CN105315203A - 一种v型埃替拉韦晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种V型埃替拉韦晶体及其制备方法。所述的V型埃替拉韦晶体的X-射线粉末衍射谱图在如下2θ：9.65°、10.22°、11.92°、17.12°、17.42°、19.31°、23.59°、23.96°、26.65°处具有主特征峰。所述晶体的制备包括：将埃替拉韦原料加入适量甲醇中，升温至溶清；降温至≤0℃，搅拌使析晶；收集晶体，干燥。本发明提供的V型埃替拉韦晶体纯度高，相对于现有晶型具有更优异的溶解度和优良的稳定性，更有利于制剂的制备；尤其是，本发明的制备方法简单、重现性好、成本低、易于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及埃替拉韦的一种新晶型及其制备方法，具体说，是涉及一种V型埃替拉韦晶体及其制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
埃替拉韦(elvitegravir)是由吉利德科学公司(GileadSciences,Inc.)开发的新一类整合酶抑制剂，其主要是用于阻止HIV病毒将染色体整合到宿主细胞DNA中的药物，现处于预注册阶段，其化学结构式如下所示：
目前，合成埃替拉韦的方法主要有如下几种：
①、国际申请WO2004046115中公开的如下路线：
②、美国专利申请US2009036684中公开了如下路线：
关于埃替拉韦的晶型，目前报道的有：
国际专利申请WO2005113508A中公开了埃替拉韦的晶型I、II和III，据报道，所述的结晶形式与该化合物其它物理形式相比具有优异的物理和化学稳定性，尤其是晶型II相对于晶型I和III，具有更适合制剂制备的理化性能。
国际专利申请WO2010137032A中公开了埃替拉韦及其钠盐的无定型和II型、III型，所述晶型的获得只是在国际申请WO2005113508A的基础上改变结晶溶剂所得。
发明内容
本发明提供的是埃替拉韦的一种新晶型(简记为V型)及其制备方法。
本发明所述的V型埃替拉韦晶体的X-射线粉末衍射谱图在如下2θ：9.65°、10.22°、11.92°、17.12°、17.42°、19.31°、23.59°、23.96°、26.65°处具有主特征峰，测试误差为±0.2°。
进一步说，所述晶体的X-射线粉末衍射谱图在如下2θ：9.65°、10.22°、10.76°、11.92°、14.80°、16.33°、17.12°、17.42°、19.31°、20.57°、23.59°、23.96°、25.01°、26.31°、26.65°处具有特征峰，测试误差为±0.2°。
一种制备上述V型埃替拉韦晶体的方法，包括如下步骤：
a)将埃替拉韦原料加入适量甲醇中，升温至溶清；
b)降温至≤0℃，搅拌使析晶；
c)收集晶体，干燥。
另一种制备上述V型埃替拉韦晶体的方法，包括如下步骤：
1)将埃替拉韦原料加入适量甲醇中，升温至溶清；
2)滴加反溶剂，滴加的反溶剂体积与甲醇的体积比为1:1；所述的反溶剂选自正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种；
3)滴毕，降温至≤0℃，搅拌使析晶；
4)收集晶体，干燥。
又一种制备上述V型埃替拉韦晶体的方法，包括如下步骤：
i)将埃替拉韦原料加入适量甲醇中，升温至溶清；
ii)减压浓缩至原有体积的15～30％；
iii)降温至≤0℃，搅拌使析晶；
iv)收集晶体，干燥。
上述的埃替拉韦原料可以为无定形埃替拉韦或已知晶型(如：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型)中的任意一种埃替拉韦晶体，也可以是它们中的任意混合物。
进一步说，1g埃替拉韦原料推荐加入1～10mL甲醇。
进一步说，上述甲醇优选为无水甲醇。
进一步说，埃替拉韦原料在甲醇中的溶清温度推荐为回流温度。
进一步说，上述的干燥为真空干燥、热风干燥或流化床干燥。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的V型埃替拉韦晶体纯度高，相对于现有晶型具有更优异的溶解度和优良的稳定性，更有利于制剂的制备；尤其是，本发明的制备方法简单、重现性好、成本低、易于规模化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1所获得的V型埃替拉韦晶体的X-射线粉末衍射谱图。
图2是本发明实施例1所获得的V型埃替拉韦晶体的DSC-TGA谱图。
具体实施方法
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
实施例中所用的无定型埃替拉韦是参照WO2010137032A2中所述方法制备而得。
进行X-射线粉末衍射分析的测试条件如下：Cu-Kα1射线，40kV管电压，40mA管电流，扫描速度为0.1秒/步，步宽为0.02°/秒，扫描范围为2.0000°～50.0000°；测试误差为±0.2°。
进行差热-热重(DSC-TGA)分析的测试条件如下：测试温度范围为30～300℃，升温速率为10℃/min。
进行HPLC纯度测试分析的条件如下：
实施例1
将10gI型埃替拉韦晶体加入20mL无水甲醇中，搅拌升温至回流溶清；降温至0℃，搅拌使析晶2～6小时；收集晶体，干燥，即得V型埃替拉韦晶体8g；HPLC纯度为99.76％。
图1为所获得的V型埃替拉韦晶体的X-射线粉末衍射谱图，由图1可见：所述晶体的X-射线粉末衍射谱图在如下2θ：9.65°、10.22°、11.92°、17.12°、17.42°、19.31°、23.59°、23.96°、26.65°处具有主特征峰，在如下2θ：9.65°、10.22°、10.76°、11.92°、14.80°、16.33°、17.12°、17.42°、19.31°、20.57°、23.59°、23.96°、25.01°、26.31°、26.65°处具有特征峰。
图2为所获得的V型埃替拉韦晶体的DSC-TGA谱图，由图2可见：所述晶体在室温至200℃范围内的热重分析中失重率为6.75±0.25％。
实施例2
将10g无定形埃替拉韦加入20mL无水甲醇中，搅拌升温至回流溶清；降温至0℃，搅拌使析晶2～6小时；收集晶体，干燥，即得V型埃替拉韦晶体8.1g；HPLC纯度为99.78％。
本实施例所获得的V型埃替拉韦晶体也具有图1所示的X-射线粉末衍射谱图特征和图2所示的DSC-TGA谱图特征。
实施例3
将10gII型埃替拉韦晶体加入100mL无水甲醇中，搅拌升温至回流溶清；在50℃减压浓缩至约20mL；降温至0℃，搅拌使析晶2～6小时；收集晶体，干燥，即得V型埃替拉韦晶体9.0g；HPLC纯度为99.79％。
本实施例所获得的V型埃替拉韦晶体也具有图1所示的X-射线粉末衍射谱图特征和图2所示的DSC-TGA谱图特征。
实施例4
将10gIV型埃替拉韦晶体加入20mL无水甲醇中，搅拌升温至回流溶清；降温至50℃，滴加20mL正庚烷；降温至0℃，搅拌使析晶2～6小时；收集晶体，干燥，即得V型埃替拉韦晶体9.2g；HPLC纯度为99.77％。
本实施例所获得的V型埃替拉韦晶体也具有图1所示的X-射线粉末衍射谱图特征和图2所示的DSC-TGA谱图特征。
实施例5
将10gI型埃替拉韦晶体加入20mL无水甲醇中，搅拌升温至回流溶清；降温至50℃，滴加20mL甲基叔丁基醚；降温至0℃，搅拌使析晶2～6小时；收集晶体，干燥，即得V型埃替拉韦晶体9.1g；HPLC纯度为99.79％。
本实施例所获得的V型埃替拉韦晶体也具有图1所示的X-射线粉末衍射谱图特征和图2所示的DSC-TGA谱图特征。
溶解度测试
因溶解度是表征晶体稳定性指标之一，并且还可作为被活体生物吸收的参考指标。因此本测试目的是比较所得V型晶体与现有已知晶体在各种测试溶液中的溶解度。测试方法如下：
将每种样品(V型晶体、IV型晶体和II型晶体，均约0.5～5g)与下列测试溶液(5mL)一起置于10mL离心管中并用漩涡混合器(XW-80A)振动约0.5小时后，将混合物静置沉降并将上清夜滤过0.22微米的聚四氟乙烯盘式过滤器。通过高效液相色谱(HPLC)进行含量测量。测试结果详见表1所示。
表1溶解度测试结果
由表1结果可见：本发明所提供的V型晶体相对于现有晶体具有更好的溶解度。
稳定性测试
按照表2中所示储存条件对V型晶体、IV型晶体和II型晶体的稳定性进行测试比较。详细测试结果见表2所示。
表2稳定性测试条件及结果
综上实验可见：本发明提供的V型埃替拉韦晶体纯度高，相对于现有晶型具有更优异的溶解度和优良的稳定性，更有利于制剂的制备。
最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
Claims (10)
1.一种V型埃替拉韦晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线粉末衍射谱图在如下2θ：9.65°、10.22°、11.92°、17.12°、17.42°、19.31°、23.59°、23.96°、26.65°处具有主特征峰，测试误差为±0.2°。
2.如权利要求1所述的V型埃替拉韦晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线粉末衍射谱图在如下2θ：9.65°、10.22°、10.76°、11.92°、14.80°、16.33°、17.12°、17.42°、19.31°、20.57°、23.59°、23.96°、25.01°、26.31°、26.65°处具有特征峰，测试误差为±0.2°。
3.一种制备权利要求1或2所述的V型埃替拉韦晶体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将埃替拉韦原料加入适量甲醇中，升温至溶清；
b)降温至≤0℃，搅拌使析晶；
c)收集晶体，干燥。
4.一种制备权利要求1或2所述的V型埃替拉韦晶体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将埃替拉韦原料加入适量甲醇中，升温至溶清；
2)滴加反溶剂，滴加的反溶剂体积与甲醇的体积比为1:1；所述的反溶剂选自正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种；
3)滴毕，降温至≤0℃，搅拌使析晶；
4)收集晶体，干燥。
5.一种制备权利要求1或2所述的V型埃替拉韦晶体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
i)将埃替拉韦原料加入适量甲醇中，升温至溶清；
ii)减压浓缩至原有体积的15～30％；
iii)降温至≤0℃，搅拌使析晶；
iv)收集晶体，干燥。
6.如权利要求3或4或5所述的方法，其特征在于：所述的埃替拉韦原料为无定形埃替拉韦或已知晶型中的任意一种埃替拉韦晶体或其之间的任意混合物。
7.如权利要求3或4或5所述的方法，其特征在于：1g埃替拉韦原料加入1～10mL甲醇。
8.如权利要求3或4或5所述的方法，其特征在于：所述甲醇为无水甲醇。
9.如权利要求3或4或5所述的方法，其特征在于：埃替拉韦原料在甲醇中的溶清温度为回流温度。
10.如权利要求3或4或5所述的方法，其特征在于：所述的干燥为真空干燥、热风干燥或流化床干燥。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160210 |