CN105288620B - 一种用于肿瘤靶向治疗的金纳米花的制备方法 - Google Patents
一种用于肿瘤靶向治疗的金纳米花的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于肿瘤靶向治疗的金纳米花的制备方法，该方法通过控制不同的反应条件制备不同尺寸的金纳米花，通过巯基在其表面原位修饰亲水性聚合物，并通过巯基与琥珀酰亚胺的反应在亲水性的聚合物上选择性连接不同肿瘤靶向分子，通过刺激响应性的酰腙键将不同数量的抗肿瘤药物连接到金纳米花表面，从而得到具有肿瘤靶向的光热疗与化疗相结合的金纳米花。该金纳米花具有近红外响应性且稳定性好、生物相容性好等特点。所得的产物能满足临床应用的需求。
Description
技术领域
本发明涉及用于肿瘤靶向治疗的金纳米花的制备方法，具体涉及一种多巯基高分子聚合物原位修饰金纳米花，同时负载肿瘤靶向分子和抗肿瘤药物的制备技术，用于光热治疗与化疗相结合的肿瘤靶向治疗。本发明属于纳米生物医药材料领域。
背景技术
近年来，恶性肿瘤（癌症）已成为危害人类健康的重大疾病之一。对癌症的治疗已经成为现代医学研究的一大热点。目前，对癌症的临床疗法主要依赖于放疗、化疗以及手术治疗，这些方法在一定程度上减轻了病人的痛苦，但也都存在一定的局限性，使得最终病人的癌症治愈率较低。纳米技术与现代医学的不断融合，形成了纳米医学这样的交叉学科，其潜在的应用涉及疾病的诊断、监测和治疗等方面。利用纳米载体负载化疗药物，能够降低化疗药物对人体正常组织和细胞的损伤，降低毒副作用。同时，提高了药物分子在体内的长循环时间，提高了药物的生物利用率。金纳米粒子由于具有较好的生物相容性，且具有特殊的光学及电学特性，作为纳米载体应用于抗肿瘤药物的输送具有其独特的优势。光热疗法是利用具有较高光热转化效率的材料聚集到肿瘤部位，并在外部光源（一般为近红外光）的照射下将光能转化成热能来杀死肿瘤细胞的一种治疗方法。金纳米花在近红外区具有表面等离子共振特性，通过近红外光的照射后，能够产生过高热，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。但是，金纳米花在某些生理条件下不稳定，易发生团聚，因此，一般采用亲水性较好的聚合物对其进行后修饰。亲水性聚合物修饰后的金纳米花表面具有更多的官能团，便于进一步修饰，实现金纳米花的功能化。但这种聚合物后修饰的方法，不利于控制金纳米花的尺寸及其分布。
主动靶向药物输送体系是将能够特异性识别并结合肿瘤细胞表面或肿瘤组织血管内皮细胞过表达受体的靶向分子修饰到纳米药物输送体系的方法。目前常用的主动靶向分子包括适配体、抗体、多肽及核酸小分子等。主动靶向药物输送体系能够将药物分子高效地定向输送到肿瘤细胞，因而具有更好的抗肿瘤治疗效果。
因此，构建以纳米金花为载体实现药物分子的肿瘤靶向输送，同时实现药物分子在肿瘤细胞内的可控释放，并结合光热疗法实现肿瘤联合治疗，具有实际的临床意义。
发明内容
本发明针对以上情况，为克服现有技术的不足，将多巯基亲水性聚合物原位修饰金纳米花，亲水性聚合物同时连接肿瘤靶向分子和抗肿瘤药物的制备方法。
为实现这样的目的，在本发明的技术方案中，将氯金酸（HAuCl4）配成水溶液，通过抗坏血酸（AA）和多巯基亲水性聚合物共同作用制备表面亲水性聚合物修饰的纳米金花。进一步地，以巯基与琥珀酰亚胺的化学反应将不同肿瘤靶向分子与纳米金花表面的聚合物连接，通过刺激响应性的酰腙键将抗肿瘤药物与纳米金花表面的聚合物连接，即可得到具有肿瘤靶向性的光热疗法与化学疗法相结合的用于肿瘤治疗的纳米金花。
一种用于肿瘤靶向治疗的金纳米花的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将一定量的氯金酸（HAuCl4）溶解于10 mL水中，配成HAuCl4水溶液。将多巯基亲水性聚合物溶于水配成溶液后，逐滴加入到HAuCl4的水溶液中；然后，将末端为琥珀酰亚胺修饰的肿瘤靶向分子加入到上述溶液中；搅拌30分钟后，加入10 mM抗坏血酸；抗坏血酸与HAuCl4的摩尔比为1.5:1-5:1；抗坏血酸与多巯基亲水性聚合物的摩尔比为10:1-2:1；多巯基亲水性聚合物与琥珀酰亚胺修饰的肿瘤靶向分子的摩尔比为10:1-20:1；反应物被还原后，得到淡蓝色纳米金花溶液a；
（2）负载抗肿瘤药物的肿瘤靶向性纳米金花的制备：
在5 mL上述淡蓝色纳米金花溶液a，加入一定量的水合肼，将亲水性聚合物末端的酯基还原成酰肼；将反应后的溶液以800转/分的转速离心三次后，除掉上清液，将纳米金花重新分散在二甲基亚砜（DMSO）中，加入抗肿瘤药物阿霉素，抗肿瘤药物阿霉素与亲水性聚合物末端的酰肼基团摩尔比为1:1-1:5，完全溶解后，室温下搅拌24小时；将抗肿瘤药物阿霉素通过酰腙连接到纳米金花表面；将反应后的溶液，以800转/分的转速离心三次后，除掉上清液，再用水洗涤三次后，离心，得到负载抗肿瘤药物的肿瘤靶向性纳米金花b。
所述的多巯基亲水性聚合物可以为线性、梳状、星状、支化及超支化结构的聚乙二醇（PEG）中的一种，且PEG一端为硫辛酸修饰，另一端为甲酯基或乙酯基末端。
所述的纳米金花尺寸为50-200 nm。
所述的纳米金花在紫外-可见吸收光谱中，吸收峰值在600-900 nm之间，近红外波长的激光照射后能够迅速升温发热，达到光热疗法治疗肿瘤的目的。
所述的肿瘤靶分子可以为叶酸，多肽序列RGD、TAT、cRGD或者适配体Aptamer中的一种。
所述的抗肿瘤药物为阿霉素。
所述的酰腙键在肿瘤细胞酸性环境下可发生断裂，实现抗肿瘤药物阿霉素的可控释放。
该方法通过控制不同的反应条件制备不同尺寸的金纳米花，通过巯基在其表面原位修饰亲水性聚合物，并通过巯基与琥珀酰亚胺的反应在亲水性的聚合物上选择性连接不同肿瘤靶向分子，通过刺激响应性的酰腙键将不同数量的抗肿瘤药物连接到金纳米花表面，从而得到具有肿瘤靶向的光热疗与化疗相结合的金纳米花。该金纳米花具有近红外响应性且稳定性好、生物相容性好等特点。所得的产物能满足临床应用的需求。
本发明的优点在于：
（1）本发明将氯金酸水溶液、多巯基亲水性聚合物和肿瘤靶向分子配成混合溶液，通过抗坏血酸一步还原得到多巯基亲水性聚合物修饰的肿瘤靶向纳米金花。所用原料生物相容性好，具有较高的生物安全性。
（2）本发明制备的肿瘤靶向纳米金花可进行光热治疗与化疗相结合的肿瘤治疗。
（3）本发明中的制备方法工艺简单，可操作性强，能进一步满足生产和应用。
附图说明
图1为代表性的所制备的肿瘤靶向治疗的金纳米花的透射电子显微镜图。
图2为代表性的所制备的肿瘤靶向治疗的金纳米花的尺寸及其分布图。
图3 为代表性的所制备的肿瘤靶向治疗的金纳米花的紫外-可见吸收光谱图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。以下的实施例是对本发明的进一步说明，而不限制本发明的范围。
实施例1：
将一定量的HAuCl4溶解于10 mL水中，配成0.5 mM的HAuCl4水溶液。将多巯基亲水性聚合物溶于水配成1 mM的溶液后，逐滴加入到HAuCl4的水溶液中。然后，将末端为琥珀酰亚胺修饰的肿瘤靶向分子叶酸（1 mM）加入到上述溶液中。搅拌30分钟后，加入5 mM抗坏血酸。反应物被还原后，得到淡蓝色纳米金花溶液a。
在5 mL上述淡蓝色纳米金花溶液a，加入0.5 mL的水合肼，将亲水性聚合物末端的甲酯基还原成酰肼。将反应后的溶液以800转/分的转速离心三次后，除掉上清液，将纳米金花重新分散在二甲基亚砜（DMSO）中，加入抗肿瘤药物阿霉素5 mg，完全溶解后，室温下搅拌24小时。将抗肿瘤药物阿霉素通过酰腙键连接到纳米金花表面。将反应后的溶液，以800转/分的转速离心三次后，除掉上清液，再用水洗涤三次后，离心，得到负载抗肿瘤药物的肿瘤靶向性纳米金花b。
实施例2：
将一定量的HAuCl4溶解于10 mL水中，配成0.5 mM的HAuCl4水溶液。将多巯基亲水性聚合物溶于水配成2 mM的溶液后，逐滴加入到HAuCl4的水溶液中。然后，将末端为琥珀酰亚胺修饰的肿瘤靶向分子多肽RGD（0.1 mM）加入到上述溶液中。搅拌30分钟后，加入10 mM抗坏血酸。反应物被还原后，得到淡蓝色纳米金花溶液a。
在5 mL上述淡蓝色纳米金花溶液a，加入0.5 mL的水合肼，将亲水性聚合物末端的甲酯基还原成酰肼。将反应后的溶液以800转/分的转速离心三次后，除掉上清液，将纳米金花重新分散在二甲基亚砜（DMSO）中，加入抗肿瘤药物阿霉素10 mg，完全溶解后，室温下搅拌24小时。将抗肿瘤药物阿霉素通过酰腙键连接到纳米金花表面。将反应后的溶液，以800转/分的转速离心三次后，除掉上清液，再用水洗涤三次后，离心，得到负载抗肿瘤药物的肿瘤靶向性纳米金花b。
实施例3：
将一定量的HAuCl4溶解于10 mL水中，配成0.5 mM的HAuCl4水溶液。将多巯基亲水性聚合物溶于水配成5 mM的溶液后，逐滴加入到HAuCl4的水溶液中。然后，将末端为琥珀酰亚胺修饰的肿瘤靶向分子适配体（3 mM）加入到上述溶液中。搅拌30分钟后，加入20 mM抗坏血酸。反应物被还原后，得到淡蓝色纳米金花溶液a。
在5 mL上述淡蓝色纳米金花溶液a，加入0.5 mL的水合肼，将亲水性聚合物末端的甲酯基还原成酰肼。将反应后的溶液以800转/分的转速离心三次后，除掉上清液，将纳米金花重新分散在二甲基亚砜（DMSO）中，加入抗肿瘤药物阿霉素5 mg，完全溶解后，室温下搅拌24小时。将抗肿瘤药物阿霉素通过酰腙键连接到纳米金花表面。将反应后的溶液，以800转/分的转速离心三次后，除掉上清液，再用水洗涤三次后，离心，得到负载抗肿瘤药物的肿瘤靶向性纳米金花b。
Claims (8)
1.一种用于肿瘤靶向治疗的金纳米花的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将一定量的氯金酸（HAuCl4）溶解于10 mL水中，配成HAuCl4水溶液；
将多巯基亲水性聚合物溶于水配成溶液后，逐滴加入到HAuCl4的水溶液中；然后，将末端为琥珀酰亚胺修饰的肿瘤靶向分子加入到上述溶液中；搅拌30分钟后，加入10 mM抗坏血酸；抗坏血酸与HAuCl4的摩尔比为1.5:1-5:1；抗坏血酸与多巯基亲水性聚合物的摩尔比为10:1-2:1；多巯基亲水性聚合物与琥珀酰亚胺修饰的肿瘤靶向分子的摩尔比为10:1-20:1；反应物被还原后，得到淡蓝色纳米金花溶液a；
（2）负载抗肿瘤药物的肿瘤靶向性纳米金花的制备：
在5 mL上述淡蓝色纳米金花溶液a，加入一定量的水合肼，将亲水性聚合物末端的酯基还原成酰肼；将反应后的溶液以800转/分的转速离心三次后，除掉上清液，将纳米金花重新分散在二甲基亚砜（DMSO）中，加入抗肿瘤药物阿霉素，抗肿瘤药物阿霉素与亲水性聚合物末端的酰肼基团摩尔比为1:1-1:5，完全溶解后，室温下搅拌24小时；将抗肿瘤药物阿霉素通过酰腙连接到纳米金花表面；将反应后的溶液，以800转/分的转速离心三次后，除掉上清液，再用水洗涤三次后，离心，得到负载抗肿瘤药物的肿瘤靶向性纳米金花b。
2.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤靶向治疗的金纳米花的制备方法，其特征在于，所述的多巯基亲水性聚合物为线性、支化结构的聚乙二醇（PEG）中的一种，且PEG一端为硫辛酸修饰，另一端为甲酯基或乙酯基末端。
3.根据权利要求2所述的一种用于肿瘤靶向治疗的金纳米花的制备方法，其特征在于，所述的支化结构的聚乙二醇（PEG）为超支化结构的聚乙二醇（PEG）。
4.根据权利要求2所述的一种用于肿瘤靶向治疗的金纳米花的制备方法，其特征在于，所述的支化结构的聚乙二醇（PEG）为梳状、星状中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤靶向治疗的金纳米花的制备方法，其特征在于，所述的纳米金花尺寸为50-200 nm。
6.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤靶向治疗的金纳米花的制备方法，其特征在于，所述的纳米金花在紫外-可见吸收光谱中，吸收峰值在600-900 nm之间，近红外波长的激光照射后能够迅速升温发热，达到光热疗法治疗肿瘤的目的。
7.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤靶向治疗的金纳米花的制备方法，其特征在于，所述的肿瘤靶分子为叶酸，多肽序列RGD、TAT、cRGD或者适配体Aptamer中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤靶向治疗的金纳米花的制备方法，其特征在于，所述的酰腙键在肿瘤细胞酸性环境下可发生断裂，实现抗肿瘤药物阿霉素的可控释放。
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