CN105272911B - 一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，采用成本低廉的氯甲酸丙烯酯(5)与4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺(2)生成活化酯(6)，其在N‑甲基四氢吡咯的催化下与4‑(4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基‑2‑吡啶甲酰胺(3)反应可以高收率的得到索拉非尼，反应经过简单后处理后就可得到较好的纯度，再与对甲苯磺酸成盐生成目标产物。该方法成本低廉、操作简单、反应步骤少、周期短、能耗低、收率好、纯度高、工艺安全，不使用高毒性试剂，所得产品无潜在的安全性问题，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法。
背景技术
对甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib)，化学名称为：N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐，具有式1所示的化学结构，是由德国拜耳公司和Onxy公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。2006年在中国上市，2008年中国批准其用于晚期肝癌的治疗。
2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸盐的形式被美国FDA批准上市，用于先前使用α-干扰素或IL-2没有应答或者不适于这些疗法的晚期肾细胞癌(RCC)患者，商品名为Nexavar；2006年被批准进入中国市场；2006年7月，索拉非尼获得欧盟的上市批准；2007年被欧盟批准用于肝细胞癌的治疗。
索拉非尼基本结构是一种不对称双芳基脲，文献报道的对甲苯磺酸索拉非尼(1)的合成工艺路线主要为：
1、胺-异氰酸酯缩合法
异氰酸酯法合成与对甲苯磺酸索拉非尼(1)较为普遍，使用光气或其替代品将化合物2转化为4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(7)，分离纯化后与4-(氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(3)缩合制得索拉非尼(4)，与对甲苯磺酸成盐得到对甲苯磺酸索拉非尼(1)。
其中以光气法应用最为广泛，而光气是剧毒，在运输、使用及贮藏过程中具有极大的危险性，且在反应中不能准确计量，后期研究开发的双光气(氯甲酸三氯甲酯)虽可替代光气用于实验合成和工业生产，但双光气作为一种剧毒、有刺激性气味的液体，仍具有较大的危险性。三光气[碳酸双(三氯甲基)酯]作为光气和双光气的替代品也有报道，其具有室温下稳定、可以准确计量、使用安全方便、便于运输和储存的特点；但是仍然存在着制备化合物7的反应操作繁琐、反应时间长、分离纯化困难，对设备及管理要求十分苛刻，产生大量的废气等不可避免的问题，且化合物7反应活性高，稳定性差，难以贮存；还有化合物7与苯胺容易发生副反应生成二芳基脲副产物。
2、N,N'-羰基二咪唑缩合法
WO2009111061和US20090253913等文献报道：化合物2与N,N'-羰基二咪唑(CDI)反应，生成活性中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(8)，该中间体与4-(氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(3)成脲得到索拉非尼(4)，与对甲苯磺酸成盐得到对甲苯磺酸索拉非尼(1)。
该法合成对甲苯磺酸索拉非尼(1)收率一般，整个工艺耗时长，操作繁琐；并且N,N'-羰基二咪唑价格较高，对湿不稳定，遇水在数秒内即被水解并释放出二氧化碳，造成加料不准确，容易生成较难分离的二聚体，不利于工业化生产。
3、氯甲酸苯酯缩合法
专利CN101671299报道：4-氯-3-三氟甲基苯胺(2)与氯甲酸-2-硝基苯酯或氯甲酸苯酯经加成-消除反应分别生成(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酸-2-硝基苯酯(9)和(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酸苯酯(10)，然后所得产物分别再与化合物(3)经氨解得(4)，最后与对甲苯磺酸反应成盐生成目标产物。
该法收率较低，而且原料氯甲酸-2-硝基苯酯和氯甲酸苯酯不稳定且具有腐蚀性，对设备具有一定的损害。
因此，尽管现有技术中公开了多种方法能够获得索拉非尼，但为适应工业化生产，仍然需要研究开发其制备方法，以能够简单安全地操作，高收率低成本获得高纯度、符合要求的产品。
发明内容
本发明针对现有技术中的上述缺陷，提供一种适合工业化生产的对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，该方法成本低廉、操作简单、反应步骤少、周期短、能耗低、收率好、纯度高、工艺安全，不使用高毒性试剂，所得产品无潜在的安全性问题。
本发明的技术方案如下：
一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：
(a)将4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)与氯甲酸丙烯酯(化合物5)在碱性条件下反应生成(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物6)；
(b)将(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物6)在有机溶剂和催化剂条件下与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(化合物3)反应成脲得到索拉非尼(化合物4)；
(c)索拉非尼(化合物4)与对甲苯磺酸反应成盐生成对甲苯磺酸索拉非尼(化合物1)。
本发明人惊奇的发现，通过4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)与氯甲酸丙烯酯(化合物5)反应制备得到活性酯(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物6)，然后使活性酯直接与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(化合物3)反应成脲，可高收率地得到索拉非尼；其合成路线如下所示：
根据本发明的方法，优选的，步骤(a)中，所述碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、氢氧化钾或氢氧化钠；所述碱与4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)的摩尔比为1.0～3.0：1。所述反应溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷。所述4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)与氯甲酸丙烯酯(化合物5)的摩尔比为：1：1.0～2.0。
根据本发明的方法，优选的，步骤(b)中，所述催化剂为N-甲基四氢吡咯。所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙酸乙酯，更优选为四氢呋喃或二氯甲烷。所述反应温度为30～80℃，反应时间为0.5～24h。所述(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(6)、4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(3)与催化剂的摩尔比为：0.6～1.2：1：0.05～0.2，更优选为0.9～1.05：1：0.08～0.12。
相对于现有技术，本发明的有益效果是：
本发明的创新的采用氯甲酸丙烯酯与4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)生成丙烯氧基碳酰胺，其在N-甲基四氢吡咯的催化下与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(化合物3)反应可以高收率的得到索拉非尼，最后与对甲苯磺酸反应成盐生成目标产物，反应经过简单后处理后就可得到较好的纯度。该方法采用成本低廉的氯甲酸丙烯酯与4-氯-3-三氟甲基苯胺反应生成活化酯，操作简单、反应步骤少、周期短、能耗低、收率好、纯度高、工艺安全，不使用高毒性试剂，所得产品无潜在的安全性问题，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详述。需要说明的是，本发明中得原料均可通过市场购买得到或者通过现有技术和常规的方法制备得到。本领域技术人员应当理解为，本发明方法是一种非常适用工业化的索拉非尼生产工艺，也适合于索拉非尼衍生物的制备。
实施例1：(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物6)的合成
将三乙胺(42ml，300mmol)和4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)(19.6g，100mmol)加入到500mL二氯甲烷中，控制滴加过程温度在5℃以下，并在0℃～5℃搅拌至澄清；滴加氯甲酸丙烯酯(化合物5)(11.7ml，110mmol)，控制滴加过程温度在5℃以下；反应混合物在室温下搅拌2小时，反应液用盐水洗涤(4×300mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至粗品，以乙酸乙酯：正庚烷(1:2)溶液结晶，抽滤，干燥得(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物6)25.6g，收率91.6％，纯度99.3％(HPLC法)。
实施例2：(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物6)的合成
将氢氧化钠水溶液(100mL，2M)和4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)(19.6g，100mmol)加入到500mL乙酸乙酯中，控制滴加过程温度在5℃以下，并在0℃～5℃搅拌30min；滴加氯甲酸丙烯酯(化合物5)(15ml，140mmol)，控制滴加过程温度在5℃以下；反应混合物在室温下搅拌3小时，然后将混合物分离，水相用乙酸乙酯萃取(4×300mL)，合并有机相，用盐水洗涤(3×400mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至粗品，以乙酸乙酯：正庚烷(1:2)溶液结晶，抽滤，干燥得(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物6)25.2g收率90.3％，纯度99.2％(HPLC法)。
实施例3：(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物6)的合成
将N,N-二异丙基乙胺(33ml，200mmol)和4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)(19.6g，100mmol)加入到500mL乙酸乙酯中，控制滴加过程温度在5℃以下，并在0℃～5℃搅拌至澄清；滴加氯甲酸丙烯酯(化合物5)(16ml，150mmol)，控制滴加过程温度在5℃以下；反应混合物在室温下搅拌2小时，反应液用盐水洗涤(4×300mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至粗品，以乙酸乙酯：正庚烷(1:2)溶液结晶，抽滤，干燥得(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物6)25.5g，收率91.3％，纯度99.2％(HPLC法)。
实施例4：(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物6)的合成
将N,N-二异丙基乙胺(16.5ml，100mmol)和4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)(19.6g，100mmol)加入到600mL乙酸乙酯中，控制滴加过程温度在5℃以下，并在0℃～5℃搅拌至澄清；滴加氯甲酸丙烯酯(化合物5)(10.6ml，100mmol)，控制滴加过程温度在5℃以下；反应混合物在室温下搅拌3小时，反应液用盐水洗涤(3×300mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至粗品，以乙酸乙酯：正庚烷(1:2)溶液结晶，抽滤，干燥得(4-氯-3-三氟甲基苯胺-甲酸丙烯酯(化合物6)26.0g，收率92.5％，纯度99.4％(HPLC法)。
实施例5：索拉非尼(化合物4)的合成
将实施例1制得的(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯22.4g(化合物6，80mmol)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺19.5g(化合物3)(80mmol)加入500mL的THF溶液中，再加入N-甲基四氢吡咯(0.9mL，10mmol)，在55℃温度下搅拌反应20小时后，冷却，有机相减压浓缩，残余物以DCM提取(3×1000mL)，合并有机相分别用0.5N HCl和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用甲醇重结晶，真空干燥，得到索拉非尼(化合物4，分子量：464.825，)35.9g，以化合物6计收率96.5％，HPLC：99.97％。
实施例6：索拉非尼(化合物4)的合成
将实施例2制得的(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物6，90mmol)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(化合物3)(24.3g，100mmol)加入500mL的二氯甲烷溶液中，再加入N-甲基四氢吡咯(1.1mL，12mmol)，在30℃温度下搅拌反应24小时后，有机相减压浓缩，残余物以DCM提取(3×300mL)，合并有机相分别用0.5N HCl和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用甲醇重结晶，真空干燥，得到索拉非尼(化合物4，分子量：464.825)40.8g，以化合物6计收率97.6％，HPLC：99.78％。
实施例7：索拉非尼(化合物4)的合成
将实施例3制得的(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物6，25.2g，90mmol)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(化合物3)(19.5g，80mmol)加入500mL的THF溶液中，再加入N-甲基四氢吡咯(0.6mL，6.5mmol)，在80℃温度下搅拌反应2小时后，减压浓缩，残余物以DCM提取(3×300mL)，合并有机相分别用0.5N HCl和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用甲醇重结晶，真空干燥，得到索拉非尼(化合物4)35.5g，以化合物3计收率95.6％，HPLC：99.86％。
实施例8：索拉非尼(化合物4)的合成
将实施例4制得的(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物6，25.3g，90mmol)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(化合物3)(18.6g，76.7mmol)加入500mL的THF溶液中，再加入N-甲基四氢吡咯(0.96mL，10.8mmol)，在60℃温度下搅拌反应10小时后，减压浓缩，残余物以DCM提取(3×400mL)，合并有机相分别用0.5N HCl和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用甲醇重结晶，真空干燥，得到索拉非尼(化合物4)34.3g，以化合物3计收率96.3％，HPLC：99.87％。
实施例9：对甲苯磺酸索拉非尼(化合物1)的合成
将实施例6制得的索拉非尼23.2g(化合物4，50mmol)放入500ml圆底烧瓶中，加入异丙醇(150ml)和一水合对甲苯磺酸(11.4g，60mmol)，升温60-70℃溶清后反应30min，2小时内缓慢冷却至室温，继续搅拌2小时，过滤，烘干，得类白色固体，即对甲苯磺酸索拉非尼(化合物1)30.3g，收率95.2％，HPLC：99.98％，最大单杂＜0.05％。
实施例10：对甲苯磺酸索拉非尼(化合物1)的合成
将实施例7制得的索拉非尼23.2g(化合物4，50mmol)放入500ml圆底烧瓶中，加入乙醇(250ml)和一水合对甲苯磺酸(13.3g，70mmol)，升温60-70℃溶清后反应30min，于2小时内降温至0-5℃，继续搅拌1小时，过滤，烘干，得类白色固体，即对甲苯磺酸索拉非尼(化合物1)30.0g，收率94.3％，HPLC：99.98％，最大单杂＜0.05％。
Claims (8)
1.一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：
（a）将4-氯-3-三氟甲基苯胺化合物2与氯甲酸丙烯酯化合物5在碱性条件下反应生成（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯化合物6；
（b）将（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯化合物6在有机溶剂和催化剂N-甲基四氢吡咯的条件下与4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺化合物3反应成脲得到索拉非尼化合物4；所述（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯、4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与催化剂的摩尔比为：0.6～1.2：1：0.05～0.2；
（c）索拉非尼化合物4与对甲苯磺酸反应成盐生成对甲苯磺酸索拉非尼化合物1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，所述碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、氢氧化钾或氢氧化钠，所述碱与4-氯-3-三氟甲基苯胺化合物2的摩尔比为1.0～3.0：1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，所述反应溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，所述4-氯-3-三氟甲基苯胺化合物2与氯甲酸丙烯酯化合物5的摩尔比为：1：1.0～2.0。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（b）中，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或乙酸乙酯。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（b）中，所述反应温度为30～80℃，反应时间为0.5～24h。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（b）中，所述有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（b）中，所述（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯、4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与催化剂的摩尔比为0.9～1.05：1：0.08～0.12。
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Effective date of registration: 20180917 Address after: 273400 west side of Yan Bin Road, Feixian County Economic Development Zone, Linyi, Shandong Applicant after: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmacy Co., Ltd. Address before: 276017 18 Luo Qi Road, Luozhuang District, Linyi, Shandong Applicant before: Shandong Luo Xin Pharmaceutical Group Plc |
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