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CN105294619A - 一种新的二萜化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

一种新的二萜化合物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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CN105294619A
CN105294619A CN201510694237.9A CN201510694237A CN105294619A CN 105294619 A CN105294619 A CN 105294619A CN 201510694237 A CN201510694237 A CN 201510694237A CN 105294619 A CN105294619 A CN 105294619A
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CN201510694237.9A
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高忠青
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Zibo Kuake Pharmaceutical Technology Co Ltd
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Zibo Kuake Pharmaceutical Technology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种新的二萜化合物及其制备方法和医药用途。该化合物为首次报道，是一种结构新颖的二萜化合物，可以从半枝莲的干燥全草中提取、分离纯化得到。本研究证实该化合物能显著抑制黑色素瘤细胞生长，且细胞数与化合物(Ⅰ)浓度呈依赖性下降，可以用来开发成治疗黑色素瘤的药物。

Description

一种新的二萜化合物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及从半枝莲的干燥全草中分离得到的一种具有治疗黑色素瘤作用的二萜化合物及其制备方法。
背景技术
半枝莲Scutellariabarbata，又名并头草、狭叶韩信草，为唇形科黄芩属多年生草本植物，常生于潮湿的池沼、田头、溪涧等地，浙江、江苏、安徽、河南、四川、广东、福建、陕西等省均有分布。半枝莲性寒，味辛、苦，具有清热解毒、散瘀止血、利尿消肿等功效，用于治疗疔疮肿毒、咽喉肿痛、跌打伤痛、水肿、黄疸、蛇虫咬伤等，是民间常用中草药。
半枝莲的化学成分研究始见于1981年王兆全发表在《中草药》的“半枝莲化学成分研究简报”，至今研究人员通过现代植物化学研究技术从半枝莲中分离鉴定出上百种单体化合物，主要是黄酮类和二萜类，还有生物碱、甾体、酚类、鞣质及多糖等成分。黄酮类化合物是半枝莲的主要成分之一，结构涵盖黄酮、二氢黄酮、二氢黄酮醇、查尔酮等多种类型。二萜是半枝莲另一类主要化学成分，也是目前研究重点。结构主要为新克罗烷型二萜，包括半枝莲二萜(scutellone)类、半枝莲内酯(scuterivulactone)类、半枝莲生物碱(Scutebarbatine)类和半枝莲素(barbatin)类等。活性实验显示，二萜类生物碱具有良好的细胞毒性，能有效抑制多种人肿瘤细胞的生长。
现代药理活性研究表明，半枝莲具有良好的抗肿瘤活性，因此作为抗肿瘤和抗炎药物广泛用于原发性肝癌、肺癌、宫颈癌等恶性肿瘤的辅助治疗。其中野黄芩苷、汉黄芩素、芹菜素、木犀草素等具有良好的抗菌、抗氧化和抗肿瘤活性。此外，半枝莲还能通过抑制肿瘤血管生成来阻断人体对肿瘤细胞的供养，从而达到抑制肿瘤细胞增殖和转移的目的。除上述活性外，半枝莲还具有保肝、抗病毒和利尿排石等活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种从半枝莲的干燥全草中分离得到的一种具有治疗黑色素瘤作用的二萜化合物及其制备方法。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将半枝莲的干燥全草粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱6个柱体积，再用75％乙醇洗脱8个柱体积，收集75％乙醇洗脱液，减压浓缩得75％乙醇洗脱物浸膏；(c)步骤(b)中75％乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离，依次用体积比为90:1、65:1、30:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～10个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地，所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为80％。
一种药物组合物，其中含有治疗有效量的所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗黑色素瘤药物中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗黑色素瘤药物中的应用。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ)，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等；用于注射时，可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
附图说明
图1为化合物(Ⅰ)结构式；
图2为化合物(Ⅰ)理论ECD值与实验ECD值比较；
图3为BrdU免疫荧光检测细胞增殖结果。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
制备方法：(a)将半枝莲的干燥全草(8kg)粉碎，用80％乙醇热回流提取(25L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(351g)和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱6个柱体积，再用75％乙醇洗脱8个柱体积，收集75％乙醇洗脱液，减压浓缩得75％乙醇洗脱物浸膏(133g)；(c)步骤(b)中75％乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离，依次用体积比为90:1(8个柱体积)、65:1(8个柱体积)、30:1(6个柱体积)、15:1(8个柱体积)和1:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分；(d)步骤(c)中组分4(31g)用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和5:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2(17g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8-10个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)(31mg)。
结构确证：HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z499.1904，结合核磁特征可得分子式为C25H32O9，不饱和度为10。核磁共振氢谱数据δH(ppm，DMSO-d6，600MHz)：H-1(4.79，t，J＝2.4)，H-2(1.64，m)，H-2(1.84，m)，H-3(1.11，m)，H-3(1.75，m)，H-6(5.25，s)，H-8(2.07，d)，H-9(2.61，t，J＝12.0)，H-11(1.35，m)，H-11(1.99，m)，H-15(5.93，s)，H-17(5.54，d，J＝1.8)，H-17(5.32，d，J＝1.8)，H-18(1.07，s)，H-19(1.03，s)，H-20(1.11，s)，1-OAc(2.04，s)，6-OAc(2.14，s)，12-OCH3(3.02，s)，5-OH(2.89，br，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，DMSO-d6，125MHz)：74.9(CH，1-C)，21.7(CH2，2-C)，32.1(CH2，3-C)，38.3(C，4-C)，79.2(C，5-C)，77.0(CH，6-C)，202.4(C，7-C)，48.1(CH，8-C)，36.5(CH，9-C)，43.8(C，10-C)，35.4(CH2，11-C)，106.6(C，12-C)，166.0(C，13-C)，139.4(C，14-C)，115.1(CH，15-C)，169.3(C，16-C)，115.7(CH2，17-C)，30.2(CH3，18-C)，24.3(CH3，19-C)，16.4(CH3，20-C)，168.8(C，1-OAc)，20.7(CH3，1-OAc)，172.1(C，6-OAc)，21.7(CH3，6-OAc)，49.6(CH3，12-OCH3)；碳原子标记参见图1。IR谱显示有羰基(1757cm-1)信号，以及紫外光谱最大吸收波长在212nm处，表明该化合物含有α,β-不饱和丁烯酸内酯部分。烯烃质子信号δH5.93(H-15，s)和位于低场的碳信号δC166.0(C-13)，115.1(C-15)和169.3(C-16)也证实了这一结构的存在。另外再结合三个甲基信号δH1.07(H3-18，s)，1.03(H3-19，s)和1.11(H3-20，s)，可表明该化合物是一个含有丁烯酸内酯结构单元的四环二萜类化合物。HMBC谱中，H-1(δH4.79，t，J＝2.4Hz)与-OCOCH3(δC168.8)；H-6(δH5.25，s)与-OCOCH3(δC172.1)；12-OCH3(δH3.02，s)与C-12(δC106.6)的相关性表明C-1和C-6位连有乙酰氧基，C-12与甲氧基相连。在HSQC和HMBC谱中，质子信号δH5.54(d，J＝1.8Hz)和5.32(d，J＝1.8Hz)与碳信号(δC115.7，C-17)直接相连，以及与C-14(δC139.4)和C-13(δC166.0)长距离的相关性，表明C-14和C-17之间连有双键。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如图1所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致(图2)。
实施例2：化合物(Ⅰ)药理作用试验
一、材料和仪器
人A375黑色素瘤细胞株由第三军医大学赠。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1，HPLC归一化纯度大于98％。DMEM培养基、0.25％胰酶购自美国Gibco公司。MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐；四甲基偶氮唑蓝)、DMSO(二甲基亚砜)、BrdU购自美国Sigma公司。鼠抗BrdU多克隆抗体购自美国ABcam公司。山羊抗鼠二抗购自美国Cellsignaling公司。AnnexinV-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒购自美国Promega公司。
恒温CO2培养箱，普通冰箱，-80度冰箱均为美国Forma公司产品。超净工作台(中国苏州净化工程公司)。倒置显微镜，倒置荧光显微镜(olympus公司)。电热恒温培养箱(中国上海跃进医疗器械厂)。自动酶标仪(日本Wako公司)。紫外分光光度仪(美国Beckman公司)。J6-HC高速离心机(美国Beckman公司)。低温微量离心机(德国Eppendorf公司)。振荡摇床(美国Forma公司)。
二、试验方法
1、细胞培养
1.1细胞复苏
将冻存在液氮罐中的A375黑色素瘤细胞取出，迅速放入37℃的温水中，轻轻摇动使其尽快融化(大约lmin)。然后吸出细胞悬液，加入到已加有2mL培养基的离心管中，轻轻吹打混匀，800r/min，离心5min，弃去上层培养基。用含有10％FBS和1％的青霉G/链霉素的DMEM培养基8mL制成细胞悬液后，接种至10cm培养盘中。然后置于5％CO2、37℃恒温培养箱中进行培养。
1.2细胞传代
显微镜下观察细胞融合度达80％-90％时即可进行传代。先用2mLPBS洗涤细胞2次，然后加入0.25％的胰酶lmL。轻轻水平摇动培养盘，使消化液能覆盖细胞的表面，然后置于37℃温箱中消化约lmin。置于显微镜下见细胞变圆回缩，然后迅速加入1mL含有FBS的培养基终止消化。轻轻吹打至细胞分散均匀，然后根据细胞密度按照1:2或1:3传代，重新接种于新的培养盘中，置于5％CO2、37℃恒温培养箱中培养。
1.3细胞冻存
取1盘处于对数生长期的细胞，胰酶消化并收集到离心管中，1000r/min离心5min，弃上清。然后加入lmL冻存液，轻轻吹散细胞制成细胞悬液，将细胞悬液加入到1.5mL的冻存管中。在冻存管上标明细胞的名称，保存时间，保存者的姓名。先将冻存管放入4℃冰箱，放置约30min。接着置于-20℃冰箱，放置约2h。然后放于-80℃超低温冰箱中放置过夜。第二天将冻存的细胞置于液氮罐中长期保存。
2、细胞计数法绘制细胞生长曲线
(1)取对数生长期A375黑色素瘤细胞，计数，调整细胞密度为2×104/mL。
(2)将细胞悬液接种于12孔板中，1.5mL/孔。
(3)12h后，待细胞贴壁，换1mL无血清DMEM培养基，并分别用5μmol/L化合物(Ⅰ)和DMSO(对于DMSO稀释的化合物(Ⅰ)，控制DMSO浓度在1/1000以下，确保对细胞无害)处理，每组细胞设3个平行孔，置于5％C02、37℃恒温培养箱中进行培养。
(4)分别于0h、24h、48h、72h、96h终止培养，收集各组细胞，加入0.25％胰蛋白酶消化，离心，重悬。
(5)细胞计数：吸取细胞混悬液10μL，加入等体积的台酚蓝区分活细胞，吸取10μL混合液轻轻加入细胞计数板凹槽中，保证无空隙和气泡。倒置显微镜下，计数周边四个大方格内的细胞数，代入公式：原细胞混悬液浓度(细胞数/mL)＝(4个大方格的细胞数/4)×104×稀释倍数。
(6)计算活细胞数目，绘制细胞生长曲线。
3、MTT法检测细胞增殖
(1)取对数生长期的A375细胞，消化，离心，重悬，计数，调整细胞悬液中细胞的密度为2×104/mL。
(2)将各组细胞悬液接种于96孔培养板中，200μL每孔，每组细胞3个平行孔，同时设空白对照孔(只加入培养基)。
(3)12h待细胞贴壁后，换200μL无血清DMEM培养基，并分别用5μmol/L化合物(Ⅰ)和DMSO处理。
(4)分别于0、1、2、3、4天终止培养。
(5)向每孔加入浓度为5mg/mL的四甲基偶氮唑蓝(MTT)20μL继续培养细胞4h。
(6)吸弃各小孔内的培养基，加入200μLDMSO，在微振荡器上振荡10min，使结晶物充分溶解。
(7)以空白对照孔调零，采用自动酶标仪测定各孔570nm处的吸光光度值(OD值)，以对应的OD值表示细胞增殖能力，各组取3个平行孔的平均值，以时间为横轴，以各吸光度值为纵轴绘制细胞生长曲线。
4、BrdU免疫荧光检测细胞增殖
(1)准备爬片：将爬片放入75％酒精中浸泡24h消毒处理。
(2)将无菌爬片放置24孔培养板内，取对数生长期的A375黑色素瘤细胞，消化，离心，制成细胞悬液，2×104cell/孔，接种于放有爬片的孔中。
(3)12h待细胞贴壁后，换1mL无血清DMEM培养基，并分别用5μmol/L化合物(Ⅰ)和DMSO处理。
(4)72h后，在培养基中加入10μlBrdU(1mg/mL)，37℃培养1h。
(5)取出24孔板，以冷PBS洗5min×2次，4％多聚甲醛固定细胞，室温30min。
(6)PBS洗5min×3次。
(7)2mol/LHCl处理，室温10min后，37℃20min。
(8)细胞用1％Triton×-100通透处理，洗5min×3次。
(9)10％山羊血清封闭，室温，lh。
(10)加入BrdU单克隆抗体(1:300稀释)，37℃1.5h。
(11)l×PBST摇洗5min×3次。
(12)加BrdU二抗(1:300)，室温避光1h后，l×PBST洗3次。
(13)DAPI染色液染细胞核15min。
(14)PBS洗5min×3次。
(15)加1滴抗荧光淬灭封片液，中性树胶封片，荧光显微镜下观察、照相。
5、统计分析
应用SPSS17.0统计分析软件，采用两独立样本t检验及单因素方差分析进行数据分析，数据用X±S表示，P<0.05为有统计学意义。
三、结果及结论
细胞形态观察及计数显示，与DMSO对照组比，化合物(Ⅰ)处理A375细胞24h、48h、72h后，活细胞数显著降低达44.5％。结果见表1(与对照组比*P<0.05，**P<0.01，下同)。
MTT结果显示，化合物(Ⅰ)能显著抑制A375细胞增殖，OD值呈浓度(5μmol/L、10μmol/L、20μmol/L)依赖性下降达27.3％，差异有统计学意义。结果见表2。
通过BrdU免疫荧光染色进一步证实化合物(Ⅰ)能抑制黑色素瘤细胞增殖，5μmol/L化合物(Ⅰ)处理A375细胞3天后，与对照(26.07±2.59％)相比，实验组BrdU阳性细胞百分比(7.55±2.76％)显著降低(P＝0.000)。结果见图3(**P<0.01)。
本实验检测了化合物(Ⅰ)对黑色素瘤细胞增殖的影响，细胞计数和MTT分析结果均证明化合物(Ⅰ)可显著抑制黑色素瘤细胞生长，且细胞数与化合物(Ⅰ)浓度呈依赖性下降。BrdU免疫荧光染色也显示化合物(Ⅰ)处理后BrdU阳性细胞百分比显著低于对照组，说明化合物(Ⅰ)可抑制A375黑色素瘤细胞增殖。化合物(Ⅰ)可能是黑色素瘤的有效靶向治疗药物。
表1化合物(Ⅰ)剂量依赖性抑制A375细胞增殖(细胞计数法，单位：×l04/mL)(n＝3)
组别 0h 24h 48h 72h 96h
DMSO 2.87±0.23 4.72±0.30 7.36±0.13 7.56±0.39 8.04±0.27
化合物(Ⅰ)-5μmol/L 2.87±0.23 3.87±0.36* 3.48±0.32** 3.40±0.34** 2.54±0.41**
化合物(Ⅰ)-10μmol/L 2.87±0.23 2.36±0.28** 2.95±0.37** 1.56±0.36** 0.89±0.26**
表2化合物(Ⅰ)剂量依赖性抑制A375细胞增殖(MTT法，OD570)(n＝3)
实施例3
片剂的制备：按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ)，以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例4
口服液制备：按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ)，以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备：按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ)，以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备：按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ)，以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备：按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ)，以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (7)

1.具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于包含以下操作步骤：(a)将半枝莲的干燥全草粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱6个柱体积，再用75％乙醇洗脱8个柱体积，收集75％乙醇洗脱液，减压浓缩得75％乙醇洗脱物浸膏；(c)步骤(b)中75％乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离，依次用体积比为90:1、65:1、30:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～10个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
4.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为80％。
5.一种药物组合物，其特征在于：其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗黑色素瘤药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗黑色素瘤药物中的应用。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105061548A (zh) * 2015-08-19 2015-11-18 庄立 一种新的睡茄内酯类化合物及其制备方法和医药用途
CN105566300A (zh) * 2016-01-21 2016-05-11 李宇花 一种新的生物碱类化合物及其制备方法和医药用途
CN105566342A (zh) * 2015-12-22 2016-05-11 潘豪杰 一种用于治疗黑色素瘤的新的二萜化合物及其制备方法
CN107434764A (zh) * 2016-05-29 2017-12-05 戴明虎 一种用于治疗黑色素瘤的新的三萜类化合物及其制备方法和医药用途

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