CN105296557A - 一种D,L-α-蛋氨酸钙的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种D,L-α-蛋氨酸钙的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明针对目前消旋羟蛋氨酸钙的制备过程中，虽然方法相对比较简单，但是水解过程中易发生聚合，操作繁琐，本发明提供了一种D,L-α-蛋氨酸钙的合成方法，本发明首先通过乙内酰脲与硫化氢，在二氧化锰等作用生成5-(β-甲基巯乙基)乙内酰脲，再与氢氧化钠反应生成硫代-α-羟基戊酸，然后在硫代酸钠的作用下，生成蛋氨酸，之后在酶等的作用下生成D,L-α-蛋氨酸钙。通过实例证明D,L-α-蛋氨酸钙合成率达到96％以上，纯度达到98％以上，操作简单，所得的D,L-α-蛋氨酸钙所发生的聚合率低于0.8％。
Description
技术领域
本发明公开了一种D,L-α-蛋氨酸钙的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
蛋氨酸是人体必需的氨基酸之一并广泛用作动物饲料和食物添加剂以及用于医药产品的药物水性溶液和其它原材料的组分。蛋氨酸充当胆碱(卵磷脂)和肌酸的前体，并还用作合成半胱氨酸和牛磺酸的原材料。此外，其充当硫供体。S-腺苷-蛋氨酸衍生自L-蛋氨酸并充当身体内的甲基供体，并且其与大脑中各种神经递质的合成有关。
作为制造蛋氨酸的方法，已知有以3-甲基硫代丙醛作为原料，在碱存在下使其与氰酸反应，接下来再与碳酸铵反应，再进行水解，由此制造蛋氨酸的方法。在该方法中，通过向水解后的反应液中导入二氧化碳进行晶析，由此能够将蛋氨酸以结晶形式分离并获得。
消旋羟蛋氨酸钙以2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料法。在公开号为US2745745的专利中，采用2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，加酸在低温下水解为酰胺，除杂后，再加水稀释酸浓度后将酰胺进一步水解为羧酸，加入碳酸钙除杂质后，加入氢氧化钙水溶液，升温除游离氨，过滤掉固体杂质后，浓缩析出固体，过滤，干燥，得固体，固体中2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的含量为97%。该专利所用方法，原料便宜易得，方法相对比较简单，但是由于水解过程中易发生聚合，具体操作过程繁琐，需要反复进行回流，减压蒸馏和抽滤操作，不利于进一步的大生产。
发明内容
本发明主要解决的技术问题：针对目前消旋羟蛋氨酸钙的制备过程中，虽然方法相对比较简单，但是水解过程中易发生聚合，操作繁琐，本发明提供了一种D,L-α-蛋氨酸钙的合成方法，本发明首先通过乙内酰脲与硫化氢，在二氧化锰等作用生成5-(β-甲基巯乙基)乙内酰脲，再与氢氧化钠反应生成硫代-α-羟基戊酸，然后在硫代酸钠的作用下，生成蛋氨酸，之后在酶等的作用下生成D,L-α-蛋氨酸钙。
为了达到上述目的，本发明D,L-α-蛋氨酸钙的合成路线为：
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
（1）取150～200g乙内酰脲放入容器中，向其中加入20～25℃的蒸馏水，直至乙内酰脲完全溶解，再向其中加入1～3g有机膨润土及2～4g二氧化锰，搅拌均匀，在使用混合气体对容器密封并加压至0.3～0.5MPa，所述混合气体为氮气与硫化氢按体积比5:1混合而成，在温度为40～50℃下，搅拌10～15min后，静置40～50min，然后过滤，收集含有5-(β-甲基巯乙基)乙内酰脲过滤液；
（2）在一厚为2～4cm的干冰放入容器内，将上述所得的过滤液倒入容器中，再向其中加入120～140mL质量分数为65～75％的氢氧化钠溶液，搅拌均匀，然后快速密封容器，将容器至于水浴锅中进行加热，直至干冰完全消失，温度升至25～28℃后，在3～7s内将容器内的压力泄至标准大气压；
（3）向上述容器中加入30～50mL二甲硫醚、50～60mL20～25℃的甲醇及20～30g叠氮酸钠搅拌均匀，然后静置20～40min，将容器至于磁力搅拌加热器中，温度设定为110～140℃，转速设定为400～500r/min，待容器内的液体体积为原液体体积的2/5时，停止加热，自然冷却至室温，得含有硫代-α-羟基戊酸混合溶液；
（4）将上述容器中的混合物倒入喷雾干燥机中进行喷雾干燥，收集干燥后的蛋氨酸粗品，将其放入容器中，然后向其中分别加入80～110g40～60目鸡蛋壳粉末，40～50g70～80目废弃蘑菇培养基粉末，150～160g培养基质，搅拌均匀，密封培养3～6天，温度控制为25～28℃，所述培养基为按重量份数计，取45～65份的蛋白琼脂、5～10份的水解络蛋白、4～8份的氯化钾、10～15份的牛肉膏及18～20份去离子水；
（5）待上述培养结束后，向其中加入200～400mL甲醇，快速搅拌20～40min后过滤，向所得的过滤液中加入30～60g白土，在60～80℃下，搅拌脱色30～35min，然后趁热减压过滤，取滤液；
（6）向上述滤液中加入200～250mL15～20℃的异丙醇，搅拌20～30min后，将混合物放入喷雾干燥机中进行喷雾干燥，得D,L-α-蛋氨酸钙粗品，然后将其放入容器中，向其中加入质量分数为20％乙醇溶液，淹没D,L-α-蛋氨酸钙粗品3～5cm，再对其进行加热回流40～50min后，冷却至室温，然后将容器中剩余物放入离心机中离心分离，收集离心物，得D,L-α-蛋氨酸钙。
本发明的有益效果是：
（1）本发明D,L-α-蛋氨酸钙合成率达到96％以上；
（2）本发明所得的D,L-α-蛋氨酸钙的纯度达到98％以上；
（3）本发明操作简单，所得的D,L-α-蛋氨酸钙所发生的聚合率低于0.8％。
具体实施方式
取150～200g乙内酰脲放入容器中，向其中加入20～25℃的蒸馏水，直至乙内酰脲完全溶解，再向其中加入1～3g有机膨润土及2～4g二氧化锰，搅拌均匀，在使用混合气体对容器密封并加压至0.3～0.5MPa，所述混合气体为氮气与硫化氢按体积比5:1混合而成，在温度为40～50℃下，搅拌10～15min后，静置40～50min，然后过滤，收集含有5-(β-甲基巯乙基)乙内酰脲过滤液；在一厚为2～4cm的干冰放入容器内，将上述所得的过滤液倒入容器中，再向其中加入120～140mL质量分数为65～75％的氢氧化钠溶液，搅拌均匀，然后快速密封容器，将容器至于水浴锅中进行加热，直至干冰完全消失，温度升至25～28℃后，在3～7s内将容器内的压力泄至标准大气压；向上述容器中加入30～50mL二甲硫醚、50～60mL20～25℃的甲醇及20～30g叠氮酸钠，搅拌均匀，然后静置20～40min，将容器至于磁力搅拌加热器中，温度设定为110～140℃，转速设定为400～500r/min，待容器内的液体体积为原液体体积的2/5时，停止加热，自然冷却至室温，得含有硫代-α-羟基戊酸混合溶液；将上述容器中的混合物倒入喷雾干燥机中进行喷雾干燥，收集干燥后的蛋氨酸粗品，将其放入容器中，然后向其中分别加入80～110g40～60目鸡蛋壳粉末，40～50g70～80目废弃蘑菇培养基粉末，150～160g培养基质，搅拌均匀，密封培养3～6天，温度控制为25～28℃，所述培养基为按重量份数计，取45～65份的蛋白琼脂、5～10份的水解络蛋白、4～8份的氯化钾、10～15份的牛肉膏及18～20份去离子水；待上述培养结束后，向其中加入200～400mL甲醇，快速搅拌20～40min后过滤，向所得的过滤液中加入30～60g白土，在60～80℃下，搅拌脱色30～35min，然后趁热减压过滤，取滤液；向上述滤液中加入200～250mL15～20℃的异丙醇，搅拌20～30min后，将混合物放入喷雾干燥机中进行喷雾干燥，得D,L-α-蛋氨酸钙粗品，然后将其放入容器中，向其中加入质量分数为20％乙醇溶液，淹没D,L-α-蛋氨酸钙粗品3～5cm，再对其进行加热回流40～50min后，冷却至室温，然后将容器中剩余物放入离心机中离心分离，收集离心物，得D,L-α-蛋氨酸钙。
实例1
取150g乙内酰脲放入容器中，向其中加入20℃的蒸馏水，直至乙内酰脲完全溶解，再向其中加入1g有机膨润土及2g二氧化锰，搅拌均匀，在使用混合气体对容器密封并加压至0.3MPa，所述混合气体为氮气与硫化氢按体积比5:1混合而成，在温度为40℃下，搅拌10min后，静置40min，然后过滤，收集含有5-(β-甲基巯乙基)乙内酰脲过滤液；在一厚为2cm的干冰放入容器内，将上述所得的过滤液倒入容器中，再向其中加入120mL质量分数为65％的氢氧化钠溶液，搅拌均匀，然后快速密封容器，将容器至于水浴锅中进行加热，直至干冰完全消失，温度升至25℃后，在3s内将容器内的压力泄至标准大气压；向上述容器中加入30mL二甲硫醚、50mL20℃的甲醇及20g叠氮酸钠，搅拌均匀，然后静置20min，将容器至于磁力搅拌加热器中，温度设定为110℃，转速设定为400r/min，待容器内的液体体积为原液体体积的2/5时，停止加热，自然冷却至室温，得含有硫代-α-羟基戊酸混合溶液；将上述容器中的混合物倒入喷雾干燥机中进行喷雾干燥，收集干燥后的蛋氨酸粗品，将其放入容器中，然后向其中分别加入80g40目鸡蛋壳粉末，40g70目废弃蘑菇培养基粉末，150g培养基质，搅拌均匀，密封培养3天，温度控制为25℃，所述培养基为按重量份数计，取63份的蛋白琼脂、5份的水解络蛋白、4份的氯化钾、10份的牛肉膏及18份去离子水；待上述培养结束后，向其中加入200mL甲醇，快速搅拌20min后过滤，向所得的过滤液中加入30g白土，在60℃下，搅拌脱色30min，然后趁热减压过滤，取滤液；向上述滤液中加入200mL15℃的异丙醇，搅拌20min后，将混合物放入喷雾干燥机中进行喷雾干燥，得D,L-α-蛋氨酸钙粗品，然后将其放入容器中，向其中加入质量分数为20％乙醇溶液，淹没D,L-α-蛋氨酸钙粗品3cm，再对其进行加热回流40min后，冷却至室温，然后将容器中剩余物放入离心机中离心分离，收集离心物，得D,L-α-蛋氨酸钙。
本发明方法独特，通过检测得D,L-α-蛋氨酸钙合成率达到97.5％，纯度达到99.2％，操作简单，所得的D,L-α-蛋氨酸钙所发生的聚合率低于0.8％。
实例2
取200g乙内酰脲放入容器中，向其中加入25℃的蒸馏水，直至乙内酰脲完全溶解，再向其中加入3g有机膨润土及4g二氧化锰，搅拌均匀，在使用混合气体对容器密封并加压至0.5MPa，所述混合气体为氮气与硫化氢按体积比5:1混合而成，在温度为50℃下，搅拌15min后，静置50min，然后过滤，收集含有5-(β-甲基巯乙基)乙内酰脲过滤液；在一厚为4cm的干冰放入容器内，将上述所得的过滤液倒入容器中，再向其中加入140mL质量分数为75％的氢氧化钠溶液，搅拌均匀，然后快速密封容器，将容器至于水浴锅中进行加热，直至干冰完全消失，温度升至28℃后，在7s内将容器内的压力泄至标准大气压；向上述容器中加入50mL二甲硫醚、60mL25℃的甲醇及30g叠氮酸钠，搅拌均匀，然后静置40min，将容器至于磁力搅拌加热器中，温度设定为140℃，转速设定为500r/min，待容器内的液体体积为原液体体积的2/5时，停止加热，自然冷却至室温，得含有硫代-α-羟基戊酸混合溶液；将上述容器中的混合物倒入喷雾干燥机中进行喷雾干燥，收集干燥后的蛋氨酸粗品，将其放入容器中，然后向其中分别加入110g60目鸡蛋壳粉末，50g80目废弃蘑菇培养基粉末，160g培养基质，搅拌均匀，密封培养6天，温度控制为28℃，所述培养基为按重量份数计，取52份的蛋白琼脂、12份的水解络蛋白、5份的氯化钾、13份的牛肉膏及18份去离子水；待上述培养结束后，向其中加入400mL甲醇，快速搅拌40min后过滤，向所得的过滤液中加入60g白土，在80℃下，搅拌脱色35min，然后趁热减压过滤，取滤液；向上述滤液中加入250mL20℃的异丙醇，搅拌30min后，将混合物放入喷雾干燥机中进行喷雾干燥，得D,L-α-蛋氨酸钙粗品，然后将其放入容器中，向其中加入质量分数为20％乙醇溶液，淹没D,L-α-蛋氨酸钙粗品5cm，再对其进行加热回流50min后，冷却至室温，然后将容器中剩余物放入离心机中离心分离，收集离心物，得D,L-α-蛋氨酸钙。
本发明方法独特，通过检测得D,L-α-蛋氨酸钙合成率达到96.4％，纯度达到98.2％，操作简单，所得的D,L-α-蛋氨酸钙所发生的聚合率低于0.8％。
实例3
取180g乙内酰脲放入容器中，向其中加入22℃的蒸馏水，直至乙内酰脲完全溶解，再向其中加入2g有机膨润土及3g二氧化锰，搅拌均匀，在使用混合气体对容器密封并加压至0.4MPa，所述混合气体为氮气与硫化氢按体积比5:1混合而成，在温度为45℃下，搅拌12min后，静置45min，然后过滤，收集含有5-(β-甲基巯乙基)乙内酰脲过滤液；在一厚为3cm的干冰放入容器内，将上述所得的过滤液倒入容器中，再向其中加入130mL质量分数为70％的氢氧化钠溶液，搅拌均匀，然后快速密封容器，将容器至于水浴锅中进行加热，直至干冰完全消失，温度升至26℃后，在5s内将容器内的压力泄至标准大气压；向上述容器中加入40mL二甲硫醚、55mL25℃的甲醇及25g叠氮酸钠，搅拌均匀，然后静置30min，将容器至于磁力搅拌加热器中，温度设定为120℃，转速设定为450r/min，待容器内的液体体积为原液体体积的2/5时，停止加热，自然冷却至室温，得含有硫代-α-羟基戊酸混合溶液；将上述容器中的混合物倒入喷雾干燥机中进行喷雾干燥，收集干燥后的蛋氨酸粗品，将其放入容器中，然后向其中分别加入80～110g50目鸡蛋壳粉末，45g75目废弃蘑菇培养基粉末，160g培养基质，搅拌均匀，密封培养5天，温度控制为26℃，所述培养基为按重量份数计，取55份的蛋白琼脂、8份的水解络蛋白、6份的氯化钾、12份的牛肉膏及19份去离子水；待上述培养结束后，向其中加入300mL甲醇，快速搅拌30min后过滤，向所得的过滤液中加入50g白土，在70℃下，搅拌脱色32min，然后趁热减压过滤，取滤液；向上述滤液中加入230mL18℃的异丙醇，搅拌25min后，将混合物放入喷雾干燥机中进行喷雾干燥，得D,L-α-蛋氨酸钙粗品，然后将其放入容器中，向其中加入质量分数为20％乙醇溶液，淹没D,L-α-蛋氨酸钙粗品4cm，再对其进行加热回流45min后，冷却至室温，然后将容器中剩余物放入离心机中离心分离，收集离心物，得D,L-α-蛋氨酸钙。
本发明方法独特，通过检测得D,L-α-蛋氨酸钙合成率达到97.4％，纯度达到98.9％，操作简单，所得的D,L-α-蛋氨酸钙所发生的聚合率低于0.8％。
Claims (1)
1.一种D,L-α-蛋氨酸钙的合成方法，其特征在于具体合成步骤为：
（1）取150～200g乙内酰脲放入容器中，向其中加入20～25℃的蒸馏水，直至乙内酰脲完全溶解，再向其中加入1～3g有机膨润土及2～4g二氧化锰，搅拌均匀，在使用混合气体对容器密封并加压至0.3～0.5MPa，所述混合气体为氮气与硫化氢按体积比5:1混合而成，在温度为40～50℃下，搅拌10～15min后，静置40～50min，然后过滤，收集含有5-(β-甲基巯乙基)乙内酰脲过滤液；
（2）在一厚为2～4cm的干冰放入容器内，将上述所得的过滤液倒入容器中，再向其中加入120～140mL质量分数为65～75％的氢氧化钠溶液，搅拌均匀，然后快速密封容器，将容器至于水浴锅中进行加热，直至干冰完全消失，温度升至25～28℃后，在3～7s内将容器内的压力泄至标准大气压；
（3）向上述容器中加入30～50mL二甲硫醚、50～60mL20～25℃的甲醇及20～30g叠氮酸钠，搅拌均匀，然后静置20～40min，将容器至于磁力搅拌加热器中，温度设定为110～140℃，转速设定为400～500r/min，待容器内的液体体积为原液体体积的2/5时，停止加热，自然冷却至室温，得含有硫代-α-羟基戊酸混合溶液；
（4）将上述容器中的混合物倒入喷雾干燥机中进行喷雾干燥，收集干燥后的蛋氨酸粗品，将其放入容器中，然后向其中分别加入80～110g40～60目鸡蛋壳粉末，40～50g70～80目废弃蘑菇培养基粉末，150～160g培养基质，搅拌均匀，密封培养3～6天，温度控制为25～28℃，所述培养基为按重量份数计，取45～65份的蛋白琼脂、5～10份的水解络蛋白、4～8份的氯化钾、10～15份的牛肉膏及18～20份去离子水；
（5）待上述培养结束后，向其中加入200～400mL甲醇，快速搅拌20～40min后过滤，向所得的过滤液中加入30～60g白土，在60～80℃下，搅拌脱色30～35min，然后趁热减压过滤，取滤液；
（6）向上述滤液中加入200～250mL15～20℃的异丙醇，搅拌20～30min后，将混合物放入喷雾干燥机中进行喷雾干燥，得D,L-α-蛋氨酸钙粗品，然后将其放入容器中，向其中加入质量分数为20％乙醇溶液，淹没D,L-α-蛋氨酸钙粗品3～5cm，再对其进行加热回流40～50min后，冷却至室温，然后将容器中剩余物放入离心机中离心分离，收集离心物，得D,L-α-蛋氨酸钙。
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