CN105272975B - 一类具有1,2,4-恶二唑片段结构的吲哚生物碱及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类具有1,2,4‑恶二唑片段结构的吲哚生物碱及其制备方法和用途，吲哚生物碱的结构如式I所示，其中，A、R和n的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的吲哚生物碱，结构新颖，合成路线操作简便，收率高，安全性好，对β‑淀粉样蛋白、过氧化氢、氧糖缺乏诱发神经细胞损伤均具有明显的保护作用，可用于制备预防和/或治疗神经系统退行性疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及一种具有1,2,4-恶二唑片段结构的吲哚生物碱及其制备方法和用途。
背景技术
神经退行性疾病是一组以原发性神经元变性为基础的慢性、退行性神经系统疾病，该类疾病主要包括阿尔采末症(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森氏症(Parkinson’sdisease，PD)等。目前，人口老龄化问题日趋严重，神经退行性疾病的发病率日趋增高，其中发病率最高的是AD。科学家指出，2025年全球预计将有2200万AD患者，到2050年患者人数将达4500万。AD已成为老年人群中继心血管病、癌症、中风之后的第四大“杀手”。我国痴呆发病率与欧美国家接近，神经退行性疾病的老年患者已经超过500万例，其中AD占到2/3之多。本病已发展成为医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力，将成为21世纪人类要应对的一场“公共健康危机”。
神经退行性疾病是多病因、多环节的复杂综合症，在流行病学、病因学、病理学、发病机制及临床表现上均存在较大差异，迄今为止确切的分子作用机制尚不清楚，为寻找理想的防治药物带来了很大的困难。然而，这些疾病的发生和发展存在明显的共性，越来越多的研究提示，氧化应激、机体的物质和能量代谢及其相关的信号通路均出现异常改变，这些异常现象在神经退行性疾病的发病进程中发挥了非常重要的作用。
在多数神经退行性疾病中都能观察到活性氧自由基、羟自由基、超氧阴离子以及过氧化氢的过量生成。机体内通常存在抗氧化系统对抗氧化应激，然而在神经退行性疾病患者的中枢神经系统对氧化应激非常敏感，其对防御氧化应激的抗氧化酶作用相比别的组织差。AD的典型病理学特征之一老年斑的主要成分是β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)，大量体内外的研究结果提示Aβ具有明显的神经细胞毒性，与氧化应激、物质能量代谢、线粒体功能的缺损有密切联系，最终导致细胞内活性氧自由基的聚积，神经元死亡。而另一方面，氧化应激也进一步导致Aβ的聚积，最终加速AD的发病进程。在整体动物实验中证实，大鼠脑内注射Aβ能诱发空间学习记忆障碍。同样，PD患者脑内氧化应激、线粒体功能缺损以及兴奋性毒性可能是引起PD发病的诱因并介导了其发病过程。PD患者脑内出现过氧化氢、超氧阴离子、羟自由基等活性氧过量生成，线粒体电子呼吸链复合物酶Complex I活性下降，而Complex I活性的下降导致机体活性氧水平的升高，最终导致脑内神经元细胞死亡。
影响神经退行性疾病发生发展的另一共同诱因是机体物质和能量供应不足或者失衡，最主要的表现之一是血管性病变导致的氧糖供应缺乏以及其它物质能量代谢的失衡。神经退行性疾病的发生发展与老年人群的高发疾病包括糖尿病、肥胖、高胆固醇等这些外周糖脂代谢异常疾病的发病具有明显正相关性。临床研究也发现在神经退行性疾病发病早期，大脑糖利用和脑血流均出现明显下降，导致患者关键部位的微循环血流状态发生变化，限制了脑血流的代偿，使供给脑的氧气、葡萄糖等不足，导致神经元内的能量系统链的破坏，严重影响细胞内的线粒体功能致使三磷酸腺苷(ATP)的生成下降，该脑区能量供应不足，其下游的需能信号通路和生物功能受损，这一恶性循环最终导致神经系统物质能量代谢紊乱，引发神经退行性病变；此外，相当一部份数据提示从源头上遏制线粒体功能异常，调节机体异常糖代谢、脂肪/胆固醇代谢的药物在神经退行性疾病的治疗过程中都起到了一定的改善作用，提示调节物质能量代谢可能是有效的干预策略。
上述研究表明，氧化应激、物质能量缺乏/失衡以及Aβ毒性在AD等神经退行性疾病的发病过程中发挥了重要作用。而事实上，针对氧化应激、氧糖缺乏、淀粉样蛋白毒性的化合物在治疗神经退行经疾病中也取得可喜的进展，其中包括靶向性作用于线粒体的药物MitoQ已经开始了II期临床研究。因此，从化合物的抗氧化以及改善机体物质能量供应缺乏或者失衡活性入手，有可能开发出新型、有针对性的治疗神经退行性疾病的药物或药物候选物。
天然产物具有结构复杂和生物活性多样的特点，长期以来在新药和新药先导化合物的发现中发挥着重要的作用。其中，海洋天然产物与陆地来源的天然产物相比，独特的海洋环境(高压、高盐、缺氧、避光等)导致了海洋天然产物具有更大的化学及生物活性多样性。近年来，大量具有神经保护作用的海洋天然产物及其合成类似物被人们所报道(如Mar.drug,2014,12,700-718；J.Med.Chem.,2012,55,9312-9330；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,2226-2229,Bioorg.Med.Chem.,2006,14,17-24；J.Nat.Prod.,2004,67,1532-1543等)。
我们从中国南海后腮亚纲软体动物Phidiana militaris中发现具有全新骨架的phidianidine类吲哚生物碱(Org.Lett.,2011,13,2516-2519)。该类化合物新颖之处在于它们是首次从自然界中分离得到的具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物。
文献报道该类化合物能高选择性抑制多巴胺受体、选择性和高活性的部分激动μ鸦片受体、且无细胞毒作用，研究结果表明该类化合物对神经系统的某些靶点具有一定的药理作用，可能在治疗AD、PD和镇痛的药物研发方面具有潜在的应用价值(ACSChem.Neurosci.,2012,3,658-664)。
鉴于phidianidine类吲哚生物碱在治疗神经系统疾病方面具有潜在的应用价值，因此，本领域尚需对该类化合物进行结构改造，研发出更多具有预防和/或治疗神经退行性疾病的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型结构的吲哚类生物碱，对神经系统退行性疾病具有预防和/或治疗作用。
本发明的第一方面，提供一种吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐，结构如式I所示：
式中，A为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；
n为1-5的整数；
各R独立地为氢、羟基、硝基、腈基、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NR1R2、-C(O)C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环基或C6-C10芳基，
其中，R1、R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
所述C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NR1R2、-C(O)C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环基或C6-C10芳基可任选地被选自下组的取代基取代：羟基、氨基、硝基、腈基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
各所述杂环基独立地包含选自下组的一个或两个以上的杂原子：O、S、P和N。
在另一优选例中，A为苯基、嘧啶基或四氢吡啶基。
在另一优选例中，各R独立地为氢、羟基、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、-NR1R2、C3-C6杂环基、或C1-C4烷基取代的C3-C6杂环基，
其中，R1、R2独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，各所述杂环基独立地选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基、四氢吡啶基、吡咯啉基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡喃基。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的吲哚类生物碱的制备方法，包括以下步骤：
(a)式1化合物与式2化合物进行缩合得到式3化合物；
(b)式3化合物与式4化合物经偶联反应得到式I化合物,
其中，各式中R1为溴或碘；
A、R和n的定义如权利要求1所述；
R3为硼酸基或硼酸酯基。
在另一优选例中，所述步骤(a)具有以下一个或多个特征：
(1)所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)中的一种或两种以上的组合；
(2)所述步骤(a)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二异丙基乙胺、水中的一种或两种以上的组合；
(3)反应温度为0℃～130℃；
(4)反应时间为6～12小时。
在另一优选例中，所述步骤(b)具有以下一个或多个特征：
(1)所述步骤(b)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、苯、N,N-二异丙基乙胺、甲苯、1,4-二氧六环及水中的一种或两种以上的组合；
(2)所述步骤(b)在钯催化剂催化中进行，所述钯催化剂为四(三苯基膦)钯、二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、醋酸钯中的一种或两种以上的组合；
(3)反应温度为0℃～120℃；
(4)反应时间为4～24小时。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含：
第一方面所述的吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐；以及
药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物包含1wt％至96wt％、较佳地为10wt％至85wt％的第一方面所述的吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐，以所述药物组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述药学上可以接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、明胶、滑石、固体润滑剂、植物油、多元醇、乳化剂、润湿剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂和无热原水。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐或第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗神经系统退行性疾病的药物。
在另一优选例中，用于所述预防和/或治疗神经系统退行性疾病是通过改善氧化应激、β-淀粉样蛋白毒性和/或氧糖缺乏诱发损伤实现。
本发明的第五方面，提供第一方面所述的吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐或第三方面所述的药物组合物的用途，用于：
(a)制备预防和/或治疗氧化应激诱发神经细胞损伤的药物；
(b)制备预防和/或治疗β-淀粉样蛋白诱发神经细胞损伤的药物；或
(c)制备预防和/或治疗氧糖缺乏诱发神经细胞损伤的药物。
在另一优选例中，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
在另一优选例中，所述的吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物，用作神经细胞保护剂。
本发明的第六方面，提供一种体外保护神经细胞的方法，向所需要的对象施用安全有效量的式I化合物或药物组合物。所述神经细胞为氧化应激诱发、β-淀粉样蛋白诱发和/或氧糖缺乏诱发损伤的神经细胞。
本发明的第七方面，提供一种治疗神经退行性疾病的方法，包括步骤：
给需要治疗的对象施用第一方面所述的吲哚类生物碱或第三方面所述的药物组合物。
所述对象为人或非人哺乳动物，如牛、大鼠、小鼠。
本发明的吲哚类生物碱，结构新颖，合成路线操作简便，收率高，安全性好，对β-淀粉样蛋白、过氧化氢、氧糖缺乏诱发神经细胞损伤均具有明显的保护作用，可用于制备预防和/或治疗神经系统退行性疾病的药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例3的细胞生存能力曲线。
图2为实施例4的细胞生存能力曲线。
图3为实施例5的细胞生存能力曲线。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种结构新颖的吲哚类生物碱，结构如式I所示，对β-淀粉样蛋白、过氧化氢、氧糖缺乏诱发神经细胞损伤均具有明显的保护作用，可用于制备预防和/或治疗神经系统退行性疾病的药物。在此基础上，完成了本发明。
术语
本发明的上下文中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如-CH3或-CH(CH3)2。术语“烷氧基”表示-O-(C1-8烷基)基团。术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如环己基。术语“杂环基”表示包含至少一个环杂原子(例如N,O或S)的环状基团，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基、四氢吡啶基、吡咯啉基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡喃基。术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。芳基的例子包括苯基(Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。术语“氨基”表示-NH2。卤素为氟、氯、溴或碘。
除非另外说明，本文所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基和芳基同时包括取代的和未取代的基团。烷基、烷氧基、环烷基、杂环基和芳基上可能的取代基包括，但不限于：羟基、氨基、硝基、腈基、卤素、C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、C1-C10烷基亚氨基、C1-C10烷基磺基亚氨基、芳基磺基亚氨基、巯基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面，环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可互相稠合。
本发明中，所述的取代可以为单取代或多取代，如二取代、三取代、四取代或五取代。
本发明所述药学上可接受的盐可以是阴离子与式I化合物上带正电荷的基团形成的盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和马来酸根。类似地，可以由阳离子与式I化合物上的带负电荷的基团形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。
在另一优选例中，“药学上可接受的盐”是指同选自下述酸形成的盐类：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、苹果酸、谷氨酸。
式I化合物
在本发明中，“通式I所示的化合物”、“式I化合物”、“式I所示化合物”可以互换使用，均是指具有式I所示结构的吲哚类生物碱：
A(或表示为)为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；
n为1-5的整数；
各R独立地为氢、羟基、硝基、腈基、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NR1R2、-C(O)C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环基或C6-C10芳基，
其中，R1、R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
所述C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NR1R2、-C(O)C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环基或C6-C10芳基可任选地被选自下组的取代基取代：羟基、氨基、硝基、腈基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
各所述杂环基独立地包含选自下组的一个或两个以上的杂原子：O、S、P和N。
在另一优选例中，A为苯基。
在另一优选例中，各R独立地为氢、羟基、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、-NR1R2、C3-C6杂环基、或C1-C4烷基取代的C3-C6杂环基，
其中，R1、R2独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，n为1；R为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、正丁基、叔丁基、羟亚甲基、羟基、氨基、二甲氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、腈基、甲氧羰基、吗啉基、哌嗪基或甲基哌嗪基。
在另一优选例中，各所述杂环基独立地选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基、四氢吡啶基、吡咯啉基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡喃基。
在另一优选例中，A为四氢吡啶基或取代的四氢吡啶基，所述取代是指被选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NR1R2、-C(O)C1-C6烷氧基，其中，R1、R2独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。较佳地，A为取代的四氢吡啶基，取代基为-C(O)C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，A为嘧啶基或取代的嘧啶基，所述取代是指被选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NR1R2，其中，R1、R2独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。较佳地，A为氨基取代的嘧啶基。
制备方法
本发明的式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)式1化合物与式2化合物进行缩合得到式3化合物；
(b)式3化合物与式4化合物经偶联反应得到式I化合物,
其中，各式中R1为溴或碘；
A、R和n的定义如权利要求1所述；
R3为硼酸基或硼酸酯基。
在另一优选例中，所述R3为-B(OH)2或
所述步骤(a)中所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)中的一种或两种以上的组合。
所述步骤(a)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二异丙基乙胺、水中的一种或两种以上的组合；
所述步骤(a)反应温度为0℃～130℃；
所述步骤(a)反应时间为6～12小时。
所述步骤(b)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、苯、N,N-二异丙基乙胺、甲苯、1,4-二氧六环及水中的一种或两种以上的组合；
所述步骤(b)在钯催化剂催化中进行，所述钯催化剂为四(三苯基膦)钯、二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、醋酸钯中的一种或两种以上的组合；
所述步骤(b)反应温度为0℃～120℃；
所述步骤(b)反应时间为4～24小时。
用途
试验证明本发明的式I化合物对β-淀粉样蛋白、过氧化氢、氧糖缺乏诱发神经细胞损伤均具有明显的保护作用，对神经系统退行性疾病具有预防和/或治疗作用。
所述神经系统退行性疾病选自：帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化病，脊髓肌萎缩病、原发性侧索硬化病，脊髓小脑共济失调。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的式I化合物。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物可用于制备预防和/或治疗神经系统退行性疾病的药物。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
在另一优选例中，本发明式I化合物可与大分子化合物或高分子通过非键合作用形成复合物。在另一优选例中，本发明式I化合物作为小分子还可通过化学键与大分子化合物或高分子相连接。所述大分子化合物可以是生物大分子如高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
较佳地，式I化合物或药物组合物的施用部位的选择依赖于治疗的疾病和治疗的症状。例如，对于那些主要伴有大脑退行性的疾病，将本发明的式I化合物或药物组合物施用到大脑中；对于那些具有局灶性的纹状体退行性的疾病，可以将式I化合物或药物组合物施用到纹状体，对于那些具有全身性神经退行性的疾病，可以全身施用。优选的施用方式是诸如注射的合适方法。优选的将本发明的式I化合物或药物组合物施用到神经退行性发生的部位，以及动脉、静脉或皮下注射。
本发明式I化合物或药物组合物可以单独给药，或者与其他治疗药物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明式I化合物或药物组合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的有益之处在于：
(1)本发明提供一类结构新颖的吲哚类生物碱。
(2)本发明的化合物制备方法简便，收率高。
(3)本发明的化合物对β-淀粉样蛋白、过氧化氢、氧糖缺乏诱发神经细胞损伤均具有明显的保护作用，可用于制备预防和/或治疗神经系统退行性疾病的药物
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1式3化合物的制备
将0.50g式1化合物溶于50mL甲醇中，再加入1.20g2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和0.8mL N,N-二异丙基乙胺。混合物室温搅拌0.5小时后，加入0.59g式2化合物，继续室温搅拌1小时。之后将反应液浓缩，乙酸乙酯/水萃取有机相。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，浓缩。残余物溶解于50mL乙醇中，加热回流6小时。浓缩，残余物经柱层析纯化后得到白色固体化合物式3，产率75％。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(m,2H),7.17(d,J＝6.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.05(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),6.74(d,J＝6.0Hz,1H),4.51(s,2H).ESI-MS:344.2,346.1[M+H+]。
实施例2式I化合物的制备
在Ar保护下，将20mg式3化合物溶于3mL1,4-二氧六环中，再加入4mg四(三苯基膦)钯、0.5mL水、20mg碳酸钾及式4化合物。上述混合物90℃加热12小时后，浓缩，残余物经柱层析纯化后得到式I化合物。化合物编号、具体结构式以及所用原料如下表1所示。
表1化合物编号、具体结构式以及所用原料
化合物I-1产率87％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.84(d,J＝90Hz,2H),7.65(d,J＝6.0Hz,1H),7.50-7.35(m,5H),7.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.14(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.05(m,dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),4.53(s,2H).ESI-MS:342.2[M+H+],364.1[M+Na+]。
化合物I-2产率85％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.77(m,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.4(m,2H),7.29(m,4H),7.15(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.07(d,J＝6.0Hz,1H),6,68(m,1H),4.52(s,2H),2.54(s,3H).ESI-MS:356.2[M+H+],378.1[M+Na+]。
化合物I-3产率82％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.76-7.62(m,3H),7.45-7.42(m,2H),7.35(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.24(d,J＝6.0Hz,1H),7.21-7.04(m,4H),4.53(s,2H),2.39(s,3H).ESI-MS:356.2[M+H+],378.1[M+Na+]。
化合物I-4产率80％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.72(d,J＝6.0Hz,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(m,2H),7.28(m,2H),7.22(d,J＝6.0Hz,1H),7.13(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.05(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),6.70(d,J＝6.0Hz,1H),4.52(s,2H),2.35(s,3H).ESI-MS:356[M+H+]。
化合物I-5产率72％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.75(d,J＝9.0Hz,2H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,2H),7.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.15(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.06(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.02(d,J＝3.0Hz,1H),4.52(s,2H),2.67,(q,J＝6.0,2H),1.23(t,J＝6.0,3H).ESI-MS:370.3[M+H+]。
化合物I-6产率75％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.75(d,J＝6.0Hz,2H),7.66(d,J＝6.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝6.0Hz,2H),7.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.14(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.06(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.02(d,J＝3.0Hz,1H),4.53(s,2H),2.62,(t,J＝9.0,2H),1.64(m,2H),0.93(t,J＝6.0,3H).ESI-MS:384.3[M+H+]。
化合物I-7产率82％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.75(d,J＝9.0Hz,2H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.36(d,J＝9.0Hz,2H),7.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.15(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.05(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.01(d,J＝3.0Hz,1H),4.53(s,2H),2.94(m,1H),1.25,(d,J＝6.0,6H).ESI-MS:384.2[M+H+]。
化合物I-8产率70％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.75(d,J＝6.0Hz,2H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝6.0Hz,2H),7.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.15(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.07(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.02(d,J＝3.0Hz,1H),4.53(s,2H),2.65,(t,J＝9.0,2H),1.62(m,2H),1.37(m,2H),0.92(t,J＝6.0,3H).ESI-MS:398.2[M+H+]。
化合物I-9产率80％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.76(d,J＝6.0Hz,2H),7.65(d,J＝6.0Hz,1H),7.52(d,J＝6.0Hz,2H),7.44(s,1H),7.43(d,J＝6.0Hz,1H),7.24(d,J＝3.0Hz,2H),7.14(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.06(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.02(d,J＝3.0Hz,1H),4.52(s,2H),1.33(m,1H),1.30,(d,J＝15.0,6H).ESI-MS:398.3[M+H+]。
化合物I-10产率65％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.95(m,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.43(d,J＝6.0Hz,1H),7.24(d,J＝3.0Hz,2H),7.34(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.30(d,J＝3.0Hz,1H),7.15(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.07-7.03(m,2H),4.54(s,2H).ESI-MS:360.2[M+H+],382.1[M+Na+]。
化合物I-11产率72％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.90-7.85(m,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.43(d,J＝6.0Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),7.14(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.08-7.03(m,2H),4.52(s,2H).ESI-MS:360.2[M+H+],382.1[M+Na+]。
化合物I-12产率80％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.83(d,J＝9.0Hz,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,2H),7.44(s,1H),7.42(d,J＝6.0Hz,1H),7.26(d,J＝3.0Hz,1H),7.14(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.10(d,J＝3.0Hz,1H),7.06(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),4.53(s,2H).ESI-MS:376.1[M+H+],398.1[M+Na+]。
化合物I-13产率60％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.78(d,J＝9.0Hz,2H),7.68-7.64(m,3H),7.45(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(d,J＝3.0Hz,1H),7.16-7.12(m,2H),7.05(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),4.53(s,2H).ESI-MS:420.1,422.1[M+H+]。
化合物I-14产率65％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ8.02(d,J＝9.0Hz,2H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.42(d,J＝6.0Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.13(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.05(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),4.54(s,2H).ESI-MS:367.2[M+H+],389.1[M+Na+]。
化合物I-15产率82％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ8.05(d,J＝9.0Hz,2H),7.82(d,J＝9.0Hz,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(m,2H),7.14(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.05(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),4.54(s,2H).ESI-MS:410.2[M+H+],432.1[M+Na+]。
化合物I-16产率85％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ8.09(d,J＝9.0Hz,2H),7.97(d,J＝9.0Hz,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(m,2H),7.13(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.05(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),4.54(s,2H),3.90(s,3H).ESI-MS:400.2[M+H+]。
化合物I-17产率61％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ8.80(s,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,2H),7.65(d,J＝60Hz,2H),7.44(s,1H),7.43(d,J＝6.0Hz,1H),7.20(d,J＝3.0Hz,1H),7.14(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.06(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),6.87(d,J＝3.0Hz,1H),4.51(s,2H).ESI-MS:358.1[M+H+]。
化合物I-18产率85％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.76(d,J＝9.0Hz,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(d,J＝3.0Hz,1H),7.13(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.05(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.93(d,J＝3.0Hz,1H),4.51(s,2H),3.84(s,3H).ESI-MS:372.2[M+H+]。
化合物I-19产率87％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.76(d,J＝9.0Hz,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(d,J＝3.0Hz,1H),7.14(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.07(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H),6.92(d,J＝3.0Hz,1H),4.52(s,2H),4.09(q,J＝9.0Hz,2H),1.37(t,J＝9.0Hz,3H).ESI-MS:386.2[M+H+]。
化合物I-20产率87％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.76(d,J＝9.0Hz,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(d,J＝3.0Hz,1H),7.14(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.06(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H),6.92(d,J＝3.0Hz,1H),4.52(s,2H),3.99(t,J＝9.0Hz,2H),1.79(m,2H),1.02(t,J＝9.0Hz,3H).ESI-MS:400.2[M+H+]。
化合物I-21产率82％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.80(d,J＝9.0Hz,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.48-7.42(m,4H),7.24(d,J＝3.0Hz,1H),7.13(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.08-7.03(m,2H),4.66(s,2H),4.52(s,2H).ESI-MS:372.2[M+H+]。
化合物I-22产率85％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(d,J＝6.0Hz,2H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.17(d,J＝3.0Hz,1H),7.13(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.04(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.75-6.72(m,3H),4.49(s,2H).ESI-MS:357.2[M+H+]。
化合物I-23产率85％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.67-7.64(m,3H),7.45(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(d,J＝3.0Hz,1H),7.14(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.06(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),6.82-6.78(m,3H),4.51(s,2H),3.00(s,6H).ESI-MS:385.2[M+H+]。
化合物I-24产率85％。1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6):δ8.67(s,2H),7.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.38(d,J＝6.0Hz,1H),7.30(d,J＝3.0Hz,1H),7.12-6.99(m,5H),4.50(s,2H).ESI-MS:359.2[M+H+]。
化合物I-25产率87％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.42(d,J＝6.0Hz,1H),7.43-7.41(m,2H),7.20(d,J＝3.0Hz,1H),7.14(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.05(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),6.87(d,J＝3.0Hz,1H),4.51(s,2H),3.78(d,J＝6.0Hz,4H),3.21(d,J＝6.0Hz,4H).ESI-MS:427[M+H+]。
化合物I-26产率80％。1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6):δ7.68(d,J＝9.0Hz,2H),7.58(d,J＝6.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.44(d,J＝6.0Hz,1H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.16(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.09-7.04(m,3H),7.02(d,J＝3.0Hz,1H),4.54(s,2H),3.26(d,J＝6.0Hz,4H),2.54(d,J＝6.0Hz,4H),2.27(s,3H).ESI-MS:440.4[M+H+]。
化合物I-27产率75％。1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.42(d,J＝6.0Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),7.05(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.39(s,1H),4.50(s,2H),4.09(s,2H),3.60(d,J＝6.0Hz,2H),2.44(s,2H),1.46(s,9H).ESI-MS:469.2[M+Na+]。
实施例3体外药理试验
本实施例用于验证式I化合物对Aβ诱导SH-SY5Y细胞损伤的作用。实验方法如下。
SH-SY5Y购自美国国立细胞库，采用含10％胎牛血清、青霉素0.05g/L、链霉素0.06g/L的MEM:F12(1:1)混合培养基，于37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。以2×105个细胞/mL的密度接种于96孔板中，培养24h后进行实验。
Aβ25-35处理：换以无血清的MEM/F12，化合物处理组加入实施例2制备的式I化合物(10μM)，EGCG阳性对照组加入EGCG(茶多酚)，Aβ组和正常组不进行添加。在培养2h后，除正常组外其他各组加入终浓度10μM的Aβ25-35，继续培养24h，加入MTT(终浓度0.5mg/ml)，培养3h后，在490nm波长下检测吸光度值的变化。
存活的细胞能与MTT发生氧化还原反应产生甲臢(蓝紫色结晶)，后者的生成量与活细胞的数量成正比，该结晶能为DMSO所溶解，在波长490nm处检测。每组设立10个重复孔。将各组的OD平均值除以正常组的OD平均值得到各组的细胞成活率，结果如图1所示，添加Aβ25-35的Aβ组(第二柱)的细胞成活率明显下降，与正常组和EGCG阳性对照组相比，18个化合物显示较好的神经保护活性。
实施例4体外药理试验
本实施例用于验证式I化合物对H2O2诱导SH-SY5Y细胞损伤的作用。实验方法如下。
将SH-SY5Y(ATCC)细胞置于5％CO2的37℃恒温培养箱中培养。培养液为MEM:F12(1:1)，并添加10％FBS。每3-4天更换一次培养液。细胞密度为80％左右时，用0.125％胰蛋白酶消化，按1:2的比例传代。取稳定生长的SH-SY5Y细胞，以2×105个/ml密度接种于96孔板内，100μl/孔，于5％CO2的37℃恒温培养箱培养约24h。更换新鲜的培养液，并将细胞分为正常组、H2O2损伤模型组、式I化合物预处理组。式I化合物预处理组加入实施例2制备的式I化合物(10μM)，过氧化氢组和正常组不进行添加。培养2h后，除正常组外，其他各组加入H2O2(终浓度100μM)，继续培养24小时。然后根据MTT法评估每组的细胞存活率，即24h后加入MTT(终浓度0.5mg/ml)，37℃继续培养4h，弃液，加入DMSO(100％)，100μl/孔，振荡5min充分溶解结晶染料，酶标仪测定吸光度(测定波长490nm)，计算细胞成活率，结果如图2所示，仅添加H2O2的H2O2损伤模型组(第2柱)细胞成活率下降，式I化合物预处理组的4个化合物均表现出较好的神经保护活性。
实施例5体外药理试验
本实施例用于验证式I化合物对氧糖缺乏模型诱导SH-SY5Y细胞损伤的作用。实验方法如下。
将SH-SY5Y(ATCC)细胞置于5％CO2的37℃恒温培养箱中培养。培养液为MEM:F12(1:1)，并添加10％FBS。每3-4天更换一次培养液。细胞密度为80％左右时，用0.125％胰蛋白酶消化，按1:2的比例传代。取稳定生长的SH-SY5Y细胞，以2×105个/ml密度接种于96孔板内，100μl/孔，于5％CO2的37℃恒温培养箱培养约24h。
将细胞分为正常组、氧糖缺乏模型组、受试化合物组。正常组用EBSS(含糖)缓冲液洗一遍，换成DMEM(低糖)培养液；氧糖缺乏模型组、受试化合物组用EBSS(Eagle’s平衡盐溶液，无糖)洗一遍，换成DMEM(无糖)培养液。
在受试化合物组中，加入受试化合物(终浓度10μM)，氧糖缺乏模型组和正常组不进行添加，将氧糖缺乏模型组和受试化合物组放入OGD专用密闭盒内，通入95％N2，5％CO2的混合气体，37℃恒温培养箱内，缺氧缺糖1小时，之后恢复正常的培养条件再培养24小时；期间，正常组细胞仍置于正常培养环境下培养。然后根据MTT法评估每组的细胞存活率，即24h后加入MTT(终浓度0.5mg/ml)，37℃继续培养4h，弃液，加入DMSO(100％)，振荡5min充分溶解结晶染料，酶标仪测定吸光度(测定波长490nm)，计算细胞成活率。
结果如图3所示，结果表明经测试的4个化合物均表现出较好的神经保护活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (12)
1.一种吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐，结构如式I所示：
式中，A为苯基、嘧啶基或四氢吡啶基；
n为1-5的整数；
各R独立地为氢、羟基、硝基、腈基、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NR1R2、-C(O)C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环基或C6-C10芳基，
其中，R1、R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
所述C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NR1R2、-C(O)C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环基或C6-C10芳基可任选地被选自下组的取代基取代：羟基、氨基、硝基、腈基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
各所述杂环基独立地包含选自下组的一个或两个以上的杂原子：O、S和N。
2.如权利要求1所述的吲哚类生物碱，其特征在于，各R独立地为氢、羟基、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、-NR1R2、C3-C6杂环基、或C1-C4烷基取代的C3-C6杂环基，
其中，R1、R2独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
3.如权利要求1所述的吲哚类生物碱，其特征在于，各所述杂环基独立地选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基、四氢吡啶基、吡咯啉基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡喃基。
4.如权利要求1所述的吲哚类生物碱，其特征在于，n为1；R为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、正丁基、叔丁基、羟亚甲基、羟基、氨基、二甲氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、腈基、甲氧羰基、吗啉基、哌嗪基或甲基哌嗪基。
5.如权利要求1所述的吲哚类生物碱，其特征在于，所述吲哚类生物碱为选自下组的任一化合物：
6.如权利要求1所述的吲哚类生物碱的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(a)式1化合物与式2化合物进行缩合得到式3化合物；
(b)式3化合物与式4化合物经偶联反应得到式I化合物,
其中，各式中R1为溴或碘；
A、R和n的定义如权利要求1所述；
R3为硼酸基或硼酸酯基。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)具有以下一个或多个特征：
(1)所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)中的一种或两种以上的组合；
(2)所述步骤(a)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二异丙基乙胺、水中的一种或两种以上的组合；
(3)反应温度为0℃～130℃；
(4)反应时间为6～12小时。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)具有以下一个或多个特征：
(1)所述步骤(b)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、苯、N,N-二异丙基乙胺、甲苯、1,4-二氧六环及水中的一种或两种以上的组合；
(2)所述步骤(b)在钯催化剂催化中进行，所述钯催化剂为四(三苯基膦)钯、二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、醋酸钯中的一种或两种以上的组合；
(3)反应温度为0℃～120℃；
(4)反应时间为4～24小时。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
权利要求1-5任一项所述的吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐；以及
药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-5任一项所述的吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗神经系统退行性疾病的药物。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述神经系统退行性疾病选自：帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化病，脊髓肌萎缩病、原发性侧索硬化病，脊髓小脑共济失调。
12.如权利要求1-5任一项所述的吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于：
(a)制备预防和/或治疗氧化应激诱发神经细胞损伤的药物；
(b)制备预防和/或治疗β-淀粉样蛋白诱发神经细胞损伤的药物；或
(c)制备预防和/或治疗氧糖缺乏诱发神经细胞损伤的药物。
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