(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.98(d, J=7.4 Hz, 1H; NH),7.93-7.89(m, 3H), 7.86(dd, J=10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.72(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.90(p, J=8.0 Hz, 1H), 4.14(h, J=7.6 Hz, 1H), 2.22-2.10(m, 2H), 2.10-2.00(m, 3H), 1.95(dq, J=13.6, 7.0Hz, 1H), 1.84-1.69(m, 1H), 0.98(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-吡唑-1-基-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A76”)
LC/MS : 427(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.59(d, J=2.5 Hz, 1H),7.98(d, J=8.8 Hz, 3H), 7.95-7.86(m, 5H), 7.79(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.3Hz, 2H), 6.79-6.42(m, 1H), 4.92(p, J=8.0 Hz, 1H), 4.15(h, J=7.6 Hz, 1H),2.58-2.48(m, 1H), 2.22-2.11(m, 2H), 2.12-2.02(m, 3H), 1.96(dq, J=13.6, 7.0Hz, 1H), 1.85-1.71(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A77”)
LC/MS : 430(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.99(d, J=7.4 Hz, 1H; NH),7.92-7.87(m, 3H), 7.59(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.40-7.32(m, 3H), 4.91(p, J=8.1 Hz,1H), 4.13(dt, J=15.3, 7.7 Hz, 1H), 3.61(s, 2H), 3.21(s, 3H), 2.23-2.11(m,2H), 2.11-2.01(m, 3H), 1.96(dq, J=13.5, 7.1 Hz, 1H), 1.83-1.72(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A78”)
LC/MS : 415(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 12.99(s, 1H; NH), 8.04(s,1H), 8.00(d, J=7.4 Hz, 1H; NH), 7.91(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.59-7.51(m, 4H),7.47(s, 1H), 4.94(p, J=7.8 Hz, 1H), 4.17(h, J=7.6 Hz, 1H), 2.58-2.51(m, 1H),2.18(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.07(p, J=7.6 Hz, 3H), 1.97(dq, J=13.6, 6.9 Hz, 1H),1.85-1.74(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A79”)
LC/MS : 416(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.47(s, 1H; NH), 7.95(d,J=7.4 Hz, 1H; NH), 7.86(s, 1H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60(s, 1H), 7.55(t, J=8.3 Hz, 3H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.90(p, J=7.8 Hz, 1H), 4.22-4.06(m,10H), 3.55(s, 2H), 2.15(qd, J=7.6, 7.0, 3.1 Hz, 2H), 2.11-2.00(m, 3H), 1.95(dq, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 1.84-1.71(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-氰基-3'-氟-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A80”)
LC/MS : 404(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.06(dd, J=8.1, 7.0 Hz,1H), 8.02-7.96(m, 4H), 7.93(s, 1H), 7.85(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.91(qd, J=8.1, 6.5 Hz, 1H), 4.14(h, J=7.6 Hz, 1H), 2.22-2.10(m,2H), 2.10-2.01(m, 3H), 1.95(dq, J=13.5, 7.1 Hz, 1H), 1.84-1.72(m, 1H), 0.98(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-氯-2'-氟-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A81”)
LC/MS : 413(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.95(d, J=7.4 Hz, 1H; NH),7.90(s, 1H), 7.73(dd, J=8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.68-7.57(m, 4H), 7.44(dd, J=8.4,1.8 Hz, 1H), 4.91(p, J=7.8 Hz, 1H), 4.15(h, J=7.5 Hz, 1H), 2.27-2.11(m, 2H),2.11-2.01(m, 3H), 1.96(dq, J=13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.86-1.71(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-甲氧基-2'-甲基-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A82”)
LC/MS : 405(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.99(d, J=7.4 Hz, 1H; NH),7.88(s, 1H), 7.53(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.48(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.19(d, J=8.4 Hz,1H), 6.91(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.92(p, J=7.8 Hz,1H), 4.15(h, J=7.6 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 2.56-2.50(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.22-2.13(m, 2H), 2.13-2.01(m, 3H), 1.96(dq, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.85-1.72(m,1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(3'-氟-4'-甲基-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A83”)
LC/MS : 393(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.95(d, J=7.5 Hz, 1H; NH),7.88(s, 1H), 7.86(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55-7.48(m, 2H),7.41(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.90(p, J=8.0 Hz, 1H), 4.21-4.07(m, 1H), 2.29(s, 3H),2.19-2.11(m, 2H), 2.11-2.01(m, 3H), 1.95(dq, J=13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.83-1.72(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-甲基-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A84”)
LC/MS : 375(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.97(d, J=7.4 Hz, 1H; NH),7.88(s, 1H), 7.83(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58(d, J=8.4 Hz,2H), 7.33(d, J=7.9 Hz, 2H), 4.92(p, J=8.0 Hz, 1H), 4.15(h, J=7.8 Hz, 1H),2.38(s, 3H), 2.22-2.12(m, 2H), 2.12-2.02(m, 3H), 2.02-1.91(m, 1H), 1.85-1.74(m, 1H), 1.00(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(3'-氯-4'-氟-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A85”)
LC/MS : 413(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.00(d, J=2.3 Hz, 1H),7.96(d, J=7.6 Hz, 1H; NH), 7.91(s, 1H), 7.89(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.79(ddd, J=8.7, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58-7.53(m, 1H), 4.91(p, J=7.9Hz, 1H), 4.15(h, J=7.7 Hz, 1H), 2.24-2.11(m, 2H), 2.12-2.01(m, 3H), 2.02-1.91(m, 1H), 1.79(dq, J=12.4, 8.3 Hz, 1H), 1.00(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(2',4'-二甲氧基-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A86”)
LC/MS : 421(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.99(d, J=7.4 Hz, 1H; NH),7.86(s, 1H), 7.61(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4 Hz,1H), 6.70(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.65(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.91(p, J=7.7 Hz,1H), 4.15(dp, J=8.9, 7.5 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.80(s, 3H), 2.55-2.48(m, 1H),2.16(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.11-2.01(m, 3H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.85-1.72(m, 1H),0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A87”)
LC/MS : 417(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 10.75(s, 1H), 10.72(s,1H), 7.99(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.23(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.03(d, J=8.1Hz, 1H), 4.91(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.15(h, J=7.6 Hz, 1H), 2.21-2.11(m, 2H),2.11-2.01(m, 3H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.85-1.70(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(3',4'-二甲氧基-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A88”)
LC/MS : 421(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.98(d, J=7.4 Hz, 1H),7.87(s, 1H; NH), 7.83(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31-7.25(m,2H), 7.07(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.90(p, J=8.0 Hz, 1H), 4.21-4.08(m, 1H), 3.86(s,3H), 3.81(s, 3H), 2.22-2.11(m, 2H), 2.11-2.00(m, 3H), 1.95(dq, J=13.5, 7.0Hz, 1H), 1.84-1.72(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(2',4'-二甲基-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A89”)
LC/MS : 389(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.96(d, J=7.4 Hz, 1H; NH),7.89(s, 1H), 7.55(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18-7.12(m, 2H),7.09(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.92(p, J=7.8 Hz, 1H), 4.16(h, J=7.8 Hz, 1H), 2.32(s,3H), 2.25(s, 3H), 2.16(q, J=7.9 Hz, 2H), 2.11-2.01(m, 3H), 1.96(dq, J=13.7,6.9 Hz, 1H), 1.85-1.73(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
(S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-甲酸{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-酰胺(“A90”)
LC/MS : 474(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.36(d, J=8.5 Hz, 2H),8.18(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01(s, 1H; NH), 7.85(dd, J=12.9, 7.3 Hz, 2H), 7.78(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.51-7.42(m, 2H), 5.02(ddd, J=8.2, 5.9, 2.2 Hz, 1H), 4.44(dd,J=7.4, 5.3 Hz, 1H), 4.33(h, J=6.8 Hz, 1H), 4.18(dd, J=8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.92(dd, J=8.4, 5.3 Hz, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.29-2.07(m, 3H), 1.97(dq, J=13.2,7.3 Hz, 1H), 1.89-1.75(m, 1H), 1.45(s, 3H), 1.35(s, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A91”)
LC/MS : 416(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 10.51(s, 1H; NH), 7.98(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.88(s, 1H; NH), 7.78(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58(d, J=8.4 Hz, 2H),7.36-7.26(m, 2H), 7.09(d, J=1.2 Hz, 2H), 4.97-4.83(m, 1H), 4.15(dp, J=8.9,7.5 Hz, 1H), 3.53(s, 2H), 2.55-2.51(m, 1H), 2.21-2.11(m, 2H), 2.10-2.01(m,3H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.84-1.73(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-环丙基甲氧基-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A92”)
LC/MS : 431(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.95(d, J=7.4 Hz, 1H),7.86(s, 1H), 7.79(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54(d, J=8.4 Hz,2H), 7.04(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.90(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.14(h, J=7.7 Hz, 1H),3.88(d, J=7.0 Hz, 2H), 2.20-2.11(m, 2H), 2.12-2.00(m, 3H), 1.95(dq, J=13.7,6.9 Hz, 1H), 1.84-1.72(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H), 0.63-0.55(m, 2H), 0.38-0.31(m, 2H);
(S)-N-{(1S,3R)-3-[5-(4-苯并噁唑-2-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-2,3-二羟基-丙酰胺(“A93”)
LC/MS : 434(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6 + CF3COOD)δ 8.39(d, J=8.4Hz, 2H), 8.01(s, 1H), 7.87(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.82(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47(pd, J=7.4, 1.3 Hz, 2H), 5.02(p, J=7.2 Hz, 1H), 4.32(p, J=7.3 Hz, 1H), 3.91(dd, J=6.0, 3.5 Hz, 1H), 3.62(dd, J=11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.51(dd, J=11.2, 6.0 Hz, 1H), 2.62-2.55(m, 1H), 2.29-2.12(m, 3H), 2.06-1.93(m,1H), 1.96-1.79(m, 1H);
N-{(1S,3R)-3-[3-(4'-甲氧基-2'-甲基-联苯-4-基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(“A94”)
LC/MS : 405(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.83(s, 1H), 7.92(d, J=7.2Hz, 1H; NH), 7.65(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20(d, J=8.4 Hz,1H), 6.91(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.63(p, J=7.9 Hz,1H), 4.09(h, J=7.4 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 2.59-2.51(m, 1H), 2.20-2.11(m, 1H),2.07(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.02-1.85(m, 2H), 1.77-1.63(m, 2H), 0.99(t, J=7.6 Hz,3H);
N-{(1S,3R)-3-[3-(4'-氯-3'-氟-联苯-4-基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(“A95”)
LC/MS : 413(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.84(s, 1H), 7.95-7.89(m,3H), 7.87(dd, J=10.9, 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.68(m, 3H), 7.66(dd, J=8.4, 2.0 Hz,1H), 4.62(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.07(h, J=7.4 Hz, 1H), 2.57-2.50(m, 1H), 2.16-2.09(m, 1H), 2.07(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.01-1.82(m, 2H), 1.76-1.59(m, 2H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[3-(4'-吡唑-1-基-联苯-4-基)-[1,2,4]三唑-4-基]-环戊基}-丙酰胺(“A96”)
LC/MS : 427(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.84(s, 1H), 8.59(d, J=2.4Hz, 1H), 7.99(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.95-7.87(m, 5H), 7.79(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.58(s, 1H), 4.63(p, J=8.0 Hz, 1H), 4.08(h, J=7.4 Hz1H),2.59-2.51(m, 1H), 2.20-2.10(m, 1H), 2.07(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.02-1.84(m, 2H),1.76-1.62(m, 2H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯基]-[1,2,4]三唑-4-基}-环戊基)-丙酰胺(“A97”)
LC/MS : 414(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.83(s, 1H), 7.97-7.89(m,2H), 7.86(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56(s, 2H), 7.38(d, J=3.0Hz, 1H), 6.51(d, J=3.1 Hz, 3H), 4.64(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.09(h, J=7.4 Hz, 1H),3.83(s, 3H), 2.59-2.50(m, 1H), 2.20-2.10(m, 1H), 2.08(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.02-1.86(m, 2H), 1.76-1.62(m, 2H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{3-[4-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯基]-[1,2,4]三唑-4-基}-环戊基)-丙酰胺(“A98”)
LC/MS : 415(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 12.99(s, 1H; NH), 8.84(s,1H), 8.04(s, 1H), 7.93(d, J=7.2 Hz, 1H; NH), 7.68(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.63(s,1H), 7.55(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47(s, 1H), 4.66(p, J=7.9 Hz, 1H), 4.10(h, J=7.4Hz, 1H), 2.61-2.48(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.17(dt, J=12.1, 7.2 Hz, 1H), 2.08(q,J=7.6 Hz, 2H), 2.04-1.86(m, 2H), 1.78-1.65(m, 2H), 1.00(t, J=7.6 Hz, 3H);
4'-[3-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-联苯-4-甲酰胺(“A99”)
LC/MS : 404(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.05(s, 1H; NH), 8.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.92(s, 1H), 7.90(d, J=5.4 Hz, 2H), 7.84(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.81(t, J=5.6 Hz, 1H; NH), 7.62(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42(s, 1H; NH), 4.89(p, J=8.1Hz, 1H), 3.07(qd, J=7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.68(p, J=8.8 Hz, 1H), 2.33(t, J=8.8Hz, 2H), 2.25-2.07(m, 2H), 2.05-1.93(m, 1H), 1.93-1.79(m, 1H), 1.01(t, J=7.2Hz, 3H);
4'-[3-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-联苯-4-甲酸(“A100”)
LC/MS : 405(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 13.04(s, 1H;-COOH), 7.93(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.91(s, 1H), 7.90(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.90(p, J=8.1 Hz, 1H),3.08(qd, J=7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.70(p, J=8.8 Hz, 1H), 2.34(t, J=8.7 Hz, 2H),2.24-2.08(m, 2H), 2.07-1.92(m, 1H), 1.93-1.78(m, 1H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H);
(1S,3R)-3-[5-(4'-异丙基-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A101”)
LC/MS : 403(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.88(s, 1H), 7.85-7.78(m,3H), 7.67(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.59(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39(d, J=8.2 Hz, 2H),4.90(p, J=8.2 Hz, 1H), 3.09(qd, J=7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.97(p, J=6.9 Hz, 1H),2.70(p, J=8.8 Hz, 1H), 2.35(t, J=8.8 Hz, 2H), 2.26-2.11(m, 2H), 2.06-1.96(m,1H), 1.93-1.83(m, 1H), 1.26(d, J=6.9 Hz, 6H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H);
(1S,3R)-3-[5-(3',4'-二甲氧基-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A102”)
LC/MS : 421(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.87(s, 1H), 7.84(d, J=8.4Hz, 2H), 7.80(t, J=5.3 Hz, 1H; NH), 7.57(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33-7.28(m, 2H),7.09(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.93-4.84(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.09(qd, J=7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.69(dt, J=9.6, 8.4 Hz, 1H), 2.38-2.29(m, 2H), 2.26-2.09(m, 2H), 2.06-1.95(m, 1H), 1.93-1.82(m, 1H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H);
(1S,3R)-3-[5-(4'-环丙基甲氧基-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A103”)
LC/MS : 431(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.85(s, 1H), 7.81-7.76(m,3H), 7.67(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.04(d, J=8.8 Hz, 2H),4.87(p, J=8.1 Hz, 1H), 3.88(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.07(qd, J=7.2, 5.4 Hz, 2H),2.68(p, J=8.7 Hz, 1H), 2.36-2.26(m, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 2.05-1.94(m, 1H),1.92-1.81(m, 1H), 1.30-1.22(m, 1H), 1.01(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.63-0.54(m, 2H),0.39-0.28(m, 2H);
(1S,3R)-3-[5-(4'-氯-3'-氟-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A104”)
LC/MS : 413(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.90(d, J=8.4 Hz, 2H),7.88(s, 1H), 7.85(dd, J=10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.78(t, J=5.3 Hz, 1H; NH), 7.71(t,J=8.1 Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.87(p, J=8.1 Hz, 1H), 3.07(qd, J=7.2, 5.5 Hz, 2H), 2.68(p, J=8.7 Hz, 1H), 2.36-2.27(m,2H), 2.25-2.06(m, 2H), 2.04-1.92(m, 1H), 1.93-1.79(m, 1H), 1.01(t, J=7.2 Hz,3H);
(1S,3R)-3-[5-(4'-氰基-3'-氟-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A105”)
LC/MS : 404(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.08-8.03(m, 1H), 8.01-7.95(m, 3H), 7.91(s, 1H), 7.84(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.78(t, J=5.3 Hz, 1H;NH), 7.66(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.88(p, J=8.1 Hz, 1H), 3.07(qd, J=7.2, 5.4 Hz,2H), 2.67(h, J=8.8 Hz, 1H), 2.37-2.27(m, 2H), 2.25-2.06(m, 2H), 2.06-1.93(m,1H), 1.93-1.79(m, 1H), 1.01(t, J=7.2 Hz, 3H);
(1S,3R)-3-[5-(4'-氰基-2'-氟-联苯-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊甲酸乙基酰胺(“A106”)
LC/MS : 404(M+H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.02(d, J=11.2 Hz, 1H),7.90(s, 1H), 7.86-7.81(m, 2H), 7.80-7.75(m, 3H), 7.67(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.89(p, J=8.1 Hz, 1H), 3.07(qd, J=7.2, 5.5 Hz, 2H), 2.69(p, J=8.7 Hz, 1H), 2.34(t, J=8.7 Hz, 2H), 2.27-2.08(m, 2H), 2.06-1.95(m, 1H), 1.93-1.81(m, 1H), 1.01(t, J=7.2 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A107”)
LC/MS : 401(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.02(s, 1H), 8.73(dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.46-8.28(m, 1H), 8.08(dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.01-7.87(m,3H), 7.65(d, J=6.5 Hz, 1H), 7.58-7.45(m, 1H), 7.38(t, J=2.8 Hz, 1H), 6.67-6.50(m, 1H), 5.04-4.83(m, 1H), 4.32-4.08(m, 1H), 2.65-2.52(m, 1H), 2.33-1.92(m, 6H), 1.92-1.72(m, 1H), 1.03(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[6-(4-氟-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A108”)
LC/MS : 419(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.34(s, 1H), 8.80(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.07-7.97(m, 2H), 7.95(s, 1H), 7.81(dd, J=8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.65(d, J=6.2 Hz, 1H), 7.41(t, J=2.8 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.67-6.57(m,1H), 5.10-4.82(m, 1H), 4.32-4.04(m, 1H), 2.66-2.52(m, 1H), 2.32-1.95(m, 6H),1.91-1.73(m, 1H), 1.03(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-吡啶-3-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A109”)
LC/MS : 402(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.43-9.32(m, 1H), 8.86-8.70(m, 1H), 8.13(dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.09-8.03(m, 2H), 8.00(dd, J=9.5,1.9 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.73-7.58(m, 3H), 5.02-4.85(m, 1H), 4.33-4.07(m,1H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.30-2.05(m, 5H), 2.05-1.91(m, 1H), 1.91-1.68(m, 1H),1.03(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(4-氟-1H-吲哚-5-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A110”)
LC/MS : 418(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.27(s, 1H), 7.84(s, 1H),7.80-7.71(m, 2H), 7.66(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.61-7.51(m, 2H), 7.40(t, J=2.8 Hz,1H), 7.37(dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.27(dd, J=8.4, 7.4 Hz, 1H), 6.63-6.53(m,1H), 5.12-4.81(m, 1H), 4.37-4.07(m, 1H), 2.62-2.52(m, 1H), 2.28-1.93(m, 6H),1.90-1.75(m, 1H), 1.04(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A111”)
LC/MS : 401(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 363K)δ 9.03-8.89(m, 1H),7.97(s, 1H), 7.93-7.86(m, 2H), 7.85(s, 1H), 7.73-7.53(m, 6H), 5.04-4.84(m,1H), 4.34-4.02(m, 1H), 2.59-2.52(m, 1H), 2.29-2.05(m, 5H), 2.05-1.94(m, 1H),1.89-1.75(m, 1H), 1.03(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(6-氟-1H-吲哚-5-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A112”)
LC/MS : 418(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 363K)δ 9.03-8.89(m, 1H),7.97(s, 1H), 7.93-7.86(m, 2H), 7.85(s, 1H), 7.73-7.53(m, 6H), 5.04-4.84(m,1H), 4.34-4.02(m, 1H), 2.59-2.52(m, 1H), 2.29-2.05(m, 5H), 2.05-1.94(m, 1H),1.89-1.75(m, 1H), 1.03(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A113”)
LC/MS : 401(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 363K) δ 11.15(s, 1H), 8.38-8.13(m, 2H), 7.89(dd, J=8.5, 0.9, 1H), 7.84(s, 1H), 7.75(d, J=8.5, 1H), 7.70-7.61(m, 2H), 7.61-7.53(m, 2H), 6.74-6.52(m, 1H), 5.08-4.81(m, 1H), 4.30-4.08(m, 1H), 2.63-2.51(m, 1H), 2.33-2.06(m, 5H), 2.06-1.91(m, 1H), 1.91-1.73(m,1H), 1.03(t, J=7.6, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[5-(6-氯-苯并噁唑-2-基)-吡啶-2-基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A114”)
LC/MS : 437/439 (Cl同位素，相对峰强度比例100:38); 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.46(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.65(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.42(s, 1H),8.12(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.96(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.90(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.52(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.90-5.70(m, 1H), 4.27-4.11(m,1H), 2.64-2.54(m, 1H), 2.31-2.14(m, 2H), 2.14-1.94(m, 4H), 1.87-1.69(m, 1H),0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(5-苯并噁唑-2-基-吡啶-2-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-环戊基}-丙酰胺(“A115”)
LC/MS : 403(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 363K) δ 9.50(d, J=2.3 Hz,1H), 8.67(dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.08(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.93-7.76(m, 2H), 7.64(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.56-7.38(m, 2H), 5.87-5.71(m, 1H), 4.35-4.15(m, 1H), 2.67-2.56(m, 1H), 2.26(q, 2H), 2.21-1.96(m, 4H), 1.91-1.74(m,1H), 1.03(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[5-(4-氟-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A116”)
LC/MS : 419(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.56(s, 1H), 8.95(s, 1H),8.29(s, 1H), 8.20-8.12(m, 1H), 8.01-7.91(m, 2H), 7.47(t, J=2.7 Hz, 1H), 7.40(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37-7.28(m, 1H), 6.65-6.56(m, 1H), 5.89-5.73(m, 1H),4.30-4.09(m, 1H), 2.64-2.54(m, 1H), 2.31-2.14(m, 2H), 2.14-1.94(m, 4H), 1.87-1.72(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A117”)
LC/MS : 401(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.25(s, 1H), 9.08(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.25(dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.97(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.90(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57-7.50(m, 2H), 7.42(t, J=2.7 Hz, 1H),6.59-6.47(m, 1H), 5.90-5.73(m, 1H), 4.29-4.08(m, 1H), 2.64-2.53(m, 1H), 2.29-2.14(m, 2H), 2.14-1.93(m, 4H), 1.88-1.72(m, 1H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[5-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A118”)
LC/MS : 402(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.46(s, 1H), 9.52-9.38(m,1H), 8.63(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.02-7.83(m, 4H), 7.73(t, J=2.6 Hz, 1H), 6.73-6.60(m, 1H), 5.91-5.74(m, 1H), 4.29-4.10(m, 1H), 2.65-2.54(m, 1H), 2.30-2.16(m, 2H), 2.16-1.95(m, 4H), 1.88-1.71(m, 1H), 0.99(t, J=7.6Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[3-氟-4-(4-氟-1H-吲哚-5-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A119”)
LC/MS : 436(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 363K)δ 11.29(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.69-7.50(m, 2H), 7.49-7.26(m, 4H), 7.12(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.60-6.47(m, 1H), 5.17-4.73(m, 1H), 4.40-3.96(m, 1H), 2.58-2.48(m, 1H), 2.25-1.92(m,6H), 1.89-1.71(m, 1H), 1.01(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[3-氟-4-(6-氟-1H-吲哚-5-基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A120”)
LC/MS : 436(M+H); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.29(s, 1H), 8.12-7.85(m,2H), 7.72-7.56(m, 2H), 7.50(dd, J=10.6, 1.7 Hz, 1H), 7.46-7.38(m, 2H), 7.32(d, J=11.0 Hz, 1H), 6.55-6.47(m, 1H), 4.97(p, J=7.7 Hz, 1H), 4.30-4.06(m,1H), 2.61-2.51(m, 1H), 2.25-2.13(m, 2H), 2.12-1.91(m, 4H), 1.87-1.69(m, 1H),0.99(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[6-(1H-吲哚-6-基)-吡啶-3-基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A121”)
LC/MS : 401(M+H); 1H NMR(400 MHz, T=363K, DMSO-d6)δ 11.07(s, 1H), 8.75(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.08(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.96(dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.74-7.58(m, 2H), 7.43(t,J=2.8 Hz, 1H), 6.64-6.37(m, 1H), 5.10-4.82(m, 1H), 4.37-4.08(m, 1H), 2.64-2.51(m, 1H), 2.37-1.91(m, 6H), 1.91-1.72(m, 1H), 1.03(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-吡啶-3-基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A122”)
LC/MS : 415(M+H); 1H NMR(400 MHz, 363K, DMSO-d6)δ 8.76(d, J=2.4 Hz,1H), 8.26(s, 1H), 8.17(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.98(dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.94(s,1H), 7.88(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.76-7.57(m, 2H), 7.41(d, J=3.1 Hz, 1H),6.53-6.44(m, 1H), 5.07-4.85(m, 1H), 4.33-4.11(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.63-2.52(m, 1H), 2.36-1.92(m, 6H), 1.92-1.72(m, 1H), 1.03(t, J=7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[6-(1H-吲唑-4-基)-吡啶-3-基]-[1,2,3]三唑-1-基}-环戊基)-丙酰胺(“A123”)
LC/MS : 402(M+H); 1H NMR(400 MHz, T=363K, DMSO-d6)δ 13.03(s, 1H), 8.89(dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.21(dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.07(dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.80(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.75-7.58(m, 2H), 7.51(dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 5.09-4.89(m, 1H), 4.37-4.10(m, 1H), 2.65-2.54(m,1H), 2.37-1.92(m, 6H), 1.92-1.74(m, 1H), 1.03(t, J=7.6 Hz, 3H)。
药理学数据
表1：一些代表性的式I化合物抑制FASN
。
表1所示的化合物是尤其优选的按照本发明的化合物。
下列实施例涉及药物∶
实施例A∶注射管瓶
使用2N盐酸，将100 g式I的活性组分和5 g磷酸氢二钠的3升重蒸馏水溶液调节至pH6.5，进行无菌过滤，转移到注射管瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，并在无菌条件下密封。每个注射管瓶含有5 mg活性组分。
实施例B∶栓剂
将20 g式I的活性组分与100 g大豆磷脂和1400 g可可脂的混合物融化，倒入模型中，并冷却。每个栓剂含有20 mg活性组分。
实施例C∶溶液剂
在940 ml重蒸馏水中，由1 g式I的活性组分、9.38 g NaH2PO4∙2H2O、28.48 gNa2HPO4∙12H2O和0.1 g苯扎氯铵制备溶液剂。将pH值调节至6.8，将该溶液剂补充至1升，并照射消毒。可以使用滴眼剂形式的这种溶液剂。
实施例D∶软膏剂
在无菌条件下，将500 mg式I的活性组分与99.5 g凡士林混合。
实施例E∶片剂
利用常规方式，将1 kg式I的活性组分、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石粉和0.1 kg硬脂酸镁的混合物挤压，得到片剂，利用这种方法，每片含有10 mg活性组分。
实施例F∶糖锭
类似于实施例E，挤压制片，随后利用常规方式，用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄芪胶和染料涂层进行包衣。
实施例G∶胶囊剂
利用常规方式，将2 kg式I的活性组分放入硬明胶胶囊中，利用这种方法，每个胶囊含有20 mg活性组分。
实施例H∶安瓿
将1 kg式I的活性组分的60升重蒸馏水溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10 mg活性组分。

Claims (17)

1.式I的化合物
其中
R代表Ar或Het，
Y代表-CO-W或-N(R4)CO-W1，
W代表NR2R2'、CH2Het1、A、Cyc、Ar或CH2Ar、-CONR2R2'或Het1，
W1代表NR2R2'、Het1、CH2Het1、A、Cyc、Ar、CH2Ar、CH2Cyc或CH(OH)CH2OH，
R1代表H、F、Cl、Br、OH、CN、NO2、A'、OA'、SA'、SO2Me、COA'、CONH2、CONHA'或CONA'2，
R2、R2'各自彼此独立地代表H、A或[C(R3)2]nCyc，
X1、X2、X3各自彼此独立地代表CR8或N，
X4代表CR8或N，
X5代表CR8或N，
R4代表H或A'，
A代表具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中两个相邻碳原子可以形成双键，和/或一或两个非相邻的CH-和/或CH2-基团可以被N-，O-和/或S-原子替代，和其中1-7个H原子可以被R5替代，
Cyc代表具有3-7个C原子的环烷基，它是未取代的或被OH、Hal或A单取代，
A'代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F替代，
R5代表F、Cl或OH，
Ar代表未取代的或被下列取代基单、二、三、四或五取代的苯基：Hal、A、O[C(R3)2]nHet1、Ar1、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、CON(R3)2、Het1、OCH2Cyc、N(R3)2COA、NR3SO2A、[C(R3)2]pSO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2和/或COA，
Ar1代表未取代的或被下列取代基单、二、三、四或五取代的苯基或萘基：Hal、A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、N(R3)2COA、NR3SO2A、[C(R3)2]pSO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2和/或COA，
R3代表H，或具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
R8代表H或A'，
Het代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和杂环，它是未取代的或被下列取代基单、二、三、四或五取代：Hal、A、[C(R3)2]nOA'、[C(R3)2]nN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、COHet1、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O，Het1代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和杂环，它是未取代的或被下列取代基单、二、三、四或五取代：Hal、A、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O，
Hal代表F、Cl、Br或I，
m代表1、2或3，
n代表0、1或2，
p代表0、1、2、3或4，
q代表0、1、2或3，
以及其可药用盐、互变异构体，包括其所有比例的混合物。
2.按照权利要求1的化合物，其中所述Het代表的具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环不饱和杂环是芳香杂环。
3.按照权利要求1的化合物，其中所述Het1代表的具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环不饱和杂环是芳香杂环。
4.按照权利要求1-3任一项的化合物，其中
R4代表H，
以及其可药用盐、互变异构体，包括其所有比例的混合物。
5.按照权利要求1-3任一项的化合物，其中
A代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
以及其可药用盐、互变异构体，包括其所有比例的混合物。
6.按照权利要求1-3任一项的化合物，其中
Ar代表未取代的或被下列取代基单、二或三取代的苯基：Hal、A、Het1、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pCOOR3、OCH2Cyc、CON(R3)2和/或CN，
以及其可药用盐、互变异构体，包括其所有比例的混合物。
7.按照权利要求1-3任一项的化合物，其中
Het代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环芳香杂环，它是未取代的或被Hal、A和/或＝O单或二取代，
以及其可药用盐、互变异构体，包括其所有比例的混合物。
8.按照权利要求1-3任一项的化合物，其中
Het代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噻二唑基、吲唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、2,3-二氢-吲哚基、2,3-二氢-苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基或噁唑并[5,4-c]吡啶基，其每个是未取代的或被Hal、A和/或＝O单或二取代，
以及其可药用盐、互变异构体，包括其所有比例的混合物。
9.按照权利要求1-3任一项的化合物，其中
Het1代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、四氢呋喃基、[1,3]二氧戊环基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，其每个是未取代的或被Hal、A和/或＝O单或二取代，
以及其可药用盐、互变异构体，包括其所有比例的混合物。
10.按照权利要求1-3任一项的化合物，其中
R代表Ar或Het，
Y代表-CO-W或-N(R4)CO-W1，
W代表NR2R2'，
W1代表A、Cyc、Het1、CH2Cyc或CH(OH)CH2OH，
R1代表H或F，
R2、R2'各自彼此独立地代表H、A或[C(R3)2]nCyc，
X1、X2、X3各自彼此独立地代表CR8或N，
X4代表CR8或N，
X5代表CR8或N，
R4代表H，
A代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
Cyc代表具有3-7个C原子的环烷基，它是未取代的或被A单取代，
A'代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
Ar代表未取代的或被下列取代基单、二或三取代的苯基：Hal、A、Het1、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pCOOR3、OCH2Cyc、CON(R3)2和/或CN，
R3代表H或具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
R8代表H或A'，
Het代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环芳香杂环，它是未取代的或被Hal、A和/或＝O单或二取代，
Het1代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、四氢呋喃基、[1,3]二氧戊环基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，其每个是未取代的或被Hal、A和/或＝O单或二取代，
Hal代表F、Cl、Br或I，
n代表0、1或2，
p代表0、1、2、3或4，
q代表1，
以及其可药用盐、互变异构体，包括其所有比例的混合物。
11.按照权利要求1的化合物，选自
以及其可药用盐、互变异构体，包括其所有比例的混合物。
12.制备按照权利要求1-11的任一项的式I化合物和其可药用盐、互变异构体的方法，其特征在于：
其中R代表Br的式I的化合物，
在Suzuki型偶合条件下，与式II的化合物反应，
R-Z II
其中R具有权利要求1-11所示的含义，且
Z代表H，
或Z代表硼酸或硼酸酯基，
和/或
式I的碱或酸转变为它的盐的一种。
13.药物，其含有至少一种按照权利要求1的式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选的可药用载体、赋形剂。
14.按照权利要求1的式I的化合物和其可药用盐、互变异构体，包括其所有比例的混合物，用于治疗和/或预防癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和各种形式的炎症。
15.按照权利要求14的化合物，用于治疗和/或预防选自下列的癌症疾病：头、颈、眼睛、口腔、喉咙、食道、支气管、喉头、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳房、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾脏、肝、胰腺、脑、中枢神经系统的癌症，实体肿瘤和血液携带的肿瘤。
16.药物，其含有至少一种按照权利要求1的式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种包括抗癌剂的其它药物活性组分。
17.由下列的独立包装组成的装置
(a)有效量的按照权利要求1的式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体，包括其所有比例的混合物，
和
(b)有效量的包括抗癌剂的其它药物活性组分。
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