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CN105294599A - 一种噻二嗪类化合物及其不对称的合成方法 - Google Patents

一种噻二嗪类化合物及其不对称的合成方法 Download PDF

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CN105294599A CN201510599280.7A CN201510599280A CN105294599A CN 105294599 A CN105294599 A CN 105294599A CN 201510599280 A CN201510599280 A CN 201510599280A CN 105294599 A CN105294599 A CN 105294599A
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compound
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Abstract

本发明涉及一种噻二嗪类化合物及其不对称的合成方法。该方法以过渡金属与手性噁唑配体的络合物为催化剂，以邻氨基苯磺酰胺和醛为反应物，经过缩合、不对称加成反应得到手性噻二嗪类化合物。该方法在合成手性噻二嗪类利尿药物方面具有重要的应用前景。

Description

一种噻二嗪类化合物及其不对称的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成方法领域，具体涉及一种噻二嗪类化合物的催化不对称合成方法。
背景技术
噻二嗪类化合物是常用的中效利尿药物，该类药物主要作用为利尿与降压作用。Guidotti研究组通过手性拆分的方法得到噻二嗪类化合物的单一对映异构体，并进行了动物实验，研究结果表明右旋对映异构体的活性高于左旋对映异构体(J.Pharm.Sci.1995,84,937)。目前市售的噻二嗪类利尿药物，如环戊噻二嗪,贝美噻二嗪，氟苄噻二嗪等近20种均为外消旋体(新编药物学；陈新谦等主编)。疗效高、毒副作用小、用药量少是当前药物研究的趋势，手性药物符合这些要求，是未来新药研发的方向。根据FDA发布的手性药物指导原则，要求上市的消旋体药，均需提供报告，说明药物中所含的各对映异构体的药理作用、毒性和临床效果。研究噻二嗪类化合的不对称合成，为合成手性噻二嗪类药物提供适用的方法具有重要意义。
关于噻二嗪类化合物的不对称合成，到目前为止，只有List小组在研究二氢喹唑啉酮的不对称合成时，提到异丁噻二嗪、环戊噻二嗪、氟苄噻二嗪、戊氟噻二嗪的不对称合成。以手性磷酸为催化剂，邻氨基苯磺酰胺与相应的醛为反应物，在室温下反应7天，得到手性噻二嗪类化合物，对映选择性可以达到90％以上(J.Am.Chem.Soc.2008,112,6104)。该方法使用邻位带较大位阻的手性磷酸(BINOL-PA)为催化剂(合成繁琐，成本高)，而且反应时间长达一周，不具有应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种噻二嗪类化合物及其的催化不对称合成新方法。本发明所述的噻二嗪类化合物，结构式如下：
所述的X1、X2、X3、X4为氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、三氟甲基，酰胺基，C1—C6烷基、C1—C6卤代烷基、C3—C8环烷基、C1—C6烷基氧基、C1—C6烷基氨基、甲酸C1—C6烷基酯基中的任意一种。
R1、R2、R3基团为氢、C1～C40内的脂肪基团或C6～C60内的芳香基团。
所述的C1～C40内的脂肪基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基或卤素取代的烷基基团；所述的C6～C60内的芳香基团包括苯基，各类取代的苯基，1-萘基，2-萘基，或烷氧基、磺酰基、磺酰胺基、羟基、硝基、氨基、氟、氯、溴、碘。
本发明还提供一种噻二嗪类化合物的不对称的合成方法，该方法以过渡金属盐与手性噁唑配体的络合物为催化剂，以邻氨基苯磺酰胺和醛为反应物，在溶剂中，经过缩合、不对称加成得到手性噻二嗪类化合物，具体反应方程式如下：
所述溶剂为硝基甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、异丙醇的单一溶剂或者混合物。
所述的过渡金属盐为三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铁、高氯酸铁、高氯酸亚铁、醋酸酮、醋酸亚铁、四氟硼酸亚铁及相应的水合物。
所述的配体为手性噁唑类配体及其对映异构体，其结构包括如下：
本发明所提供的催化不对称合成手性噻二嗪类化合物的过程为：在氮气保护下，首先将金属催化剂与手性噁唑配体在二氯甲烷中反应制备手性过渡金属络合物催化剂。然后加入1.0当量的邻氨基苯磺酰胺、1.5当量的醛和适量的溶剂，在-60～100℃下反应1～72小时，反应结束后将溶剂抽干，采用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝4/1，得到手性噻二嗪类化合物。
本发明为手性噻二嗪类化合物的催化不对称合成提供一种新方法。与已报到的手性磷酸催化剂体系相比，具有如下优点：金属催化剂和手性噁唑类配体易得、反应条件温和，反应时间短，更适合规模化合成，在手性噻二嗪类利尿药物的合成中具有应用前景。
具体实施方法
下面结合具体实施例，对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
3-异丁基-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的不对称合成(实施例1-10)
实施例1：
在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7.4mg,0.015mmol),手性配体L1(6.8mg,0.0225mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，异戊醛(20mg,0.225mmol)和30mg分子筛，在-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体13.7mg，产率38％，ee值66％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.46(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.40(d,J＝11.2Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),6.97(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(dt,J1＝8.0Hz,J2＝0.4Hz,1H),4.71(s,1H),1.92-1.85(m,1H),1.73-1.66(m,1H),1.62-1.55(m,1H),0.96-0.93(m,6H)；13CNMR(100MHz,DMSO)δ＝144.25,133.16,124.20,121.77,116.74,116.45,64.55,42.54,23.91,23.18,22.34.
实施例2：
在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7.4mg,0.015mmol)，手性配体L3(8.3mg,0.0225mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，异戊醛(20mg,0.225mmol)和30mg分子筛，在-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体18.0mg，产率50％，ee值83％。
实施例3：
在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7.4mg,0.015mmol),手性配体L5(8.9mg,0.0225mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，异戊醛(20mg,0.225mmol)和30mg分子筛，在-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体21.2mg，产率59％，ee值85％。
实施例4：
在Schlenk试管中加入In(OTf)3(8.4mg,0.015mmol),手性配体L5(8.9mg,0.0225mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，异戊醛(20mg,0.225mmol)和30mg分子筛，在-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体15.1mg，产率42％，ee值72％。
实施例5：
在Schlenk试管中加入Yb(OTf)3(9.3mg,0.015mmol),手性配体L5(8.9mg,0.0225mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，异戊醛(20mg,0.225mmol)和30mg分子筛，在-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体19.1mg，产率53％，ee值71％。
实施例6：
在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7.4mg,0.015mmol),手性配体L5(8.9mg,0.0225mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，将溶剂抽干，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，异戊醛(20mg,0.225mmol)，30mg分子筛和新蒸甲苯1.0mL，在-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体18.7mg，产率52％，ee值91％。
实施例7：
在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7.4mg,0.015mmol),手性配体L5(8.9mg,0.0225mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，将溶剂抽干，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，异戊醛(20mg,0.225mmol)，30mg分子筛和新蒸氯仿1.0mL，在-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体9.0mg，产率25％，ee值81％。
实施例8：
在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7.4mg,0.015mmol),手性配体L5(8.9mg,0.0225mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，异戊醛(20mg,0.225mmol)和30mg分子筛，在-20℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体29.2mg，产率81％，ee值78％。
实施例9：
在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7.4mg,0.015mmol),手性配体L5(8.9mg,0.0225mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，异戊醛(20mg,0.225mmol)和30mg分子筛，在20℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体27.7mg，产率77％，ee值63％。
实施例10：
在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7.4mg,0.015mmol),手性配体L5(14.8mg,0.0375mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，异戊醛(20mg,0.225mmol)和30mg分子筛，在-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体23.4mg，产率65％，ee值92％。
实施例11：3-异丙基-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的不对称合成
在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7.4mg,0.015mmol),手性配体L5(14.8mg,0.0375mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，异丁醛(16mg,0.225mmol)和30mg分子筛，在-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体20.4mg，产率60％，ee值87％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),4.78(dd,J1＝13.6Hz,J2＝5.2Hz,1H),4.41(s,1H),4.23(d,J＝13.2Hz,1H),2.06-1.98(m,1H),1.12(t,J＝7.6Hz,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ＝142.62,133.31,124.88,122.68,118.96,116.19,70.55,32.11,17.64,16.63.
实施例12：3-新戊基-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的不对称合成
在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7.4mg,0.015mmol),手性配体L5(14.8mg,0.0375mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，3,3-二甲基丁醛(23mg,0.225mmol)和30mg分子筛，在-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体28.6mg，产率75％，ee值80％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.45(s,1H),7.42(d,J＝3.2Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),6.93(s,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(t,J＝7.2Hz,1H),4.75(t,J＝9.6Hz,1H),1.75(dd,J1＝14.4Hz,J2＝9.2Hz,1H),1.6(dd,J1＝14Hz,J1＝2.0Hz,1H),0.97(s,9H)；13CNMR(100MHz,DMSO)δ＝144.17,133.18,124.21,121.45,116.72,116.43,64.09,46.89,30.24,30.20.
实施例13：3-环己基-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的不对称合成
在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7.4mg,0.015mmol),手性配体L5(14.8mg,0.0375mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，环己基甲醛(25mg,0.225mmol)和30mg分子筛，在-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体21.1mg，产率73％，ee值82％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.31(m,1H),6.91-6.87(m,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(dd,J1＝13.2Hz,J2＝5.2Hz,1H),4.51(s,1H),4.33(d,J＝13.2Hz,1H),1.91-1.74(m,6H),1.38-1.15(m,5H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ＝142.69,133.32,124.89,122.73,118.91,116.27,70.09,41.70,28.16,27.31,26.08,25.71,25.68.
实施例14：3-苄基-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的不对称合成
在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7.4mg,0.015mmol),手性配体L5(14.8mg,0.0375mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，苯乙醛(27mg,0.225mmol)和30mg分子筛，在-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体26.0mg，产率63％，ee值93％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.65(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.45-7.38(m,3H),7.34-7.26(m,3H),6.87(dt,J1＝8.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),5.28-5.23(m,1H),4.52(d,J＝12.8Hz,2H),3.31(dd,J1＝14.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),2.99(dd,J1＝14.0Hz,J2＝8.0Hz,,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ＝142.38,133.88,133.36,129.56,129.32,127.94,124.73,122.43,119.11,116.42,66.05,40.90.
实施例15:3-(3-溴苯基)-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的不对称合成
在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7.4mg,0.015mmol),手性配体L5(14.8mg,0.0375mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，加入邻氨基苯磺酰胺(26mg,0.15mmol)，3-溴苯甲醛(42mg,0.225mmol)和30mg分子筛，在-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体34.1mg，产率67％，ee值75％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.98-7.94(m,2H),7.69-7.65(m,2H),7.55(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.33(m,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(dt,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),5.83(d,J＝11.6Hz,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO)δ＝144.20,140.23,133.40,132.44,131.19,130.82,127.29,124.23,122.19,122.17,117.44,116.89,68.05.
实施例16：6-氯-3-异丁基-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物的不对称合成
在Schlenk试管中加入Sc(OTf)3(7.4mg,0.015mmol),手性配体L5(14.8mg,0.0375mmol)和新蒸的二氯甲烷1.0mL，常温反应1小时，加入4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺(42mg,0.15mmol)，异戊醛(20mg,0.225mmol)和30mg分子筛，在-40℃下反应24小时，经硅胶柱层析分离，得白色固体34.1mg，产率79％，ee值92％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.00(s,1H),7.87(s,1H),7.82(s,1H),7.53(s,2H),7.00(s,1H),4.80(s,1H),1.91-1.84(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.64-1.57(m,1H),0.95(t,J＝6.4Hz,6H)；13CNMR(100MHz,DMSO)δ＝147.05,134.71,128.64,125.98,118.71,117.54,64.85,42.05,23.95,23.11,22.15.

Claims (8)

1.一种噻二嗪类化合物，其特征在于，结构式如下：
2.根据权利要求1所述的噻二嗪类化合物，其特征在于，X1、X2、X3、X4为氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、三氟甲基，酰胺基，C1—C6烷基、C1—C6卤代烷基、C3—C8环烷基、C1—C6烷基氧基、C1—C6烷基氨基、甲酸C1—C6烷基酯基中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的噻二嗪类化合物，其特征在于，R1、R2、R3基团为氢、C1～C40内的脂肪基团或C6～C60内的芳香基团。
4.根据权利要求3所述的噻二嗪类化合物，其特征在于，所述的C1～C40内的脂肪基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基或卤素取代的烷基基团；所述的C6～C60内的芳香基团包括苯基，各类取代的苯基，1-萘基，2-萘基，或烷氧基、磺酰基、磺酰胺基、羟基、硝基、氨基、氟、氯、溴、碘。
5.权利要求1-4任一项所述的噻二嗪类化合物的不对称的合成方法，其特征在于，该方法在溶剂中以过渡金属盐与手性噁唑配体的络合物为催化剂，以邻氨基苯磺酰胺和醛为反应物，经过缩合、不对称加成得到手性噻二嗪类化合物，具体反应方程式如下：
6.根据权利要求5所述的噻二嗪类化合物的不对称的合成方法，其特征在于，
所述溶剂为硝基甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、异丙醇的单一溶剂或者混合物。
7.根据权利要求5所述的噻二嗪类化合物的不对称的合成方法，其特征在于，
所述的过渡金属盐为三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铁、高氯酸铁、高氯酸亚铁、醋酸酮、醋酸亚铁、四氟硼酸亚铁及相应的水合物。
8.根据权利要求5所述的噻二嗪类化合物的不对称的合成方法，其特征在于，
所述的配体为手性噁唑类配体及其对映异构体，其结构包括如下所示：
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