CN105392773A

CN105392773A - 生产氨基酸的方法

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Publication number: CN105392773A
Application number: CN201480041366.1A
Authority: CN
Inventors: C·格鲁南格; R·布切迪德; M·C·比尔; J-P·梅尔德
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2013-05-24
Filing date: 2014-05-14
Publication date: 2016-03-09
Also published as: EP3004048A1; EP3004048B1; JP2016519150A; US20160122288A1; WO2014187712A1; US9428443B2

Abstract

本发明涉及一种生产通式(I)R¹-CH(NH₂)-COOH的甘氨酸或外消旋α-氨基酸的碱金属盐的方法，其中R¹选自氢、CH₃、C₂H₅、CH(CH₃)₂、(CH₂)₂COOH和CH₂OH，其特征在于使相应α-酮基羧酸或乙醛酸的碱金属盐在至少一种包含至少一种过渡金属的非均相催化剂存在下且在氢气存在下与至少一种氮化合物在50-200℃的温度下反应，其中该氮化合物选自伯和仲胺及氨。

Description

生产氨基酸的方法

本发明涉及一种制备通式(I)的甘氨酸或外消酸α-氨基酸的碱金属盐的方法：

R¹-CH(NH₂)-COOH(I)

其中R¹选自氢、CH₃、C₂H₅、CH(CH₃)₂、(CH₂)₂COOH和CH₂OH，其中使相应α-酮基羧酸或乙醛酸的碱金属盐在至少一种包含至少一种过渡金属的非均相催化剂存在下且在氢气存在下与至少一种氮化合物在50-200℃的温度下反应，其中该氮化合物选自伯和仲胺以及氨。

氨基酸具有许多应用领域。例如，L-氨基酸用于肽合成和蛋白质合成。但是，外消旋氨基酸也是有价值的中间体。

通过Strecker合成制备外消旋氨基酸本身是已知的。不利的是使用氢氰酸和/或相应氰化物，要求非常有毒的物质，这促成了特殊安全防护的需要。

US2004/092725公开了一种由相应α-羟基羧酸通过与氨在高压和优选至少300℃下反应而合成α-氨基酸的方法。然而，产率低下。例如，公开了在374℃下以4.3％的产率合成甘氨酸和在374℃下以2.8％的产率合成α-丙氨酸。然而，该类型的产率在工业方法中并不令人满意。此外，所得产物大多颜色深且因此要求复杂的提纯工艺。

US2013/0012737公开了一种制备2-氨基-4-甲硫基丁酸的钠盐的方法，其中使相应酮基酸的盐进行还原胺化。

然而，其他α-酮基酸非常容易分解，尤其是在升高的温度下非常容易分解并且因此似乎不适合作为制备外消旋氨基酸的前体。

因此，目的是要提供一种借此可以以良好产率得到外消旋α-氨基酸的方法。

因此，发现了开头所定义的方法，在本发明上下文中也称为本发明方法。

在制备非手性甘氨酸的情况下，得不到外消旋物，只有甘氨酸。

在本发明上下文中，乙醛酸也被认为是其中R¹＝H的通式(II)的α-酮基羧酸。

为了实施本发明方法，起始点是至少一种相应的α-酮基羧酸，即通式(II)的α-酮基羧酸：

R¹-C(＝O)-COOH(II)

其中R¹选自氢、CH₃、C₂H₅、CH(CH₃)₂、(CH₂)₂COOH和CH₂OH，优选R¹为CH₃；例如2或3种通式(II)的α-酮基羧酸的混合物。优选使用正好一种通式(II)的α-酮基羧酸。

优选通式(II)的α-酮基羧酸的实例是乙醛酸、2-氧代戊二酸、3-羟基-2-氧代丙酸、2-氧代-4-甲基丁酸以及尤其是丙酮酸。

通式(II)的α-酮基羧酸以部分或完全中和形式使用，优选以完全中和形式使用，具体作为碱金属盐，例如钾盐和优选钠盐使用。非常特别优选通式(II)的α-酮基羧酸与过量碱使用，其中碱可以选自碱金属碳酸(氢)盐和碱金属氢氧化物，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾以及尤其是氢氧化钠。

在本发明的一个实施方案中，本发明方法在含水介质中进行。这应理解为指将通式(II)的α-酮基羧酸的碱金属盐溶于水或包含至少75体积％水且可以包含总共至多25体积％有机溶剂，例如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的混合物中，其中体积％基于全部连续相。优选不使用有机溶剂或者基于连续相仅使用0.1-5体积％有机溶剂。在另一方案中，通式(II)的α-酮基羧酸可以溶解或悬浮于水或包含至少75体积％水和总共至多25体积％有机溶剂，例如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的混合物中，然后用碱金属碳酸(氢)盐和碱金属氢氧化物的优选水溶液至少部分和优选完全中和。

在本发明的一个实施方案中，本发明方法在6-14，特别优选7-13.5的pH下进行。

根据本发明，使通式(II)的α-酮基羧酸的碱金属盐与至少一种氮化合物反应，其中氮化合物选自伯胺，优选仲胺以及甚至更优选氨。伯胺的实例尤其是C₁-C₁₀烷基胺，例如甲基胺、乙基胺、异丙基胺、叔丁基胺、正癸基胺，还有芳族胺，如苯胺，C₃-C₇环烷基胺如环己基胺和单乙醇胺。仲胺的实例是二-C₁-C₁₀烷基胺，尤其是二甲胺、二乙胺和二异丙胺，还有二-C₂-C₄羟基亚烷基胺，尤其是二乙醇胺，还有单-C₁-C₁₀烷基单-C₂-C₄羟基亚烷基胺，例如N-甲基-N-乙醇胺，还有环状仲胺，如哌啶和吗啉。其他合适的氮化合物是亚氨基二羧酸，尤其是亚氨基二乙酸。

在本发明的优选实施方案中，选取的氮化合物为氨，即该反应是与氨进行。氨可以以液态氨、气态氨或氨水(“NH₄OH”)形式加入反应混合物中。若希望以铵盐形式加入氨，则优选与至少一种强碱组合，例如与NaOH或KOH组合加入氨。优选以液态氨或氨水形式加入氨。

在一个实施方案中，通式(II)的α-酮基羧酸和氮化合物以1:1-1:100，优选1:2-1:50，特别优选1:3-1:30的摩尔比使用。这里氮化合物的比例涉及所有用作反应物的氮化合物的总和。

在一个实施方案中，通式(II)的α-酮基羧酸和氨以1:1-1:100，优选1:2-1:50，特别优选1:3-1:30的摩尔比使用。

本发明方法在氢气，即H₂存在下进行。在本发明的一个实施方案中，本发明方法的进行应使得通式(II)的α-酮基羧酸与氢气的摩尔比总共为1:1-1:90，优选1:2-1:30。

在本发明的一个实施方案中，氢气可以借助在本发明方法的反应条件下呈惰性的气体，例如氮气或至少一种稀有气体，例如氩气稀释。

本发明方法在至少一种包含至少一种过渡金属的非均相催化剂存在下进行。非均相催化剂在这里可以是：

(i)负载在以颗粒状形式存在的固体载体上的含金属催化剂，

(ii)负载在呈非颗粒状形式的固体载体上的含金属催化剂，

(iii)无载体的催化活性颗粒。

在本发明上下文中，术语催化剂在这里包括用作催化活性物质的过渡金属(“主金属”)或任选其前体，任选也存在载体且任选存在掺杂。

“固体载体”在这里应理解为指在本发明方法的反应条件下为固体且适合该非均相催化剂成型的那些材料。

“以颗粒状形式存在”应理解为指所述载体呈平均直径为0.1μm-2mm，优选0.001-1mm，特别优选0.005-0.5mm，尤其是0.01-0.25mm的颗粒形式。

“以非颗粒状形式存在”应理解为指该载体在至少一个维度(宽度、高度、深度)上大于2mm，优选至少5mm，其中至少一个其他维度，例如一个或两个其他维度可以在尺寸上小于2mm，例如0.1μm-2mm。在另一方案中，以非颗粒状形式存在的载体具有三个尺寸大于2mm，优选至少5mm的维度。合适的上限例如为10m，优选10cm。

以非颗粒状形式存在的载体实例是金属网，例如钢网或镍网，还有金属丝如钢丝或镍丝，还有模制品，例如珠粒、腊希环、线料和片料。

在本发明的一个实施方案中，催化剂以模制品形式，例如以片料或线料形式使用。

尺寸特别合适的模制品实例是尺寸为6×3mm、3×3mm、2×2mm的片料以及直径为1.5-3mm的线料。

以颗粒状形式存在的载体实例是可以自由流动或悬浮的粉末。

可以制备以颗粒状形式存在的载体的材料实例是Al₂O₃、SiO₂、硅铝酸盐、水滑石、TiO₂、ZrO₂、活性炭，尤其是Al₂O₃、ZrO₂和TiO₂。

无载体的催化活性颗粒(iii)的实例是阮内金属，例如阮内铜、阮内镍和阮内钴。无载体的催化活性颗粒例如可以作为海绵或骨架催化剂存在。

除了载体和过渡金属外，该催化剂可以包含一种或多种模塑剂，例如石墨或硬脂酸。

适合在用于本发明方法的含金属催化剂中作为催化活性物质的过渡金属(“主金属”)的实例是元素周期表第4-12族过渡金属，具体优选元素周期表第4-12族的第一周期过渡金属，即从Ti到Zn，以及还有元素周期表所有周期中第8-11族过渡金属。特别优选的过渡金属是Co、Ni和Cu，以及还有Pd和Pt。

在用于本发明方法的催化剂中的过渡金属可以被掺杂，例如用一种或多种其他过渡金属如Zr、Mo、Mn或Ti，或用Ca、Sn、Al或Na掺杂。掺杂在这里应理解为指掺杂过渡金属或Na、Al或Ca的量基于主金属以0.1-2mol％过渡金属或Na、Sn、Al或Ca引入。然而，在本发明上下文中，来自主金属生产的常规伴生痕量元素被视为排除在掺杂之外。

在本发明的一个实施方案中，非均相催化剂选自阮内金属和施用于固体载体的过渡金属。优选的过渡金属(主金属)选自Ni、Cu和Co。

为了生产适合本发明方法的催化剂并储存之，过渡金属通常作为前体，即作为化合物，例如作为氧化物、氢氧化物或氧化物氢氧化物，或作为合金使用，并且该催化剂在实施本发明方法之前活化或就地活化，优选借助还原或通过除去所述合金的至少一种组分。优选该非均相催化剂中的过渡金属在进行本发明方法的同时成比例地至少有时以零氧化态存在。

在本发明的一个实施方案中，催化剂选自呈颗粒状形式的那些材料，其质量在每种情况下在用氢气活化之前测定包含：

总共15-80重量％，优选30-70重量％，特别优选35-65重量％铝的含氧化合物，以Al₂O₃计算，

总共5-35重量％，优选10-30重量％，特别优选12-28重量％，非常特别优选15-25重量％镍的含氧化合物，以NiO计算，

总共5-35重量％，优选10-30重量％，特别优选12-28重量％，非常特别优选15-25重量％钴的含氧化合物，以CoO计算，

总共1-20重量％，优选2-18重量％，特别优选5-15重量％铜的含氧化合物，以CuO计算，

总共0.2-5重量％锡的含氧化合物，优选0.4-4.0重量％，特别优选0.6-3.0重量％，非常特别优选0.7-2.5重量％，以SnO计算。

在本发明的一个实施方案中，催化剂选自呈颗粒形式的那些材料，其质量在每种情况下在用氢气活化之前测定包含：

22-45重量％，优选25-40重量％锆的含氧化合物，以ZrO₂计算，

1-30重量％，优选2-25重量％，特别优选5-15重量％铜的含氧化合物，以CuO计算，

5-50重量％，优选15-45重量％，特别优选25-40重量％镍的含氧化合物，以NiO计算，

5-50重量％钴的含氧化合物，以CoO计算，

0-10重量％铝和/或锰的含氧化合物，其中以ZrO₂计算的锆与以Al₂O₃和/或MnO₂计算的铝和/或锰的重量比优选为至少2.5，非常特别优选0重量％铝和/或锰的含氧化合物，

0-5重量％，优选0重量％钼的含氧化合物，以MoO₃计算。

50-95重量％，优选55-85重量％，特别优选60-80重量％锆的含氧化合物，以ZrO₂计算，

5-50重量％，优选15-45重量％，特别优选20-40重量％镍的含氧化合物，以NiO计算。

在本发明的一个实施方案中，镍与铜的摩尔比大于1，特别优选大于1.2，非常特别优选为1.8-8.5。

优选本发明方法中所用催化剂的催化活性物质不包含铼、不包含钌、不包含铁和/或不包含锌，在每种情况下既不为金属(氧化态＝0)也不为离子(氧化态≠0)。

在本发明的一个实施方案中，适合本发明方法的催化剂具有的BET表面积按照DIN66131通过N₂吸附测量为1-1000m²/g，优选10-500m²/g。

不同的方法对于生产用于本发明方法中的方案(i)和(ii)的优选催化剂是可能的。方案(i)和(ii)的合适催化剂例如可以通过将各组分的氢氧化物、碳酸盐、氧化物和/或其他盐与水的粉状混合物捏合并随后将所得物质挤出和回火(热处理)而得到。

优选将沉淀方法用于生产用于本发明方法中的方案(i)和(ii)的催化剂。因此，优选的催化剂例如可以通过借助碱在微溶性含氧的铝、钛、硅和/或锆化合物的淤浆存在下使镍、钴、铜和锡组分从包含这些元素的含水盐溶液中联合沉淀(沉淀物)并随后洗涤、干燥和煅烧所得沉淀物而得到。可以使用的微溶性含氧的铝、钛、硅和/或锆化合物例如是其氧化物、水合氧化物、磷酸盐、硼酸盐和硅酸盐。微溶性含氧的铝、钛、硅和/或锆化合物的淤浆可以通过在剧烈搅拌下将该类化合物的细颗粒状粉末悬浮于水中而制备。优选微溶性含氧的铝、钛、硅或锆化合物的淤浆通过借助碱将相应微溶性含氧的铝、钛、硅和锆化合物由铝、钛、硅和锆化合物的水溶液沉淀而制备。

优选用于本发明方法中的方案(i)和(ii)的催化剂经由所有其组分的联合沉淀(混合沉淀)而制备。为此，有利地在升高的温度和搅拌下将包含各催化剂组分的含水盐溶液与含水碱，例如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾混合，直到沉淀完全。还可以用无碱金属的碱如氨、碳酸铵、碳酸氢铵、氨基甲酸铵、草酸铵、丙二酸铵、乌洛脱品、尿素等操作。所用盐的类型通常并不重要：因为在该程序中重要的主要是盐在水中的溶解度，一个标准是生产这些相对高度浓缩盐溶液所要求的其在水中的良好溶解性。认为不言而喻的是当选择各组分的盐时，自然仅选择具有的那些阴离子不导致干扰的盐，不论这些干扰是通过引起不希望的沉淀还是因配位而妨碍或阻止沉淀。

在这些沉淀反应过程中得到的沉淀物通常在化学上是不均匀的且尤其由所用金属的氧化物、水合氧化物、氢氧化物、碳酸盐和不溶性碱性盐的混合物构成。对于沉淀物的可过滤性，可能证明有利的是将它们陈化，即在沉淀之后将它们任选在升高的温度下在使空气通过的同时原样留置一定时间。

可以通过本身已知的方法进一步加工在沉淀方法之后得到的沉淀物以得到用于本发明方法中的方案(i)和(ii)的催化剂。首先洗涤沉淀物。经由可能用作沉淀剂的(无机)碱引入的碱金属含量可能受洗涤持续时间以及洗涤水的温度和量影响。碱金属的含量通常随着洗涤时间延长或洗涤水的温度提高而降低。在洗涤之后可以将沉淀物干燥，通常在80-200℃，优选100-150℃下干燥，然后煅烧。煅烧可以在300-800℃，优选400-600℃，尤其是420-550℃的温度下进行。

在另一实施方案中，用于本发明方法中的方案(i)和(ii)的催化剂还可以通过用过渡金属盐溶液浸渍在每种情况下例如以粉末或模制品，如线料、片料、珠粒或环形式存在的氧化铝(Al₂O₃)、二氧化钛(TiO₂)、二氧化硅(SiO₂)或二氧化锆(ZrO₂)或上述氧化物中至少两种的混合物而生产。

氧化铝例如以无定形、γ、θ和/或δ形式，作为羟基氧化铝(勃姆石)，优选以γ形式使用。

二氧化锆例如可以以无定形、单斜、四方或立方晶型，优选单斜、四方和立方晶型使用。特别优选单斜晶型。

模制品可以通过本身已知的方法生产。

在本发明的一个实施方案中，基于通式(II)的α-酮基羧酸使用0.1-120重量％的催化剂。

本发明在50-200℃，优选75-175℃，特别优选100-150℃的温度下进行。

在本发明方法的一个实施方案中，它在大气压力至300巴，优选20-250巴。特别优选100-200巴的压力下进行。

本发明方法可以分批、连续或半连续进行。

在本发明的一个实施方案中，可以循环整个反应混合物或反应混合物的某些组分，例如氮化合物，尤其是氨，或通式(II)的α-酮基羧酸的水溶液。

在本发明的一个实施方案中，本发明方法可以在基本恒定的温度下，例如在本发明方法过程中波动为10℃或更低，优选5℃或更低的温度下分批进行。

在本发明的一个实施方案中，本发明方法在1分钟至48小时的持续时间内进行。若希望连续实施本发明方法，则持续时间应理解为指平均停留时间。

在本发明的一个实施方案中，本发明方法作为至少一种根据方案(i)或(iii)的催化剂的悬浮液进行，具体而言反应时间为1-48小时，优选2-24小时。

在本发明的另一实施方案中，本发明方法用根据方案(ii)的催化剂进行，具体而言反应时间为1分钟至10小时，优选30分钟至5小时。

当计算时间时，不应考虑用于诸如加热、冷却、后处理反应混合物、分离外消旋α-氨基酸、减压或活化催化剂的活动的时间期间。

在本发明的一个实施方案中，可以使用混合来实施本发明方法，例如借助搅拌、振摇、翻滚、循环、通过静态混合机泵送或气动混合。

不意欲优选特定理论，假定在本发明方法过程中将α-酮基羧酸转化成相应α-亚氨基羧酸并随后还原成外消旋α-氨基羧酸。

这得到包含水和外消旋α-氨基酸的碱金属盐并且可能具有其他成分，例如催化剂(残余物)，原料如α-酮基羧酸或氮化合物，尤其是氨，或者此外还有α-酮基羧酸的分解产物，例如丙酸、乙酸或甲酸的反应混合物。然而，优选反应混合物仅包含极少比例的α-酮基羧酸的分解产物。

在本发明的一个实施方案中，后处理所得反应混合物。在本发明的具体实施方案中，分离外消旋α-氨基酸或外消旋α-氨基酸的盐。

对于后处理，例如可以进行下列活动中的一个或多个：

(i)使催化剂失活，

(ii)分离出可能具有活性或失活的催化剂，例如通过过滤，例如滤饼过滤或交叉流过滤，或通过沉降或离心，

(iii)完全或部分除去水和氮化合物，尤其是氨，例如通过蒸发、蒸馏或喷雾干燥，

(iv)用酸，尤其是布朗斯台德酸，例如硫酸或盐酸中和氮化合物或尤其是氨，

(v)分离出例如可能因所用α-酮基羧酸的还原而形成的副产物，

(vi)例如用布朗斯台德酸或布朗斯台德碱调节pH，

(vii)借助离子交换剂由未反应α-酮基羧酸分离出α-氨基酸。

在本发明的一个实施方案中，将所生产的外消旋α-氨基酸或外消旋α-氨基酸的盐重结晶以提纯。各种溶剂可以用于重结晶。合适的例如是水和含水混合物，例如水与乙醇的混合物。优选重结晶由水或pH为7.1-14，优选9-12的含水碱进行。合适的含水碱为稀氢氧化钾溶液以及尤其是稀氢氧化钠溶液。

重结晶可以进行一次或多次。结晶的外消旋α-氨基酸或结晶的外消旋α-氨基酸的碱金属盐可以从母液分离出，例如通过滗析或过滤或过滤和滗析的组合。

在一个实施方案中，得到纯外消旋α-氨基酸或外消旋α-氨基酸的纯盐，例如纯钠盐或纯钾盐或部分中和的纯外消旋α-氨基酸。

外消旋α-氨基酸(a)为外消旋物的证明例如通过偏振测定法实现。

由本发明方法制备的通式(I)的外消旋α-氨基酸的碱金属盐：

R¹-CH(NH₂)-COOH(I)

其中R¹选自氢、CH₃、C₂H₅、CH(CH₃)₂、(CH₂)₂COOH和CH₂OH，

尤其可以用于制备例如配位剂，例如次氮基三乙酸(其中R¹＝氢)、甲基甘氨酸二乙酸(其中R¹＝CH₃)或谷氨酸二乙酸(其中R¹＝(CH₂)₂COOH)。

本发明由下列工作实施例说明。

I.制备外消旋丙氨酸的钠盐

将50g60重量％丙酮酸钠盐水溶液(对应于0.27mol丙酮酸钠)与5g阮内镍催化剂一起加入高压釜中。将高压釜密闭并冷态注入NH₃(66g；3.88mol)。用氢气将压力提高至20巴。然后将高压釜加热至100℃。用氢气将压力提高至100巴并将反应混合物在该条件下搅拌3小时。然后将高压釜冷却至室温并减压。将催化剂从反应混合物中滤除并通过NMR光谱法分析滤液。它包含外消旋丙氨酸的钠盐作为主产物。这能够容易地分离。

II.对比例：由丙酮酸制备外消旋丙氨酸的尝试

重复实施例I，但使用50g60重量％丙酮酸水溶液。这得到包含许多分解产物且既不能分离也不能通过简单重结晶提纯的产物混合物。

Claims

1.一种制备通式(I)的外消旋α-氨基酸的碱金属盐的方法：

R¹-CH(NH₂)-COOH(I)

其中R¹选自氢、CH₃、C₂H₅、CH(CH₃)₂、(CH₂)₂COOH和CH₂OH，其中使相应α-酮基羧酸或乙醛酸的碱金属盐在至少一种包含至少一种过渡金属的非均相催化剂存在下且在氢气存在下与至少一种氮化合物在50-200℃的温度下反应，其中所述氮化合物选自伯和仲胺以及氨。

2.如权利要求1所要求的方法，其中非均相催化剂选自阮内金属和施加于固体载体的过渡金属。

3.如权利要求1或2所要求的方法，其中过渡金属选自Pd、Pt、Ni、Cu和Co。

4.如权利要求1-3中任一项所要求的方法，其中非均相催化剂中的过渡金属在所述方法过程中至少有时以零氧化态存在。

5.如权利要求1-4中任一项所要求的方法，其中氮化合物选自氨。

6.如权利要求1-5中任一项所要求的方法，其中α-酮基羧酸选自丙酮酸。

7.如权利要求1-6中任一项所要求的方法，其中α-酮基羧酸的碱金属盐选自丙酮酸钠。

8.如权利要求1-7中任一项所要求的方法，其在大气压力至300巴的压力下进行。

9.如权利要求1-8中任一项所要求的方法，其在含水介质中进行。

10.如权利要求1-9中任一项所要求的方法，其中进行重结晶以提纯所生产的外消旋α-氨基酸或甘氨酸的碱金属盐。