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CN105380662B - 用于测定活体内成分的方法、装置及收集部件 - Google Patents

用于测定活体内成分的方法、装置及收集部件 Download PDF

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CN105380662B
CN105380662B CN201510522399.4A CN201510522399A CN105380662B CN 105380662 B CN105380662 B CN 105380662B CN 201510522399 A CN201510522399 A CN 201510522399A CN 105380662 B CN105380662 B CN 105380662B
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Abstract

提供使掌握活体内测定对象成分的高浓度状态的持续的程度成为可能的活体内成分的测定方法。此活体内成分的测定方法取得从进行了促进组织液提取处理的活体提取60分钟以上的组织液中的关于测定对象成分的量的值。

Description

用于测定活体内成分的方法、装置及收集部件
本申请是2009年7月31日提交的同名发明专利申请200980129269.7的分案申请。
【技术领域】
本发明涉及活体内成分的测定方法，用于活体内成分测定的数据处理方法，活体内成分测定装置及收集部件。
【背景技术】
特开2004-195218号公报中公开了具备适用于口腔粘膜侧和皮肤侧的一对电极结构体，以及设置于口腔粘膜适用侧的电极结构体的提取用盘的离子渗入装置。此离子渗入装置通过在被一对电极结构体所夹的部位负荷电能指定时间(30秒～20分钟)，通过所谓的离子渗入作用，以可从口腔粘膜向提取用盘提取葡萄糖的方式构成。提取用盘中提取的葡萄糖可由检测器定量。由此离子渗入装置，通过将电能负荷于活体，可以比如30秒～20分钟的短时间测定体内的葡萄糖量。
通过空腹时或餐后(糖负荷后)测定血中葡萄糖(血糖)，可给糖尿病的诊断提供有效的信息。例如空腹时的血糖值在受试者的糖尿病的诊断中用到。糖负荷后的血糖值成为用于知高血糖状态在糖负荷后以何程度持续的指标，在筛选糖负荷后的血糖值的降低缓慢的，所谓的隐性糖尿病中有用。
但是，特开2004-195218号公报中对于掌握高血糖状态的持续的程度无任何记载。
【现有技术文献】
【专利文献】
专利文献1:特开2004-195218号公报
【发明概述】
本发明旨在解决如上所述的课题，本发明的1个目的是提供：使掌握活体内测定对象成分的高浓度状态的持续的程度成为可能的活体内成分的测定方法及活体内成分测定装置，活体内成分测定装置中用到的收集部件，用于活体内成分测定的数据处理方法。
为了达成上述目的，本发明的第1方面的活体内成分的测定方法取得从进行了促进组织液提取处理的活体提取60分钟以上的组织液中的关于测定对象成分的量的值。
此第1方面的活体内成分的测定方法中，如上所述，通过促进从活体的组织液的提取，可使从活体提取组织液容易。另外，通过从活体经比如60分钟以上的充分的时间而提取组织液，取得提取的组织液中的测定对象成分的量，可在提取时间内取得与循环活体内的测定对象成分的总量相关的量。由于在提取时间内循环活体内的测定对象成分的总量与将该时间内活体内的测定对象成分的浓度积分者相关，可基于取得的量，掌握活体内测定对象成分以何程度持续高浓度状态。
上述第1方面的活体内成分的测定方法中，优选为，促进从活体的组织液提取处理通过在活体的皮肤形成微细孔来进行，组织液的提取经形成微细孔的皮肤而进行。如此构成则经皮肤中微细孔形成的部位而组织液变得容易提取。
上述第1方面的活体内成分的测定方法中，优选为，从活体的组织液的提取通过在包括渗透压比纯水高的高渗透压水溶液的提取介质中提取组织液来进行。如此构成，则由于由渗透压比纯水高的高渗透压水溶液的渗透压而组织液的向提取介质的移动被促进，与用包括纯水的提取介质的情况相比，可促进组织液的向提取介质的移动。由此，由于可使单位时间内提取的测定对象成分的量增加，与测定对象成分的量少的情况相比，可减少测定误差。
此情况中，优选为，高渗透压水溶液在组织液中包括连同测定对 象成分含有的测定对象成分以外的辅助成分。如此构成则可不改变测定对象成分的量地，使用辅助成分而得到有比纯水高的渗透压的高渗透压水溶液。通过使用这样的高渗透压水溶液，可不改变测定对象成分的测定结果地促进组织液的向提取介质的移动。
上述高渗透压水溶液包括辅助成分的构成中，优选为，辅助成分是选自氯化钾，甘氨酸，及尿素的至少1种。如此构成则使用组织液中微量含有的氯化钾，甘氨酸，及尿素的至少任何一种而可得到渗透压比纯水高的高渗透压水溶液。由此，可容易得到有比组织液中的辅助成分的浓度高的浓度(渗透压)的高渗透压水溶液。
此情况中，优选为，高渗透压水溶液中的辅助成分的浓度是0.2mmol/L以上。如此构成则组织液中微量含有的同时，相比组织液中的含有量的个体差异小的氯化钾，甘氨酸及尿素的浓度，可使包括氯化钾，甘氨酸及尿素的至少任何的高渗透压水溶液的浓度(渗透压)成为高浓度。由此，对于组织液中的辅助成分的浓度(渗透压)的高渗透压水溶液的辅助成分的浓度(渗透压)升高导致，可进一步促进组织液的向提取介质的移动。
上述第1方面的活体内成分的测定方法中，优选为，提取组织液的时间是120分钟以上。如此构成则相比将组织液以60分钟以上、不足120分钟的时间提取的情况，将活体内生成的测定对象成分的循环的样式经更充分的时间而反映的量的测定对象成分蓄积。因此，基于得到的关于测定对象成分的量的值，可推定更长时间内活体内生成的测定对象成分的循环的样式。
上述第1方面的活体内成分的测定方法中，优选为，提取组织液的时间是180分钟以上。如此构成则与将组织液以60分钟以上、且不足180分钟的时间提取的情况相比，将活体内生成的测定对象成分的循环的样式经更充分的时间而反映的量的测定对象成分蓄积。因此，基于得到的关于测定对象成分的量的值，可推定更长时间内活体内生成的测定对象成分的循环的样式。
上述第1方面的活体内成分的测定方法中，优选为，测定对象成 分是葡萄糖。如此构成则可测定反映在提取时间内循环活体内的葡萄糖的总量的值，可掌握受试者的高血糖状态以何程度持续。
上述第1方面的活体内成分的测定方法中，优选为，再基于关于测定对象成分的量的值，取得与活体内测定对象成分浓度的组织液的提取时间对应的累加值。如此构成则，由于此累加值是将提取时间内活体内的测定对象成分的浓度积分者，基于此累加值，可掌握活体内测定对象成分以何程度持续高浓度状态。
取得上述累加值的构成中，优选为，累加值基于关于测定对象成分的量的值和提取的组织液中含的电解质的量取得。如此构成则基于活体富含的电解质的检测值，可推定组织液的提取容易度。即，提取的组织液中的测定对象成分和电解质由于根据皮肤的状态等(提取容易度)一同变动，提取的组织液中含的电解质的量多，则皮肤的状态被认为是提取组织液容易的状态，提取的电解质的量少，则皮肤的状态被认为是难以提取组织液的状态。因此，通过基于测定对象成分的检测值和电解质的检测值取得关于测定对象成分的量的值，组织液的提取容易度加大，可取得在提取时间内循环活体内的测定对象成分的总量更正确反映的值。
上述第1方面的活体内成分的测定方法中，优选为，累加值是与测定对象成分的血中浓度-时间曲线下面积(AUC)相当的值。AUC由于是活体内测定对象成分的浓度曲线的面积，提取时间内测定对象成分的高浓度状态长时间持续则值增大，高浓度状态仅持续短时间则值减小。所以，通过求AUC，可直接定量活体内测定对象成分的高浓度状态持续的程度。
取得上述与测定对象成分的血中浓度-时间曲线下面积相当的值的构成中，优选为，再取得将与测定对象成分的AUC相当的值除以从活体提取组织液的时间的值。如此构成则由于可得到与每单位时间的血中浓度-时间曲线下面积相当的值，提取时间不同时，也可容易比较它们的值。
上述第1方面的活体内成分的测定方法中，优选为，从组织液的 提取开始经过60分钟以上的指定时间时，通知提取的结束。如此构成则受试者由于可根据通知知提取的结束，可抑制提取时间与预定的时间错离。
本发明的第2方面的活体内成分测定装置具备：用于设置可蓄积从进行了促进组织液提取处理的活体提取60分钟以上的组织液中的测定对象成分的收集部件的设置部，及用于取得由设置于设置部的收集部件蓄积的关于测定对象成分的量的值的检测部。
此第2方面的活体内成分测定装置中，如上所述，通过促进从活体的组织液的提取，可使从活体提取组织液容易。另外，通过将从活体经比如60分钟以上的充分的时间而提取的组织液蓄积的收集部件设置于设置部，可取得提取的组织液中的测定对象成分的量。由此，可取得与在提取时间内循环活体内的测定对象成分的总量相关的量。由于在提取时间内循环活体内的测定对象成分的总量与将该时间内活体内的测定对象成分的浓度积分者相关，基于取得的量，可掌握活体内测定对象成分以何程度持续高浓度状态。
上述第2方面的活体内成分测定装置中，优选为，测定对象成分是葡萄糖。如此构成则可取得反映在提取时间内循环活体内的葡萄糖的总量的值，此测定值可在糖尿病的病态掌握等中利用。
上述第2方面的活体内成分测定装置中，优选为，再具备基于关于测定对象成分的量的值，取得与活体内测定对象成分浓度的组织液的提取时间对应的累加值解析部。如此构成则通过由解析部取得累加值，由于此累加值是将提取时间内活体内的测定对象成分的浓度积分者，基于此累加值，可掌握活体内测定对象成分以何程度持续高浓度状态。
这时，优选为，累加值是与测定对象成分的血中浓度-时间曲线下面积(AUC)相当的值。如此构成则AUC由于是活体内测定对象成分的浓度曲线的面积，提取时间内测定对象成分的高浓度状态长时间持续则值增大，高浓度状态仅持续短时间则值减小。所以，通过求AUC，可直接定量活体内测定对象成分的高浓度状态持续的程度。
本发明的第3方面的收集部件是用于从组织液的提取被促进的活体提取组织液，并取得提取的组织液中的关于测定对象成分的量的值的活体内成分测定装置中用到的收集部件，包括可蓄积从活体提取60分钟以上的组织液中的测定对象成分的提取介质。
此第3方面的收集部件中，如上所述，通过促进从活体的组织液的提取，可使从活体提取组织液容易。另外，由于可由收集部件，将从活体经比如60分钟以上的充分的时间而提取的组织液在提取介质中蓄积，通过对于在提取介质中蓄积的组织液进行测定，可取得提取的组织液中的测定对象成分的量。由此，可取得与在提取时间内循环活体内的测定对象成分的总量相关的量。由于在提取时间内循环活体内的测定对象成分的总量与将该时间内活体内的测定对象成分的浓度积分者相关，基于取得的量，可掌握活体内测定对象成分以何程度持续高浓度状态。
上述第3方面的收集部件中，优选为，提取介质是凝胶。如此构成则通过将凝胶贴附到皮肤，自然提取组织液，测定对象成分在凝胶在中蓄积。由此，由于可容易蓄积测定对象成分，可简易化测定作业。
此情况中，优选为，凝胶包括渗透压比纯水高的高渗透压水溶液。如此构成则由于由渗透压比纯水高的高渗透压水溶液的渗透压促进组织液的向提取介质的移动，相比用包括纯水的凝胶的情况，可促进组织液的向凝胶的移动。由此，由于可使单位时间内提取的测定对象成分的量增加，与测定对象成分的量少的情况相比，可减少测定误差。
上述凝胶包括渗透压比纯水高的高渗透压水溶液的构成中，优选为，高渗透压水溶液在组织液中包括连同测定对象成分含有的测定对象成分以外的辅助成分。如此构成则可不改变测定对象成分的量地，使用辅助成分而得到有比纯水高的渗透压的高渗透压水溶液。通过使用这样的高渗透压水溶液，可不改变测定对象成分的测定结果地促进组织液的向提取介质的移动。
此情况中，优选为，辅助成分是选自氯化钾，甘氨酸，及尿素的至少1种。如此构成则使用组织液中微量含有的氯化钾，甘氨酸，及 尿素的至少任何一种而可得到渗透压比纯水高的高渗透压水溶液。由此，可容易得到有比组织液中的辅助成分的浓度高的浓度(渗透压)的高渗透压水溶液。
上述辅助成分是选自氯化钾，甘氨酸，及尿素的至少1种的情况中，优选为，高渗透压水溶液中的辅助成分的浓度是0.2mmol/L以上。如此构成则组织液中微量含有的同时，相比组织液中的含有量的个体差异小的氯化钾，甘氨酸及尿素的浓度，可使包括氯化钾，甘氨酸及尿素的至少任何的高渗透压水溶液的浓度(渗透压)成为高浓度。由此，对于组织液中的辅助成分的浓度(渗透压)的高渗透压水溶液的辅助成分的浓度(渗透压)升高导致，可进一步促进组织液的向提取介质的移动。
本发明的第4方面的活体内成分的测定方法将从进行了促进组织液提取处理的活体提取60分钟以上的组织液中的测定对象成分变换为与测定对象成分不同的蓄积用成分而蓄积，及基于蓄积的蓄积用成分的量，取得关于测定对象成分的量的值。
此第4方面的活体内成分的测定方法中，如上所述，通过促进从活体的组织液的提取，可使从活体提取组织液容易。另外，通过从活体经比如60分钟以上的充分的时间而将组织液中的测定对象成分变换为与测定对象成分不同的蓄积用成分而蓄积，及基于蓄积的蓄积用成分的量，取得提取的组织液中的测定对象成分的量，可取得与在提取时间内循环活体内的测定对象成分的总量相关的量。由于在提取时间内循环活体内的测定对象成分的总量与将该时间内活体内的测定对象成分的浓度积分者相关，基于取得的量，可掌握活体内测定对象成分以何程度持续高浓度状态。
本发明的第5方面的用于活体内成分测定的数据处理方法取得从进行了促进组织液提取处理的活体提取60分钟以上的组织液中的关于测定对象成分的量的值，及基于取得的值，取得与活体内测定对象成分浓度的组织液的提取时间对应的累加值。
此第5方面的用于活体内成分测定的数据处理方法中，如上所述， 通过促进从活体的组织液的提取，可使从活体提取组织液容易。另外，可通过从活体经比如60分钟以上的充分的时间而提取组织液，取得提取的组织液中的测定对象成分的量，基于该取得的值，取得与活体内测定对象成分浓度的组织液的提取时间对应的累加值。由于此累加值是将提取时间内活体内的测定对象成分的浓度积分者，基于此累加值，可掌握活体内测定对象成分以何程度持续高浓度状态。
上述第5方面的用于活体内成分测定的数据处理方法中，优选为，累加值是测定对象成分的血中浓度-时间曲线下面积(AUC)。AUC由于是活体内测定对象成分的浓度曲线的面积，提取时间内测定对象成分的高浓度状态长时间持续则值增大，高浓度状态仅持续短时间则值减小。所以，通过求AUC，可直接定量活体内测定对象成分的高浓度状态持续的程度。
【附图说明】
【图1】是示本发明的第1实施方式的血糖AUC测定方法中用到的测定装置，传感器芯片及收集部件的斜视图。
【图2】是示图1中所示的第1实施方式的血糖AUC测定方法中用到的测定装置的模式的平面图。
【图3】是示图1中所示的第1实施方式的血糖AUC测定方法中用到的测定装置的模式的侧面图。
【图4】是示图1中所示的第1实施方式的血糖AUC测定方法中用到的传感器芯片的模式的平面图。
【图5】是示图1中所示的第1实施方式的血糖AUC测定方法中用到的传感器芯片的模式的侧面图。
【图6】是示本发明的第1及第3实施方式的血糖AUC测定方法中用到的收集部件的模式的截面图。
【图7】是示本发明的第1实施方式的血糖AUC测定方法中用到的穿刺工具的斜视图。
【图8】是示图7中所示的第1实施方式的血糖AUC测定方法中 用到的安装于穿刺工具的微细针基片的斜视图。
【图9】是示微细孔形成的皮肤的模式的截面图。
【图10】是用于说明本发明的第1实施方式的血糖AUC测定方法的测定顺序的流程图。
【图11】是用于说明本发明的第1实施方式的血糖AUC测定方法的测定顺序的图。
【图12】是用于说明本发明的第1实施方式的血糖AUC测定方法的测定顺序的图。
【图13】是用于说明本发明的第1实施方式的血糖AUC测定方法的测定顺序的图。
【图14】是示本发明的第2实施方式的血糖AUC测定方法中用到的收集部件的断面说明图。
【图15】是用于说明本发明的第2及第4实施方式的血糖AUC测定方法的测定顺序的图。
【图16】是说明从本发明的第5实施方式的血糖AUC测定方法中用到的凝胶回收分析物的方法的一例的图。
【图17】是说明从本发明的第5实施方式的血糖AUC测定方法中用到的凝胶回收分析物的方法的一例的图。
【图18】是说明从本发明的第5实施方式的血糖AUC测定方法中用到的凝胶回收分析物的方法的其他例的图。
【图19】是说明从本发明的第5实施方式的血糖AUC测定方法中用到的凝胶回收分析物的方法的其他例的图。
【图20】是说明从本发明的第5实施方式的血糖AUC测定方法中用到的凝胶回收分析物的方法的其他例的图。
【图21】是用于说明本发明的第1实施方式及第2实施方式的血糖AUC测定方法的测定原理的模式图。
【图22】是用于说明本发明的第1实施方式及第2实施方式的血糖AUC测定方法的测定原理的模式图。
【图23】是用于说明通过采血的血糖AUC测定方法的测定原理 的模式图。
【图24】是示纯水中提取组织液时的电解质浓度与导电率的相关的坐标图。
【图25】是示测定时间作为60分钟时的电解质提取速度与葡萄糖透过率的相关的坐标图。
【图26】是示测定时间作为120分钟时的电解质提取速度与葡萄糖透过率的相关的坐标图。
【图27】是示测定时间作为180分钟时的电解质提取速度与葡萄糖透过率的相关的坐标图。
【图28】是示对于实际葡萄糖透过率的推定葡萄糖透过率的比的频度的直方图。
【图29】是示测定时间作为60分钟时的采血血糖AUC与推定血糖AUC的相关的坐标图。
【图30】是示测定时间作为120分钟时的采血血糖AUC与推定血糖AUC的相关的坐标图。
【图31】是示测定时间作为180分钟时的采血血糖AUC与推定血糖AUC的相关的坐标图。
【图32】是示采血血糖AUC(180)与，采血血糖AUC(30)，采血血糖AUC(60)，采血血糖AUC(90)及采血血糖AUC(120)与的相关的坐标图。
【图33】是示葡萄糖透过率与电解质提取速度的关系的图。
【图34】是示采血血糖AUC(60)与提取葡萄糖量的相关的坐标图。
【图35】是示采血血糖AUC(120)与提取葡萄糖量的相关的坐标图。
【图36】是示葡萄糖透过率与钠离子提取速度的相关(60分钟)的坐标图。
【图37】是示葡萄糖透过率与钠离子提取速度的相关(120分钟)的坐标图。
【图38】是示采血血糖AUC(60)与推定血糖AUC(60)的相关的坐标图。
【图39】是示采血血糖AUC(120)与推定血糖AUC(120)的相关的坐标图。
【图40】是示采血血糖AUC与推定血糖AUC的关系的图。
【图41】是示作为提取介质使用氯化钾水溶液时的血糖AUC的测定误差的分布的图。
【图42】是示作为提取介质使用纯水时的血糖AUC的测定误差的分布的图。
【图43】是示对于氯化钾水溶液的浓度的葡萄糖透过率的依赖性的图。
【图44】是示对于尿素水溶液的浓度的葡萄糖透过率的依赖性的图。
【图45】是示对于氯化钾水溶液的浓度的葡萄糖透过率的依赖性的图。
【图46】是示对于甘氨酸水溶液的浓度的葡萄糖透过率的依赖性的图。
【图47】是示本发明的第1～第4实施方式的变形例的储液池的模式图。
【实施方式】
以下，基于附图说明本发明的具体化的实施方式。
以下的实施方式中，说明本发明的适用于测定血糖AUC的情况的例。血糖AUC是由在表示血糖值的时间经过的坐标图上描绘的曲线和横轴包围的部分的面积(单位：mg·h/dl)。血糖AUC是糖尿病治疗中，进行胰岛素或经口剂的效果判断中所用的指标。例如，通过由血糖AUC测定反映糖负荷后(餐后)指定期间内在血中循环的葡萄糖(血糖)的总量的值，可推定糖负荷后在受试者的体内循环的葡萄糖的总量。糖负荷后在受试者的体内循环的葡萄糖的总量是用于 知由糖负荷的高血糖状态以何程度持续的极其有用的信息。例如，成为知糖负荷后的胰岛素的分泌应答速度的线索，或成为施用糖尿病经口药或胰岛素时，知它们的效果的线索。
作为如此测定血糖AUC的意义，可举出通过测定血糖AUC，可抑制由1个时间点的血糖值测定的糖耐量评价中糖代谢的个体差异的影响的点。即，由于由糖负荷至血糖值呈现反应的时间上有个体差异，仅测定糖负荷后的某时间点的血糖值，则无法掌握该血糖值是初始时的，还是顶峰时的。另外，即便假设认为可测定顶峰时的血糖值，也不可能掌握该高血糖状态以何程度持续。另外，近年被称为“隐性糖尿病”的疾病受到关注，此疾病的特征在于，空腹时的血糖值是正常或略高水平，但，餐后的血糖值的升高急剧，或者升高后的血糖值的下降速度缓慢，从而高血糖状态与健常者相比成为长时间。所以1个时间点的血糖值测定中，无法知高血糖状态以何程度持续，当然无法提供对于隐性糖尿病的筛选有用的信息。此时，如果测定血糖AUC，则由于可得到反映指定期间内在血中循环的血糖的总量的值，测定值不因由糖负荷至血糖值呈现反应的时间受影响，另外，可基于测定值推定高血糖状态以何程度持续。如此，通过测定血糖AUC，不受糖代谢的个体差异的影响，可得到对于由糖负荷的糖耐量的推定有用的值。
血糖AUC的测定中，通常，通过每指定的时间(例如，每30分钟)进行采血，分别取得采取的血液的血糖值来进行。然后，取得表示血糖值的时间经过的坐标图的同时，通过求坐标图上由描绘的曲线和横轴包围的部分的面积来求血糖AUC。使用以下的实施方式的血糖AUC测定方法而得到的值可代替通过这样的采血的血糖AUC而在糖尿病的判断中使用。
(第1实施方式)
首先，参照图1～图9，对于本发明的第1实施方式的血糖AUC测定方法中用到的测定装置，传感器芯片，收集部件及穿刺工具的构成进行说明。
[测定装置的构成]
如图1～图3中所示，测定装置100具备：表示部1，记录部2，解析部3，电源4，传感器芯片200及后述的用于设置收集部件300(参照图6)的凝胶301的设置部5，与设置于设置部5的传感器芯片200连接的电路6，使用者(受试者)操作测定装置100的操作按钮7，计时部8。
表示部1有表示由解析部3的测定结果及记录部2中记录的数据等的功能。记录部2为了保存以往的数据而设计。解析部3有基于电路6的输出值，计算葡萄糖浓度及电解质(NaCl)浓度的功能。设置部5有凹形状，以可收容传感器芯片200及收集部件300的凝胶301的方式构成。电路6包括葡萄糖测定用电路6a和电解质测定用电路6b。葡萄糖测定用电路6a包括向设置部5内露出的端6c及6d，电解质测定用电路6b包括向设置部5内露出的端6e及6f。另外，电路6包括用于切换葡萄糖测定用电路6a和电解质测定用电路6b的开关6g。使用者通过操作操作按钮7操作开关6g而可切换葡萄糖测定用电路6a和电解质测定用电路6b。操作按钮7为了开关6g的切换，表示部1的表示的切换及计时部8的设定等的操作而设置。计时部8，则为了从开始葡萄糖的提取起在指定的时间结束提取，有向使用者通知提取的结束时间的功能。
[传感器芯片的构成]
传感器芯片200包括：塑料制的基板201，设置于基板201的上面上的一对葡萄糖测定用电极202，设置于基板201的上面上的一对电解质测定用电极203。葡萄糖测定用电极202由白金电极上形成GOD酶膜(GOD：葡萄糖氧化酶)的作用电极202a和由白金电极构成的对电极202b构成，电解质测定用电极203由银/氯化银构成的作用电极203a和银/氯化银构成的对电极203b构成。在传感器芯片200设置于测定装置100的设置部5的状态下，葡萄糖测定用电极202的作用电极202a及对电极202b分别以与葡萄糖测定用电路6a的端6c及6d接触的方式构成。同样，在传感器芯片200设置于测定装置100的设置部5的状态下，电解质测定用电极203的作用电极203a及对电 极203b分别以与电解质测定用电路6b的端6e及6f接触的方式构成。
[收集部件的构成]
收集部件300有可保持通过被动扩散从受试者的体内向皮肤渗出的组织液的有吸湿性及非导电性(基本上不含电解质的性质)的凝胶301由支持部件302支持的结构。凝胶301由聚乙烯醇构成。支持部件302有凹部302a和在凹部302a的外周侧形成的锷部302b，在凹部302a保持凝胶301。锷部302b的表面设置有粘着层303，测定前的状态时，通过粘着层303贴附封闭保持于凹部302a的凝胶301的剥离纸304。进行测定时，剥离纸304剥离而凝胶301及粘着层303露出的同时，可在凝胶301与受试者的皮肤接触的状态下，将凝胶301通过粘着层303贴附到受试者的皮肤而固定。
凝胶301以可蓄积从活体提取60分钟以上的组织液中的上述测定对象成分的方式构成。更具体而言，凝胶301有容许蓄积从活体提取60分钟以上的组织液中的上述测定对象成分的充分的体积。这样的凝胶301的体积根据组织液的提取时间确定。具体而言，如果提取时间是60分钟，则凝胶的体积优选33μL以上。另外，如果提取时间是120分钟，则优选66μL以上，如果提取时间是180分钟，则优选100μL以上。可蓄积测定对象成分的凝胶的体积可根据后述的方法求出。
[穿刺工具的构成]
如图7～图9中所示，穿刺工具400是安装了经减菌处理的微细针基片500，而通过将该微细针基片500的微细针501与活体的表皮，具体而言受试者的皮肤600抵接，从而用于在受试者的皮肤600上形成提取组织液的微细的孔(微细孔601)的装置。微细针基片500的微细针501有通过穿刺工具400形成微细孔601时，该微细孔601贯通皮肤600的表皮，但不到达真皮的深部的深度。如图7中所示，穿刺工具400具备：筐体401，设置于筐体401的表面的释放按钮402，设置于筐体401的内部的阵列卡盘403及弹簧部件404。筐体401的下部401a形成开口(未图示)。弹簧部件404有对阵列卡盘403向下施力的功能。阵列卡盘403的下端可安装微细针基片500。微细针基 片500的下面形成多个微细针501。另外，穿刺工具400有将阵列卡盘403逆向于弹簧部件404的作用力而向上上押状态下固定的固定结构(未图示)，使用者(受试者)通过按下释放按钮402，由固定结构的阵列卡盘403的固定被解除，通过弹簧部件404的作用力阵列卡盘向下发射，从而微细针基片500冲击皮肤。
[血糖AUC测定方法]
接着，参照图6～图13而说明本发明的第1实施方式的血糖AUC测定方法的测定顺序。
首先，参照图10而对于本发明的血糖AUC测定方法的测定顺序的概略说明。再有，图10中所示的步骤中，步骤S1～S5的步骤是由实施测定者进行的步骤，步骤S6的步骤是，由第1实施方式的测定装置100进行的步骤。
首先，进行受试者的测定部位的洗净和使用穿刺工具400的测定部位中微细孔的形成(步骤S1)。接着，使用设置于测定装置100的计时部8而设定组织液的提取时间(步骤S2)。接着，将收集部件300设置于测定部位，开始组织液的提取及组织液中的成分的蓄积(步骤S3)。接着，判断步骤S2中设定的提取时间的结束是否由计时部8的警报器通知(步骤S4)，通知时拆下收集部件300而结束组织液的提取(步骤S5)。接着，向测定装置100的设置部5设置提取结束的收集部件300的凝胶301，进行葡萄糖的测定及血糖AUC解析(步骤S6)，测定结束。
以下，对于各步骤详细说明。
(步骤S1：前处理步骤)
首先，受试者将皮肤600使用醇等而洗净，从而除去成为测定结果的搅乱要因的物质(汗，尘等)。然后，进行洗净后，由安装了微细针基片500的穿刺工具400(参照图7)在皮肤600形成微细孔601。具体而言，在测定部位配置穿刺工具400的下部401a的开口(未图示)的状态下，按下释放按钮402。由此，解除由固定结构(未图示)的阵列卡盘403的固定的同时，阵列卡盘403通过弹簧部件404的作用 力向皮肤600侧移动。然后，安装于阵列卡盘403的下端的微细针基片500(参照图8)的微细针501以指定的速度与受试者的皮肤600抵接。由此，如图9中所示，受试者的皮肤600上形成微细孔601。
(步骤S2：计时器设定步骤)
接着，受试者通过操作操作按钮7来设定测定装置100的计时部8的时间。时间只要是60分钟以上，则可设定任意的时间。其中将举设定于180分钟的例来说明。
(步骤S3～S5：提取-蓄积步骤)
接着，如图11中所示，受试者拆除收集部件300的剥离纸304(图6参照)的同时，以在形成微细孔601的部位配置凝胶301的方式，将收集部件300贴附到皮肤(步骤S3)。由此，形成微细孔601的部位与凝胶301接触的同时，经微细孔601而包括葡萄糖及电解质(NaCl)的组织液开始向凝胶301移动，而提取开始。另外，受试者在提取开始的同时开启测定装置100的计时部8。此后，至经过指定的时间(警报器的设定时间)，在将收集部件300贴附到皮肤600的状态下放置(步骤S4)。然后，经过指定的时间而在警报器警鸣的时间点受试者将收集部件300从皮肤600拆下(步骤S5)。其中，由于计时部8的警报器设定于180分钟，经180分钟的时间而继续进行提取。由此，提取-蓄积步骤结束。
(步骤S6：测定步骤)
接着，如图12及图13中所示，受试者在测定装置100的设置部5设置传感器芯片200的同时，在传感器芯片200上设置收集部件300的凝胶301。由此，由测定装置100的葡萄糖测定用电路6a，传感器芯片200的葡萄糖测定用电极202及收集部件300的凝胶301构成第1电路的同时，由测定装置100的电解质测定用电路6b，传感器芯片200的电解质测定用电极203及收集部件300的凝胶301构成第2电路。
测定提取的葡萄糖浓度时，受试者通过操作按钮7将开关6g切换到葡萄糖测定用电路6a的同时，指示测定开始。由此，一定电压施加 于第1电路，将通过电流计检测的电流值I(glc)输入到解析部3。其中，电流值I(glc)与凝胶301的葡萄糖浓度C(glc)之间以下的式(1)成立。
C(glc)＝A×I(glc)+B(A及B是常数)···(1)
解析部3基于上述式(1)，从电流值I(glc)计算葡萄糖浓度C(glc)。
而且，解析部3使用得到的葡萄糖浓度C(glc)和提取溶剂的量，即凝胶的体积V而基于下述式(2)，计算提取葡萄糖量M(glc)。
M(glc)＝C(glc)×V···(2)
另外，测定提取的电解质浓度时，受试者通过操作按钮7将开关6g切换到电解质测定用电路6b的同时，指示测定开始。由此，一定电压施加于第2电路，将通过电流计检测的电流值I(ele)输入到解析部3。其中，在电流值I(ele)与凝胶301的电解质浓度C(NaCl)之间，以下的式(3)成立。
C(NaCl)＝C×I(ele)+D(C及D是常数)···(3)
解析部3基于上述式(2)，从电流值I(ele)计算电解质浓度C(NaCl)。
另外，解析部3从电解质浓度C(NaCl)，凝胶301的体积V，提取时间t，提取部位中电解质的提取速度J，根据以下的式(4)计算。
J＝C(NaCl)×V×1/t···(4)
然后，解析部3，从计算的电解质提取速度J，将示葡萄糖的提取容易度的葡萄糖透过率P(glc)，基于以下的式(5)计算。
P(glc)＝E×J+F(E及F是常数)···(5)
再有，式(5)如下得到。示葡萄糖的提取容易度的葡萄糖透过率P(glc)原本由通过采血得到的血糖AUC与提取的葡萄糖的量的比率(将这些比率暂称为实际葡萄糖透过率P′(glc))给出。如下所述，实际葡萄糖透过率P′(glc)由于与电解质提取速度J示一定的相关关系，通过基于电解质提取速度J和实际葡萄糖透过率P′(glc)求 近似式，可得到上述式(5)。
根据上述式(5)，基于可不经过采血而取得的电解质提取速度J，可得到示葡萄糖的提取容易度的葡萄糖透过率P(glc)。
解析部3由通过式(2)得到的提取葡萄糖量M(glc)和通过式(5)得到的葡萄糖透过率P(glc)，基于下述式(6)计算推定血糖AUC(推定的AUC)。
推定的AUC＝M(glc)/P(glc)···(6)
此推定血糖AUC(推定的AUC)是与进行多次采血而计算的采血血糖AUC有高相关的值。再有，推定血糖AUC与采血血糖AUC的相关性稍后详细说明。此推定血糖AUC的值，表示在表示部1的同时，在记录部2中记录。如此而测定步骤结束。
[第1实施方式的变形例]
第1实施方式中，为了测定推定的AUC，例示了计算解析部3中葡萄糖浓度C(glc)，葡萄糖量M(glc)，电解质浓度C(NaCl)，电解质提取速度J及葡萄糖透过率P(glc)的构成，但也可不是这样的构成。例如，用于计算推定的AUC的式(6)可根据式(1)～(5)，置换到下述式。
推定的AUC＝{(A×I(glc)+B)×t}/[E×(C×I(ele)+D)×F]
(A～F是常数)
因此，使用上述式，则解析部3可基于电流值I(glc)及电流值I(ele)直接地计算推定的AUC。
(第2实施方式)
接着，参照图14及图15，而对于本发明的第2实施方式的血糖AUC测定方法进行说明。此第2实施方式中，作为提取介质，代替凝胶而用到纯水。第2实施方式中测定顺序由于与第1实施方式的测定顺序和步骤S1及步骤S2中相同，将以第1实施方式中示的测定流程作为基础，省略步骤S1及S2而说明。
(步骤S3～S5：提取-蓄积步骤)
如图14中所示，使用上下有开口的筒状的支持部件700进行组织液的提取。如图15中所示，受试者以支持部件700的中空部位于形成微细孔601的部位的方式，将支持部件700通过粘着层701贴附到皮肤600。然后，经上侧的开口而向支持部件700内通过移液器吸吐注入指定的量的纯水704后，为了防止纯水704的蒸发，将支持部件700的上侧的开口由密封部件702密封。由此，微细孔601形成的部位与纯水704接触的同时，经微细孔601而包括葡萄糖及电解质(NaCl)的组织液开始向纯水704中移动，而提取开始(步骤S3)。另外，受试者在提取开始的同时开启警报器装置。此后，至经过指定的时间(警报器的设定时间)，在支持部件700贴附到皮肤600的状态下放置(步骤S4)。然后，经过指定的时间而在警报器警鸣的时间点，受试者在拆下密封部件702的同时，通过移液器吸吐回收支持部件701内的液体(步骤S5)。由此，提取-蓄积步骤结束。
(步骤S6：测定步骤)
接着，测定回收的液体的导电率G。由于提取后的液体电解质大致由氯化钠组成，通过测定液体的导电率G，可得到电解质浓度C(NaCl)。对于导电率与电解质浓度的相关而言将后述。
然后，使用计算的电解质浓度C(NaCl)和上述式(4)及式(5)计算葡萄糖透过率P(glc)。
接着，将提取后的液体经高效液相色谱而测定葡萄糖浓度C(glc)。由此葡萄糖浓度C(glc)和使用的纯水704的体积V，基于上述式(2)计算提取葡萄糖量M(glc)。然后，从得到的提取葡萄糖量M和葡萄糖透过率P(glc)，基于上述式(6)计算推定血糖AUC。由此，测定步骤结束。
(第3实施方式)
参照图6，对于本发明的第3实施方式的血糖AUC测定方法中用到的收集部件进行说明。
第1实施方式及第2实施方式中，作为提取介质，说明了含有纯水的凝胶或使用纯水的实施方式。第3实施方式中，代替此纯水而使 用含有渗透压高的高渗透压水溶液的凝胶来提取组织液。由于第3实施方式中测定顺序与第1实施方式的测定顺序相同，省略说明。
第3实施方式的收集部件800具有有可保持从受试者的皮肤提取的组织液的吸湿性(基本上不含Na+的性质)的凝胶801由支持部件302支持的结构。本实施方式中凝胶801由聚乙烯醇构成。此凝胶801含有有比纯水高的渗透压的高渗透压水溶液。此高渗透压水溶液是在组织液中包括连同葡萄糖等的测定对象成分含有的测定对象成分以外的辅助成分的水溶液。第3实施方式中，组织液中连同葡萄糖等的测定对象成分含有的辅助成分以用到选自氯化钾，甘氨酸及尿素的至少1种的方式构成。另外，此辅助成分的浓度以成为0.2mM(mmol/L)以上的方式构成。
再有，第3实施方式的其他构成与上述第1实施方式同样。
(第4实施方式)
接着，参照图15而对于本发明的第4实施方式的血糖AUC测定方法进行说明。第4实施方式中，使用高渗透压水溶液来提取组织液。由于第4实施方式中测定顺序与上述第2实施方式的测定顺序相同，对于步骤S3～S5的提取-蓄积步骤以外的步骤，则省略说明。
(步骤S3～S5：提取-蓄积步骤)
第4实施方式中，如图15中所示，受试者将剥离纸703剥离而将支持部件700通过粘着层701贴附到形成微细孔601的部位。然后，经上侧的开口向支持部件700内通过移液器吸吐(未图示)注入含有氯化钾(KCl)作为辅助成分的指定的量的高渗透压水溶液904(KCl水溶液)。其后，为了防止所述KCl水溶液904的蒸发，将支持部件700的上侧的开口由密封部件702密封。由此，形成微细孔601的部位与高渗透压水溶液904(KCl水溶液)接触的同时，经微细孔601而包括葡萄糖及电解质(NaCl)的组织液开始向KCl水溶液904中移动而提取开始(步骤S3)。另外，受试者在提取开始的同时开启计时部8的警报器装置。此后，至经过指定的时间(警报器的设定时间)在支持部件700贴附到皮肤600的状态下放置(步骤S4)。然后，经过指定的时间而在警报器警鸣的时间点，受试者在拆下密封部件702的同时，通过移液器吸吐回收支持部件700内的液体(提取组织液的高渗透压水溶液904)(步骤S5)。由此，提取-蓄积步骤结束。
(第5实施方式)
第1实施方式涉及的测定方法及第3实施方式涉及的测定方法中，虽然将从体内提取的组织液蓄积的凝胶301(801)分别设置于测定装置100的设置部5，而测定所述凝胶301(801)中的葡萄糖浓度等，但也可将凝胶301(801)中的分析物在专用容器内回收到纯水中，并测定此回收溶液中的分析物浓度。
例如，通过将具备结束从皮肤的分析物的提取的凝胶301(801)的凝胶储液池20(在基板21的片面配设凝胶301(801)者)，如图16所示，在回收用管30内浸渍于纯水构成的回收液31，从而回收凝胶301(801)内蓄积的分析物。分析物的回收结束后，如图17所示，通过注射器32使回收用管30内的回收液31向测定装置40的测定部41移动。测定部41中设置与前述的测定装置100同样的葡萄糖浓度测定用电极42及钠离子浓度测定用电极43。然后，由电控制部44及解析部45使用利用式(1)～(6)的前述方法测定葡萄糖浓度及钠离子浓度，及进行血糖AUC的解析的方式构成。得到的结果用表示部46输出。
另外，将凝胶301(801)中的分析物通过其他方法回收也可。将具备如图18所示，结束从皮肤的分析物的提取的凝胶301(801)的凝胶储液池20设置于专用的回收筒50。此回收筒50由箱形状的筒本体51构成。筒本体51的对向的壁面之一侧形成回收液的流入口52，另一侧形成回收液的流出口53。凝胶储液池20以从在筒本体51的一面形成的开口54，凝胶301(801)向所述筒本体51的内部突出的方式设置于回收筒50的方式构成。
接着，如图19所示，将回收筒50设置于测定装置60的指定位置。此测定装置60具备箱部61及泵部62，形成到达箱部61，泵部62，筒本体51及测定部63的回收液的流路。另外，测定部63中设置与前 述的测定装置100同样的葡萄糖浓度测定用电极64及钠离子浓度测定用电极65。将回收筒50设置于测定装置60之后，通过驱动泵部62，将箱部61中收容的分析物回收用的回收液69移送到筒本体51内(参照图19)。再有，虽然省略图示，但在筒本体51的流出口53的下游侧配设阀，以将回收液69移送到筒本体51内之前，所述阀闭合的方式构成。
向筒本体51内填充回收液69的状态下放置一定时间，将凝胶301(801)内的分析物回收到回收液69中。其后，在开启上述的流出口53的下游侧的阀的同时，如图20所示，通过驱动泵部62将回收液69移送到测定部63。接着，由电控制部66及解析部67，根据利用式(1)～(6)的前述的方法测定葡萄糖浓度及钠离子浓度的同时，进行血糖AUC的解析。得到的结果以通过表示部68输出的方式构成。
[血糖AUC测定方法的原理]
接着，参照图21及图22对于血糖AUC测定方法的测定原理进行说明。
一般地，组织液中的葡萄糖浓度(IG(t))随着血液中的葡萄糖浓度(BG(t))变化，已知组织液中的葡萄糖浓度(IG(t))与血液中的葡萄糖浓度(BG(t))有强相关关系。组织液中的葡萄糖浓度(IG(t))使用常数α，而可如以下的式(7)表示。
BG(t)＝α×IG(t)···(7)
如图21中所示，将液体或凝胶的提取介质施加于活体，考虑经皮肤而从活体内收集组织液的情况。每单位时间从皮肤提取到提取介质的葡萄糖量作为葡萄糖提取速度J(glc)，某时刻t的葡萄糖提取速度作为J(glc)(t)，时刻t的组织液中的葡萄糖浓度作为IG(t)。此时，葡萄糖提取速度J(glc)(t)如以下的式(8)，作为葡萄糖浓度IG(t)与葡萄糖透过率P(glc)的积表示。
J(glc)(t)＝P(glc)×IG(t)···(8)
再有，葡萄糖透过率P(glc)是表示对于皮肤的葡萄糖的透过性的系数，葡萄糖透过率P(glc)越大，每单位时间内从皮肤提取的葡 萄糖的量越多。
其中，考虑进行仅提取指定的时间T的情况。对于上述式(8)的左边，将J(glc)(t)经过提取时间T积分时，该积分的值成为提取时间T内从活体提取到提取介质的葡萄糖的总量M(glc)(T)。此关系如以下的式(9)中所示。
M(glc)(T)＝∫J(glc)(t)···(9)
例如，葡萄糖提取速度J(glc)(t)＝10ng/分钟时，提取时间T是60分钟时提取到储液池的葡萄糖的总量M(glc)成为M(glc)＝10ng/分钟×60分钟＝600ng。
另一方面，对于上述式(8)的右边，将组织液中的葡萄糖浓度IG(t)经过时刻T积分，则该值如图22中所示，成为由时刻T之间的葡萄糖浓度IG(t)的坐标图规定的图形(阴影部分)的面积(曲线下面积AUC(IG(t)))。此关系如以下的式(10)中所示。
AUC(IG(t))＝∫IG(t)···(10)
另外，上述式(7)如所示，由于IG(t)与BG(t)有相关关系，在曲线下面积AUC(IG(t))与曲线下面积AUC(BG(t))之间也有相关关系。因此，曲线下面积AUC(BG(t))与曲线下面积AUC(IG(t))的关系使用常数α而如以下的式(11)表示。
AUC(BG(t))＝α×AUC(IG(t))···(11)
其中，考虑了时间T的积分时，由于上述式(8)及(9)，以下的式(12)成立。
M(glc)(T)＝P(glc)×∫IG(t)···(12)
从此关系式知，提取的葡萄糖的总量M(glc)是时刻t的组织液中的葡萄糖浓度IG(t)的经过时间T的积分值乘以葡萄糖透过率P(glc)而得到。由于IG(t)的积分可根据式(10)，作为IG(t)的AUC表示，以下的式(13)成立。
M(glc)(T)＝P(glc)×AUC(IG(t))···(13)
根据式(11)，由于AUC(IG(t))可使用常数α和AUC(BG(t))而表示，根据式(13)与式(11)，以下的式(14)成立。
M(glc)＝(P(glc)/α)×AUC(BG(T))···(14)
即知，根据上述式(14)，可取得提取时间T内在提取介质中蓄积的葡萄糖的总量M(glc)(T)和提取时间T的葡萄糖的对于皮肤的透过性(由葡萄糖透过率P(glc))，常数α，AUC(BG(T))。再有，由于血液中的葡萄糖浓度BG与组织液中的葡萄糖浓度IG大致相同，上述实施方式中均作为α＝1计算。
[本实施方式的血糖AUC测定方法的对于以往方法的益处]
接着，参照图22及图23对于本发明的血糖AUC测定方法的对于通过以往的采血的血糖AUC测定方法的益处进行说明。图23是纵轴设血中葡萄糖浓度，横轴设时间者，曲线坐标图示血中葡萄糖浓度的经时变化。通过采血测定血糖AUC时，通过采血测量多个时间点的血中葡萄糖浓度。图23示作为每时间间隔t进行采血的结果，得到血中葡萄糖浓度A，B，C及D的例。通过采血的血糖AUC不是将血中葡萄糖浓度经过测定时间积分者，而是将由A～D的各血中葡萄糖浓度和时间t包围的梯形的面积S1，S2，及S3合计的值作为近似值计算。图23中所示的例中，采血血糖AUC如以下的式(15)表示。
采血血糖AUC＝{(A+B)×t/2}+{(B+C)×t/2}+{(C+D)×t/2}···(15)
如此，通过采血测定血糖AUC时，将血中葡萄糖浓度的变化作为阶段性且线性者总计而计算血糖AUC。
但是，实际的血中葡萄糖浓度是如图22及图23中所示，连续性且曲线性地变化。所以，如通过采血的AUC测定，将血中葡萄糖浓度的变化作为线性者测定时，例如图23中箭头X表示的测定结果中未反映出的部分，或产生如箭头Y表示的剩余部分，实际的血糖AUC和由基于式(15)的以往方法的血糖AUC的数值偏离。
此时，第1及第2实施方式的血糖AUC测定方法中，从测定开始至测定结束连续地提取组织液，由于蓄积提取的组织液中含的葡萄糖，反映连续性且曲线性的血中葡萄糖浓度的变化的葡萄糖量蓄积。所以，根据本发明的第1及第2实施方式的血糖AUC测定方法，相 比通过采血的血糖AUC测定方法可得到将更实际的血中葡萄糖浓度的变化正确反映的血糖AUC。
[本实施方式的血糖AUC测定方法的益处]
第1至第5实施方式中，如上所述，通过在皮肤600上形成微细孔601而促进组织液的提取，经皮肤600中微细孔601形成的部位而可使提取组织液容易。另外，从受试者的皮肤经比如180分钟的长时间而提取包括葡萄糖的组织液，由于蓄积提取的组织液中的葡萄糖，通过1次测定，可蓄积与指定期间内在活体内循环的循环血液中的葡萄糖的总量相关的量的葡萄糖。因此，促进组织液的提取的同时，通过进行180分钟提取而取得关于蓄积的葡萄糖的量的值，可测定反映在提取时间内循环活体内的葡萄糖的总量的值(推定血糖AUC)。基于此推定血糖AUC，可掌握活体内测定对象成分以何程度持续高浓度状态。
另外，第1至第5实施方式中，将提取组织液的时间作为180分钟，但不限于这些，提取组织液的时间可在60分钟以上的时间的范围内任意设定。测定糖负荷后60分钟的血糖曲线下面积来掌握高血糖状态，可知对于受试者的糖负荷的胰岛素分泌应答速度等，对于病态掌握是有用的。将糖负荷60分钟后的血糖值作为用于知患者的糖耐量的指标来利用。另外，通过将提取时间设为120分钟以上，相比提取时间设为60分钟以上、不足120分钟时，可掌握更长期的血糖的变动状态，通过将提取时间设为180分钟以上，相比将提取时间设为60分钟以上、不足180分钟时，可掌握更长期的血糖变动状态。
另外，第1至第5实施方式中，如上所述，由于通过得到与采血血糖AUC相当的推定血糖AUC，可不进行采血而得到与采血血糖AUC相当的值，在轻减了受试者的负担的同时，还可进行糖尿病患者的病态掌握。
另外，第1至第5实施方式中，如上所述，通过基于提取的组织液中的葡萄糖量的值和提取的组织液中的电解质的量得到推定血糖AUC，微细孔的开启情况散乱时也可得到与采血血糖AUC相关性高 的推定血糖AUC。
另外，第1至第5实施方式中，如上所述，通过由计时部8通知提取的结束，由于受试者可根据由计时部8的通知知提取的结束，可抑制提取时间与预定的时间错离。
第3及第4实施方式中，如上所述，凝胶801含有有比纯水高的渗透压的高渗透压水溶液。由于通过渗透压促进组织液的向凝胶801的移动，相比用包括纯水的凝胶301的情况，可促进组织液的向凝胶801的移动。由此，可使单位时间内提取的测定对象成分(葡萄糖)的量增加。
另外，第3及第4实施方式中，如上所述，凝胶801中含的高渗透压水溶液通过在组织液中包括与葡萄糖等的测定对象成分一同含有，并且，与测定对象成分(葡萄糖)不同的辅助成分(氯化钾，甘氨酸及尿素选自的至少1种)，可不改变测定对象成分的测定结果地促进组织液的向提取介质的移动。
另外，第3及第4实施方式中，如上所述，作为辅助成分，通过选择选自氯化钾，甘氨酸，及尿素的至少1种，使用组织液中微量含有的氯化钾，甘氨酸，及尿素的至少任何一种而可得到渗透压比纯水高的高渗透压水溶液。由此，可容易得到有比组织液中的辅助成分的浓度高的浓度(渗透压)的高渗透压水溶液。
第3及第4实施方式中，如上所述，通过将辅助成分的浓度设为0.2mM(mmol/L)以上，组织液中微量含有的同时，相比组织液中的含有量的个体差异小的氯化钾，甘氨酸及尿素的浓度，可使包括氯化钾，甘氨酸及尿素的至少任何的高渗透压水溶液的浓度(渗透压)成为高浓度。
再有，第3实施方式的其他效果与上述第1实施方式同样。
【实施例】
【实施例1】使用纯水的多个检体的血糖AUC测定的例
根据本发明的第2实施方式测定了推定血糖AUC。
1.前处理～组织液的提取
首先，对于多个检体(受试者)，通过第2实施方式(前处理步骤)的说明中记载的方法进行前处理。具体而言，对于7个检体的合计51个部位，由穿刺工具400(参照图7)形成了微细孔601(参照图9)。
接着，通过第2实施方式(提取-蓄积步骤)的说明中记载的方法，经形成微细孔的皮肤而进行组织液的提取。组织液的提取中使用纯水100μL，组织液的提取是将提取时间设为60分钟，120分钟，180分钟及300分钟而进行。
2.采血血糖AUC的测定
与组织液的提取并行而每15分钟进行采血，测定通过采血的血糖AUC。
3.提取葡萄糖量的计算
回收组织液提取的液体，从回收的液体使用葡萄糖氧化酶测定法而测定了葡萄糖浓度C(glc)。从其中得到的葡萄糖浓度C(glc)与纯水的体积(100μL)，基于上述式(2)计算了提取葡萄糖量M(glc)。
4.钠离子浓度的测定
接着，测定了回收的液体的导电率G。导电率G的测定中，使用了导电率计(DS-51：堀场制作所社制)。图24是示导电率G与电解质浓度C(NaCl)的相关的坐标图。从图24的坐标图，知可使用导电率G而计算电解质浓度C(NaCl)。从而，从图24中所示的导电率G与电解质浓度C(NaCl)的关系将下述式(16)作为近似式求出，使用此式，从导电率G计算了电解质浓度C(NaCl)。
C(NaCl)＝0.0086×G···(16)
5.葡萄糖透过率的计算
5-1.实际葡萄糖透过率P′(glc)的计算
由2.中测定的采血血糖AUC和3.中计算的提取葡萄糖量M(glc)，基于下述式求了实际葡萄糖透过率P′(glc)。
P′(glc)＝M(glc)/AUC(BG)
5-2.电解质提取速度J的计算
接着，使用4.中得到的电解质浓度C(NaCl)，基于式(4)计算了电解质提取速度J。
5-3.常数E及F的确定
为了基于5-2.中求出的电解质提取速度J和式(5)计算推定葡萄糖透过率P(glc)，如下确定了常数E及F。
图25～图27是示将提取时间设为60分钟，120分钟及180分钟时的分别的电解质提取速度J与实际葡萄糖透过率P′(glc)的相关的坐标图。图25～图27的坐标图中，纵轴及横轴分别是实际葡萄糖透过率P′(glc)及电解质提取速度J。图25～图27的坐标图中，实际葡萄糖透过率P′(glc)和电解质提取速度J的相关系数是0.8973，0.9252及0.8555，示高相关。这被认为是以下的理由所致。即，电解质在体内稳定存在，在组织液中也基本上以一定浓度存在。因此，由于微细孔601大的情况中电解质的提取速度也增大，微细孔601小的情况中电解质的提取速度也减小，电解质提取速度J(ion)被认为反映微细孔601的状态。另一方面，微细孔601的状态也被认为反映在葡萄糖的提取容易度，即葡萄糖透过率P′(glc)中。因此，电解质提取速度J(ion)与葡萄糖透过率P′(glc)被认为示高相关。
由此结果，如果将电解质提取速度J近似而求出推定葡萄糖透过率P(glc)，则知得到可代替实际葡萄糖透过率P′(glc)的值。
本实施例中，分别对于提取时间60分钟，120分钟及180分钟的情况，求用于近似电解质提取速度J的常数E及F而得到了下述的值。
5-4.推定葡萄糖透过率P(glc)的计算
使用得到的常数E及F的值与5-2.中得到的提取速度J，基于式(5)，计算了推定葡萄糖透过率P(glc)。
5-5.推定葡萄糖透过率的正确度的验证
为了验证根据本实施例求出推定葡萄糖透过率P(glc)的正确度，比较了5-4.中得到的推定葡萄糖透过率P(glc)与5-1.中得到的实际葡萄糖透过率P′(glc)。比较结果示于图28。
图28是将使用实际葡萄糖透过率P′(glc)和上述式(5)计算的葡萄糖透过率的比的值设于横轴，纵轴设了该比的值的频度的直方图。如图28中所示，实际葡萄糖透过率与推定葡萄糖透过率的比的值取接近于1的值的频度高，知实际葡萄糖透过率与推定葡萄糖透过率近似。
6.推定血糖AUC的计算
接着，使用3.中得到的葡萄糖量M(glc)和5.中得到的推定葡萄糖透过率P(glc)，基于上述式(6)计算了推定血糖AUC(推定的AUC)。
7.推定血糖AUC与采血血糖AUC的相关性的验证
接着，参照图7，图9及图24～图28，说明了使用上述第2实施方式的测定方法实际测定的推定血糖AUC与通过采血的采血血糖AUC的相关关系。再有，以下的说明中相关系数R是表示纵轴的参数与横轴的参数的相关的强度的-1从1至的值，该绝对值越是接近于1的值，示相关高。各点的全部在相同直线上时，相关系数成为1或-1。
将通过实施例1得到的推定血糖AUC与采血血糖AUC的关系分别对于提取时间为60分钟，120分钟及180分钟的情况标绘于坐标图，检查了这些的相关性。该坐标图示于图29～图31。在图29～图31的坐标图中，横轴及纵轴分别示采血血糖AUC及推定血糖AUC。
图29～图31如中所示，推定血糖AUC与采血血糖AUC的相关系数分别对于提取时间为60分钟，120分钟及180分钟的情况，成为如下所述。
由此结果知，推定血糖AUC与采血血糖AUC在提取时间60分钟以上的情况中有非常高的相关。由此结果提示了，可将根据第1及第2实施方式不进行采血而得到的推定血糖AUC的值，代替通过进行采血计算的采血血糖AUC而采用。
通过上述的实验证实了，根据第1及第2实施方式的测定方法，可测定有可代用通过采血得到的血糖AUC的正确性的血糖AUC。
8.由推定血糖AUC的提取时间的测定值的变动的验证
接着，参照图32，根据第1及第2实施方式测定的血糖AUC的，对于对由提取时间的测定值的变动的检查结果进行说明。再有，以下的说明中，将由X分钟的测定的采血血糖AUC及由X分钟的提取的推定血糖AUC分别称为采血血糖AUC(X)及推定血糖AUC(X)。
采血血糖AUC(180)是最常用的用于推定糖尿病患者的病态掌握或药物被活体摄取的量的指标。从而，假设采血血糖AUC(180)是最理想的值的前提的下，检查了采血血糖AUC(180)和采血血糖AUC(X(X＝30，60，90，120))的相关。如图32中所示，知60分钟以上的采血血糖AUC与采血血糖AUC(180)相关高。另一方面，知不足60分钟的采血血糖AUC与采血血糖AUC(180)的相关低。
因此提示了，通过测定60分钟以上的血糖AUC，可测定与理想值的血糖AUC(180)示高相关的值。基于这样的见解，认为在第1及第2实施方式的测定方法中，也通过经过60分钟以上的提取步骤，可得到反映理想值的血糖AUC(180)的推定血糖AUC。
如上，第1及第2实施方式的测定方法通过将该提取时间设定为60分钟以上，可取得与理想值的采血血糖AUC(180)有高相关的推定血糖AUC，证实了推定血糖AUC(60)～推定血糖AUC(180)可代替采血血糖AUC(180)使用而作为糖尿病患者的病态掌握的指标。
另外，如图29～图31所示，由于不受限于提取时间(60分钟，120分钟及180分钟)，推定血糖AUC与采血血糖AUC的相关高， 认为推定血糖AUC(60)，推定血糖AUC(120)及推定血糖AUC(180)均可作为在糖尿病患者的病态掌握之时信赖性高的指标使用。另外，对于理想值的采血血糖AUC(180)的相关，由于以采血血糖AUC(60)，采血血糖AUC(120)的顺序升高，认为作为实际中使用的指标，相比推定血糖AUC(60)，优选推定血糖AUC(120)的值，用更优选推定血糖AUC(180)的值。
【实施例2】使用纯水的单独检体的血糖AUC测定的例
根据实施例1，在第2实施方式的测定方法中提示了，通过将提取时间设定于180分钟以上，可取得与采血血糖AUC(180)相关高的推定血糖AUC(180)。从而，在与实施例1中所示的测定条件相同测定条件下，对于提取时间设为180分钟而测定推定血糖AUC的实施例2进行说明。
与实施例1同样，使用纯水100μL而从检体提取组织液180分钟以上。另外，与组织液的提取并行而每15分钟进行了采血。
由提取的组织液，以与实施例1同样的要领测定了葡萄糖浓度C(glc)及电解质浓度C(NaCl)。测定结果如下。
葡萄糖浓度C(glc) 5686ng/mL
电解质浓度C(NaCl) 3.6mM(mmol/L)
再有，由从此检体采血而得到的血液计算采血血糖AUC(180)时，采血血糖AUC(180)是358mg·h/dL。
由测定提取的组织液而得到的葡萄糖浓度C(glc)，基于式(2)，计算了提取葡萄糖量M(glc)。即，提取葡萄糖量M(glc)根据下述式(17)求出。
M(glc)＝5686(ng)×100/1000(mL)···(17)
从而得到比如M(glc)＝568.6ng的结果。
接着，由得到的电解质浓度C(NaCl)，基于式(4)，计算了电解质提取速度J。即，电解质提取速度J根据下述式(18)求出。
J＝3.6(mM)×100×10-6(L)×1/3(时间：h)···(18)
从而得到比如J＝1.2×10-4(mmol/h)的结果。
接着，由得到的电解质提取速度J，基于式(5)，计算了葡萄糖透过率P(glc)。再有，本实施例中，作为式(5)中用到的常数E，用到成为13474的值，作为常数F用到成为-0.0327的值。即，葡萄糖透过率P(glc)根据下述式(19)求出。
P(glc)＝13474×1.2×10-4(mmol/h)-0.0327···(19)
从而，得到比如P(glc)＝1.58(10-6dL/h)的结果。
接着，由上述中得到的提取葡萄糖量M(glc)和葡萄糖透过率P(glc)，基于式(6)，计算了推定血糖AUC(推定的AUC)。即，推定血糖AUC根据下述式(20)求出。
推定的AUC＝568.6(ng)/1.58×10-6(dL/h)···(20)
从而，得到比如推定的AUC＝360mg·h/dL的结果。知此值是与上述的采血血糖AUC的测定值(358mg·h/dL)极其近似的值。因此，根据实施例2证实了，可测定可代用理想值的采血血糖AUC(180)的，正确的血糖AUC。
【实施例3】使用高渗透压水溶液的单独检体的血糖AUC测定的例
对于根据第4实施方式涉及的测定方法计算血糖值的例进行了说明。提取时间设为3小时(180分钟)，作为时间通知手段使用了附带警报器功能的计时器。实验中使用的检体A的实测值如下。
检体A的实测值
提取葡萄糖浓度：4615ng/ml
KCl水溶液量：100μl
提取电解质浓度：2.415mM
曲线下面积(采血测定法)：358mg·h/dl
根据上述式(2)，提取葡萄糖量M(glc)是，
M(glc)＝(提取葡萄糖浓度)×(KCl水溶液量)
＝4615×100/1000
＝461.5ng；
另外，电解质(钠离子)提取速度J，根据上述式(4)求出为：
J＝(电解质浓度)×(KCl水溶液量)/(提取时间)
＝2.415×103×100×10-6/3
＝8.05×10-2(μmol/h)；
接着，葡萄糖透过率P(glc)，根据上述式(5)求出为：
P(glc)＝α×(电解质提取速度)+β
＝16.987×8.05×10-2-0.0948
＝1.27(10-6·dl/h)。
其中，比如α＝16.987，β＝-0.0948的值，如图33中所示，与上述实施例2(参照图25～图27)同样，是通过实验得到的值。实施例3中葡萄糖透过率P(glc)和电解质提取速度J的相关系数R是0.8946，与上述实施例2同样示了高相关。
接着，使用上述式(6)，计算了推定血糖AUC(推定的AUC)。
推定的AUC＝M(glc)/P(glc)
＝461.5/(1.27×10-6)
＝363.4(mg·h/dl)，
如以上而计算的推定血糖AUC(推定的AUC)成为接近于通过以别的方式采血从曲线下面积(通过采血的测定法)得到的检查值358mg·h/dl的值。
【实施例4】使用高渗透压水溶液的多个检体的血糖AUC测定的例
1.血糖AUC的测定
此实施例4中，通过以下的实验说明作为提取介质使用高渗透压水溶液(KCl水溶液)的例中，可推定提取时间60分钟的情况的糖负荷后60分钟的血糖时间曲线下面积(血糖AUC(60))，及提取时间120分钟的情况的糖负荷后120分钟的血糖时间曲线下面积(血糖AUC(120))。再有，图34～图39中，点记号的差异示检体的差异。
实验方法如下。
〔实验条件〕
提取溶剂：KCl水溶液70mM，90μL
提取形态：液体室(收集部件)
提取面积：5mm×10mm
提取时间：60分钟及120分钟
检体数：6人
部位数：22个部位
葡萄糖测定方法：GOD萤光吸光法
钠离子测定方法：HPLC测定
微细针阵列形状：微细针长度＝300μm，微细针数＝305根
穿刺速度：6m/s
血糖测定方法：前腕SMBG值以15分钟的间隔测定
血糖AUC测定方法：由前腕SMBG值以梯形近似法计算
首先，示血糖AUC(60)及血糖AUC(120)的计算方法。将采血血糖AUC(60)及采血血糖AUC(120)与提取葡萄糖量M(glc)的关系显示于图34及图35。
通过上述式(14)，在提取葡萄糖M(glc)和血糖AUC(X)(糖负荷后X分钟的血糖时间曲线下面积)之间以下关系式成立。
M(glc)＝P(glc)×血糖AUC(X)···(21)
从此葡萄糖透过率P(glc)和提取溶剂的电解质(钠离子)浓度求出的电解质提取速度J呈现如图36及图37所示的相关性。
使用此相关性，由上述式(5)，根据以下式(22)及(23)求60分钟提取时及120分钟提取时的葡萄糖透过率P(glc)。
60分钟提取时：P(glc)＝α×J+β(α＝25.278，β＝0.8079)···(22)
120分钟提取时：P(glc)＝α×J+β(α＝29.471，β＝-1.1869)···(23)
使用由上述式(22)及式(23)得到的葡萄糖透过率P(glc)，由上述式(6)推定了60分钟提取时及120分钟提取时的推定血糖AUC(推定的AUC(60)及推定的AUC(120))。
将得到的推定的AUC(60)及推定的AUC(120)与血糖值更得 到采血血糖AUC(60)及采血血糖AUC(120)的相关性示于图38及图39。
根据此结果，由于可得到相关系数R＝0.8163及0.9308的高值，示可使用本方法测定血糖AUC(60)，血糖AUC(120)。
如参考，如图40中所示，在表示通过采血的180分钟的采血血糖AUC测定结果与本发明的180分钟的推定血糖AUC的相关的坐标图中，相关系数R为0.5925，表明两者之间有高相关性。
2.使用KCL水溶液时的显著性的验证
接着，将使用第4实施方式涉及的测定方法而实际测定的推定血糖AUC(推定的AUC)与通过采血的采血血糖AUC的相关关系使用着实施例说明。图40～42是用于说明本发明的第4实施方式涉及的推定血糖AUC(推定的AUC)与通过采血的采血血糖AUC的相关关系的图。
验证了作为提取介质使用高渗透压水溶液(KCl水溶液)时的，推定血糖AUC的推定精度。实验条件如下，实施例4中，将KCl溶剂的浓度调到了70mM，溶剂渗透压调到了140mOsm/L。
〔实验条件〕
提取溶剂：KCl水溶液70mM，90μL
提取形态：液体室(收集部件)
提取面积：5mm×10mm
提取时间：180分钟
检体(受试者)数：7人
部位数：80个部位
葡萄糖浓度测定方法：GOD萤光吸光度法
钠离子浓度测定方法：离子层析
微细针阵列形状：微细针长度＝300μm，微细针数＝305根
穿刺速度：6m/s
血糖测定方法：前腕SMBG值以15分钟的间隔测定
血糖AUC测定方法：由前腕SMBG值以梯形近似法计算
与上述实施例3同样，使用式(5)而从电解质提取速度J计算了葡萄糖透过率P(glc)。由得到的葡萄糖透过率P(glc)及提取葡萄糖量M(glc)，使用上述式(6)计算了推定血糖AUC(推定的AUC)。
使用上述式(6)计算的推定血糖AUC与通过采血求出的采血血糖AUC的相关性示于图40。如图40中所示，采血血糖AUC与推定血糖AUC有相关系数R＝0.5925左右的相关性。
其中，为了评价推定血糖AUC的精度，如下求了测定值与实际值的比r。
r＝推定血糖AUC/采血血糖AUC
通过评价此r以1为中心具有以何程度的分散，评价了上述测定系统的精度。图40中r的分布如图41中所示。
其中，除了代替高渗透压水溶液(KCl水溶液)而使用纯水以外，在与前述的实验条件相同条件下进行了比较实验。基于此比较实验的结果，求了与图41相当的血糖AUC测定误差的分布。结果如图42中所示。
然后，通过F检验评价图41(KCl水溶液)和图42(纯水)的测定误差的分布的差异时，P<0.005而观察到显著差异。即得知，使用高渗透压水溶液(KCl水溶液)作为提取介质时，相比纯水构成的提取介质，血糖AUC的测定精度升高。
3.由KCL水溶液浓度的葡萄糖透过率的变动的验证
接着，通过将KCl水溶液的浓度(高渗透压水溶液中的辅助成分的浓度)进行各种变更的提取实验验证了作为提取介质使用高渗透压水溶液(KCl水溶液)时，葡萄糖透过率P(glc)以何程度升高。实验条件如下。
〔实验条件〕
提取溶剂：KCl水溶液(5，10，20，40，70mM)
提取溶剂量：90μL
提取形态：液体室(收集部件)
提取面积：5mm×10mm
提取时间：15分钟
检体(受试者)数：1人
测定部位：3个部位
葡萄糖测定方法：GOD萤光吸光度法
钠离子测定方法：离子层析
微细针阵列形状：微细针长度＝300μm，微细针数＝305根
穿刺速度：6m/s
血糖测定方法：将前腕SMBG值以15分钟的间隔测定
血糖AUC测定方法：由前腕SMBG值以梯形近似法计算
由根据以上的实验得到的，提取葡萄糖量M(glc)和采血血糖AUC，基于上述式(6)计算了实际葡萄糖透过率P′(glc)。而且，计算将使用各提取溶剂时的实际葡萄糖透过率P′(glc)用作为提取介质使用纯水而提取时的实际葡萄糖透过率P′(glc)标准化的值的葡萄糖透过率比(P′(glc)比)，评价了高渗透压水溶液中的辅助成分(氯化钾)的浓度的关系。结果如图43中所示。图43中，点记号的差异示部位的差异。
根据图43，提取介质中，使作为辅助成分的KCl浓度为5mM以上，则介质的渗透压升高，得知葡萄糖透过率相比使用纯水构成的提取介质而提取的情况升高。图43中辅助成分(氯化钾)的浓度与渗透压的关系如下。
作为使用渗透压比纯水高的高渗透压水溶液(氯化钾水溶液)作为提取介质时，葡萄糖透过率升高的理由，考虑下述者。即，纯水介质的情况，由于提取介质(纯水)的盐浓度相对体内的盐浓度低，水 的渗透压对于体内而收集储液池(收容提取介质的部分)内的一方低，水分子向活体内方向扩散，产生降低葡萄糖的透过率的负方向的溶剂流。另一方面，使用高渗透压水溶液(氯化钾水溶液)作为提取介质，则收集储液池内的盐浓度升高，由于所述收集储液池内KCl水溶液的渗透压升高，负方向的溶剂流消失，认为由此从活体向提取介质的葡萄糖透过率升高。
4.辅助成分的种类及浓度的检查
通过使高渗透压水溶液(氯化钾水溶液)中含有的辅助成分(氯化钾)的浓度变更的上述3.提示了，通过使用渗透压比纯水高的高渗透压水溶液(氯化钾水溶液)作为提取介质，葡萄糖透过率升高。从而与4.中，3.中所示的测定条件相同的测定条件下，进行使高渗透压水溶液中含有的辅助成分的种类及浓度变更的提取实验，用高渗透压水溶液作为提取介质时，对于相比用纯水的情况，可使葡萄糖透过率升高的条件进行了更详细的检查。
具体而言，作为高渗透压水溶液的辅助成分，除了上述1.及2.中使用的氯化钾(KCl)之外，使用了甘氨酸及尿素。另外，作为各高渗透压水溶液中的辅助成分的浓度，以相比确认了使葡萄糖透过率升高的效果的5mM，更低的浓度为中心进行了实验。实验条件如下。
〔实验条件1〕
辅助成分：尿素
辅助成分浓度：0.3，0.6，1.3，2.5，5(mM)
〔实验条件2〕
辅助成分：氯化钾
辅助成分浓度：0.4，0.7，1.4，2.9，5.7(mM)
〔实验条件3〕
辅助成分：甘氨酸
辅助成分浓度：0.2，0.3，0.7，1.3，2.7(mM)
再有，其他实验条件与上述3.同样。
由根据以上的实验得到的，提取葡萄糖量M(glc)与血糖AUC， 使用上述式(6)计算了实际葡萄糖透过率P′(glc)。而且，与上述3.同样计算葡萄糖透过率比P′(glc)比，评价了葡萄糖透过率比P′(glc)比和提取介质(高渗透压水溶液)中的辅助成分的浓度的关系。从实验条件1(尿素)，实验条件2(氯化钾)及实验条件3(甘氨酸)得到的结果分别如图44～图46中所示。
根据图44得知，使高渗透压水溶液(提取介质)中的尿素浓度达到0.3mM以上，则相比使用纯水构成的提取介质而提取的情况，葡萄糖透过率升高。另外，由于P′(glc)比升高至尿素浓度达到0.3mM～5mM，提示尿素浓度设为5mM以上时P′(glc)比也升高。
根据图45得知，使高渗透压水溶液(提取介质)中的氯化钾浓度达到0.4mM以上，则相比使用纯水构成的提取介质而提取的情况，葡萄糖透过率升高。另外，P′(glc)比升高至氯化钾浓度达到0.4mM～5.7mM。因此得知，使氯化钾浓度升高，则随着辅助成分(氯化钾)的浓度升高，葡萄糖透过率升高。
根据图46得知，使高渗透压水溶液(提取介质)中的甘氨酸浓度达到0.2mM以上，则相比作为提取介质使用纯水而提取的情况，葡萄糖透过率升高。另外，由于P′(glc)比升高至甘氨酸浓度达到0.2mM～2.7mM，与上述3.同样提示，使甘氨酸浓度设为2.5mM以上时，葡萄糖透过率也升高。
由于这些结果确认了，4.中，作为辅助成分，使用氯化钾以外的尿素及甘氨酸时，也相比作为提取介质使用纯水而提取的情况，葡萄糖透过率升高。另外确认了，作为辅助成分的浓度，由至少0.2mM以上的浓度得到使葡萄糖透过率升高的效果。另外，考虑上述3.的结果，由于使氯化钾的浓度升高至0.4mM～20mM左右的情况中，葡萄糖透过率单调升高，证实了高渗透压水溶液(KCl水溶液)的渗透压(浓度)的升高导致从活体向提取介质的葡萄糖透过率升高。
根据以上，在第3及第4实施方式的测定方法中证实了，通过使用有比纯水高的渗透压的高渗透压水溶液作为提取介质，可促进测定对象成分(葡萄糖)的向高渗透压水溶液的移动。另外证实了，通过 用选自氯化钾，甘氨酸，及尿素的至少1种作为辅助成分的同时，将此辅助成分的浓度设为0.2mM以上，可促进组织液的向高渗透压水溶液的移动。
再有，本次公开的实施方式及实施例在全部方面是例示，而不应被认为是限制。本发明的范围不由上述的实施方式及实施例的说明表示，而是由权利要求表示，而且包括与权利要求有均等的含义及范围内的全部变更。
例如，上述的实施方式示了测定血糖AUC的例，但只要是与测定对象成分的活体内浓度的组织液的提取时间对应的累加值，则不限于AUC，也可测定别的值。例如，也可求组织液的提取时间内血中葡萄糖浓度的平均值。
另外，实施例1及2中，作为收集部件示了使用纯水的例，但使用凝胶也得到同样的效果是不言自明的。纯水或凝胶的容积有可蓄积提取60分钟以上的组织液中的葡萄糖的体积即可，那样的凝胶或纯水的体积可如下求。
求多个受试者的葡萄糖透过率P(glc)时，葡萄糖透过率P(glc)的最大值往高了估推定为5×10-6dL/h。另外，由180分钟的组织液的提取的血糖AUC的最大值往高了估推定为800mg·h/dL。根据式(6)，由于是M(glc)＝推定的AUC×P(glc)，对应于提取时间180分钟的最大葡萄糖提取量(Mmax)计算为，
Mmax＝5×10-6(dl/h)×800(mg)＝4.0μg。
由于保持此最大葡萄糖提取量的凝胶中的葡萄糖浓度成为正常空腹时血糖值(80mg/dL)的5％(Cmax)以下的凝胶的体积V是，Mmax/Cmax，成为：
4.0μg/(80mg/dL×0.05)＝1.0×10-4L。
因此，提取时间180分钟的情况的凝胶的体积优选100μL以上。另外，提取时间120分钟时，凝胶的体积优选100μL×2/3＝66μL以上。同样，提取时间60分钟时，优选100μL×1/3＝33μL以上。
另外，上述第3及第4实施方式中，作为用于升高提取介质(高 渗透压水溶液)的渗透压的辅助成分使用了氯化钾(KCl)，尿素及甘氨酸，此外，通过用其他中性分子溶剂或，其他电解质溶剂也可使渗透压升高，从而可得到同样的效果。
另外，上述第1～第4实施方式中示了不施加电而通过被动扩散从皮肤提取组织液的例，但无需考虑由长时间的组织液的提取的向受试者的负担时，使用离子渗入法而通过电力提取组织液也可。此时，也经60分钟以上的长时间而进行提取时，无需为了以短时间进行提取而施加强电压。由此可小型化施加电的装置。
另外，上述第1～第4实施方式中示了，由穿刺工具400形成微细孔601而促进组织液的提取之后进行组织液的提取的例，但本发明不限于此，也可通过除去皮肤的角质的所谓的剥离等而促进组织液的提取。另外，也可使用促进从皮肤的测定对象物(葡萄糖)的透过的增强剂而促进组织液的提取。作为增强剂，可使用例如醇或表面活性剂。增强剂也可直接涂布于皮肤，使包含在凝胶中也可。而且，也优选利用超声波促进测定对象成分的提取。具体而言通过使20kHz左右的低频率超声波作用于皮肤，将表皮组织的屏障功能削弱而可促进组织液的提取。
另外，上述第1～第4实施方式中，为了反映微细孔601的开启情况，示了使用电解质(NaCl)的提取速度校正提取葡萄糖量的值而计算推定血糖AUC的例，但本发明不限于此，只要是可使微细孔的开启情况一定，则无使用电解质的提取速度校正提取葡萄糖量的值的必要。此时，可将提取葡萄糖量的值作为推定血糖AUC使用。
另外，上述第1～第4实施方式中，为了反映微细孔601的开启情况，示了测定电解质(NaCl)的提取速度的例，但本发明不限于此，只要是组织液中富含的物质，也可不是电解质。
另外，上述第1及第3实施方式中，作为凝胶301及凝胶801，示了分别使用聚乙烯醇构成的凝胶的例，但本发明不限于此，也可使用纤维素或聚丙烯酸构成的凝胶。
另外，上述第1及第2实施方式中示了作为与糖尿病患者的病态 掌握中用到的指标之一的采血血糖AUC相当的值计算推定血糖AUC的例，但本发明不限于此，将使用本发明的测定方法得到值用于其他疾病的病态掌握也可。
另外，上述第1及第2实施方式中示了，测定组织液中的葡萄糖量的例，但本发明不限于此，也可测定组织液中含的葡萄糖以外的物质的量。作为根据本发明测定的物质，可举出例如，生物化学成分或施用于受试者的药剂等。作为生物化学成分，可举出生物化学成分的一种的蛋白：白蛋白，珠蛋白及酶等。另外，作为蛋白以外的生物化学成分，可举出：肌酸酐，肌酸，尿酸，氨基酸，果糖，半乳糖，戊糖，糖原，乳酸，丙酮酸及酮体等。另外，作为药剂，可举出：洋地黄制剂，茶碱，心律失常用剂，抗癫痫剂，氨基酸糖体抗生物质，糖肽系抗生物质，抗血栓剂及免疫抑制剂等。
另外，上述第1实施方式中示了，将计算的推定血糖AUC的值直接表示于表示部1的例，但本发明不限于此，将计算的推定血糖AUC的值除以提取时间的值表示于表示部1也可。由此，由于可得到每单位时间的推定血糖AUC，在提取时间不同时，也可容易比较它们的值。
另外，上述实施方式中示了，形成微细孔，在形成微细孔的皮肤上贴附凝胶的例，但本发明不限于此，也可使用图47中所示的收集储液池1000。具体而言，使用将微细针基片1001与凝胶1002作为一体，设置从微细针1001a的尖端通入凝胶1002的中空部1003的收集储液池1000。使此收集储液池1000与皮肤600接触，如图47中所示的微细针1001a贯通皮肤600的表皮的状态下放置收集储液池1000，则通过皮肤600内的组织液毛细管现象，从微细针1001a的尖端通入中空部1003而向凝胶1002移动，在凝胶1002内蓄积。
另外，上述实施方式中，虽然根据GOD酶测定法，根据葡萄糖氧化时的电流值定量葡萄糖，但在GOD和过氧化物酶共存的反应系统中使葡萄糖作用，基于染料的呈色的变化定量葡萄糖的构成也可，而且，将由葡萄糖的吸光效率高的特异波长的光照射到凝胶或纯水而测量吸光度，基于吸光度定量葡萄糖的构成也可。
另外，上述实施方式中，虽然以将提取的组织液中含的葡萄糖在凝胶在中蓄积，定量蓄积的葡萄糖的方式构成，但以将提取的组织液中的葡萄糖变换为其他化学物质而蓄积，定量变换的化学物质的方式构成也可。例如，可举出使凝胶301含葡萄糖氧化酶(GOD)和过氧化物酶(POD)和色原体的方式构成的例。如此构成则凝胶301内发生下述的化学反应，凝胶301变色。
葡萄糖+O2+H2O→(GOD由的催化剂)→葡萄糖酸+H2O2
H2O2+色原体→(POD由的催化剂)→2H2O+色原体(氧化·发色)
由于色原体的发色程度与葡萄糖的量成比例，通过指定时间的组织液的提取之后使凝胶经历比色定量，可定量葡萄糖量。
本说明书还包括下列内容：
1.活体内成分的测定方法，其取得组织液中的关于测定对象成分的量的值，所述组织液从进行了促进组织液提取处理的活体提取60分钟以上而得到。
2.实施方式1所述的活体内成分的测定方法，其中所述
促进从上述活体的组织液提取处理通过在活体的皮肤形成微细孔来进行，且
上述组织液的提取经上述微细孔形成的皮肤进行。
3.实施方式1或2所述的活体内成分的测定方法，其中从上述活体的组织液的提取通过在包括渗透压比纯水高的高渗透压水溶液的提取介质中提取组织液来进行。
4.实施方式3所述的活体内成分的测定方法，其中上述高渗透压水溶液在上述组织液中包括连同上述测定对象成分含有的与上述测定对象成分不同的辅助成分。
5.实施方式4所述的活体内成分的测定方法，其中上述辅助成分是选自氯化钾，甘氨酸，及尿素的至少1种。
6.实施方式5所述的活体内成分的测定方法，其中上述高渗透压 水溶液中的上述辅助成分的浓度是0.2mmol/L以上。
7.实施方式1～6中任一项所述的活体内成分的测定方法，其中提取上述组织液的时间是120分钟以上。
8.实施方式1～7中任一项所述的活体内成分的测定方法，其中提取上述组织液的时间是180分钟以上。
9.实施方式1～8中任一项所述的活体内成分的测定方法，其中上述测定对象成分是葡萄糖。
10.实施方式1～9中任一项所述的活体内成分的测定方法，其再基于关于上述测定对象成分的量的值，取得与活体内测定对象成分浓度的组织液的提取时间对应的累加值。
11.实施方式10所述的活体内成分的测定方法，其中上述累加值基于关于上述测定对象成分的量的值与提取的组织液中含的电解质的量取得。
12.实施方式10或11所述的活体内成分的测定方法，其中上述累加值是与上述测定对象成分的血中浓度-时间曲线下面积(AUC)相当的值。
13.实施方式12所述的活体内成分的测定方法，其再取得与上述测定对象成分的AUC相当的值除以从活体提取上述组织液的时间的值。
14.实施方式1～13中任一项所述的活体内成分的测定方法，其中从上述组织液的提取开始经过60分钟以上的指定时间时通知提取的结束。
15.活体内成分测定装置，其具备：
设置部，其用于设置可蓄积组织液中的测定对象成分的收集部件,所述组织液从进行了促进组织液提取处理的活体提取60分钟以上而得到，及
检测部，其用于取得关于上述测定对象成分的量的值，所述测定对象成分由设置于上述设置部的上述收集部件蓄积。
16.实施方式15所述的活体内成分测定装置，其中上述测定对象 成分是葡萄糖。
17.实施方式15或16所述的活体内成分测定装置，其再具备解析部，所述解析部基于关于上述测定对象成分的量的值，取得与活体内上述测定对象成分浓度的组织液的提取时间对应的累加值。
18.实施方式17所述的活体内成分测定装置，其中上述累加值是与测定对象成分的血中浓度-时间曲线下面积(AUC)相当的值。
19.收集部件，其为用于从组织液的提取被促进的活体提取组织液，并取得提取的组织液中的关于测定对象成分的量的值的活体内成分测定装置中用到的收集部件，其包括：可蓄积从活体提取60分钟以上的组织液中的上述测定对象成分的提取介质。
20.实施方式19所述的收集部件，其中上述提取介质是凝胶。
21.实施方式20所述的收集部件，其中上述凝胶包括相比纯水渗透压高的高渗透压水溶液。
22.实施方式21所述的收集部件，其中上述高渗透压水溶液在上述组织液中包括连同上述测定对象成分含有的上述测定对象成分以外的辅助成分。
23.实施方式22所述的收集部件，其中上述辅助成分是选自氯化钾，甘氨酸，及尿素的至少1种。
24.实施方式23所述的收集部件，其中上述高渗透压水溶液中的上述辅助成分的浓度是0.2mmol/L以上。
25.活体内成分的测定方法，其：
将从进行了促进组织液提取处理的活体提取60分钟以上的组织液中的测定对象成分变换为与上述测定对象成分不同的蓄积用成分而蓄积，及
基于蓄积的上述蓄积用成分的量，取得关于上述测定对象成分的量的值。
26.用于活体内成分测定的数据处理方法，其：
取得从进行了促进组织液提取处理的活体提取60分钟以上的组织液中的关于测定对象成分的量的值，及
基于取得的值，取得与活体内测定对象成分浓度的组织液的提取时间对应的累加值。
27.实施方式26所述的用于活体内成分测定的数据处理方法，其中上述累加值是测定对象成分的血中浓度-时间曲线下面积(AUC)。

Claims (9)

1.活体组织液中的成分的测定方法，其具备：
对于被渗入有活体组织液的蓄积介质，取得关于所述活体组织液中的测定对象成分及电解质的量的值的工序；及
基于关于所述测定对象成分的量的值、关于所述电解质的量的值及渗入时间，取得与所述测定对象成分的活体组织液中浓度-时间曲线下面积相当的值的工序，
其特征在于，
所述活体组织液通过被动扩散被渗入所述蓄积介质，
所述渗入时间是60分钟以上，且
所述与所述测定对象成分的活体组织液中浓度-时间曲线下面积相当的值是与活体组织液中的所述测定对象成分浓度的所述60分钟以上的渗入时间对应的累加值。
2.权利要求1所述的活体组织液中的成分的测定方法，其中所述蓄积介质是能蓄积所述活体组织液中的所述测定对象成分的蓄积介质。
3.权利要求2所述的活体组织液中的成分的测定方法，其中所述蓄积介质是凝胶。
4.权利要求2所述的活体组织液中的成分的测定方法，其中所述蓄积介质包含相比纯水渗透压高的高渗透压水溶液。
5.权利要求4所述的活体组织液中的成分的测定方法，其中所述高渗透压水溶液在所述活体组织液中包含连同所述测定对象成分含有的与所述测定对象成分不同的辅助成分。
6.权利要求5所述的活体组织液中的成分的测定方法，其中所述辅助成分是选自氯化钾，甘氨酸及尿素的至少1种。
7.权利要求6所述的活体组织液中的成分的测定方法，其中所述高渗透压水溶液中的所述辅助成分的浓度是0.2mmol/L以上。
8.权利要求1所述的活体组织液中的成分的测定方法，其中所述渗入时间是120分钟以上。
9.权利要求1～8之任一项所述的活体组织液中的成分的测定方法，其中所述测定对象成分是葡萄糖。
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