CN105267421A - 龙葵有效成分用于制备治结石症的药品 - Google Patents

Abstract

本发明龙葵有效成分用于制备治胆石症的药品，采用龙葵全草及果实为原料，经干燥、低温连续膨化，连续式超声波提取、多维流超声波液相制备色谱纯化得到三种有效成分，分别为龙葵茄碱、龙葵澳洲茄碱、龙葵澳洲茄边碱，再经盐酸分别改性生成盐酸龙葵碱盐。将上述有效成分与适宜的赋形剂相结合，制备成为治结石症的片剂、胶囊剂及缓释胶囊剂，本发明具有提取效率高，纯化工艺简单实用，制备药品用途广泛的特点，适合工业化生产。

Description

龙葵有效成分用于制备治结石症的药品

所属技术领域

本发明是一种制备治结石症药品，尤其是一种龙葵有效成分用于制备治结石症的药品。

背景技术

结石症是一类常见病，包括肝胆结石、泌尿系统结石等，因此，长期以来，人们研究发明了多种中药治疗结石症的方法和药品，CN1868531涉及一种治疗肝胆管结石症的中药组合，所用中药是柴胡、白芍、虎杖、枳实、枝子、茵陈、鸡内金、青皮、木香、郁金、大黄、金钱草、海金砂、穿山甲、川楝子、石斛、琥珀、川朴和元胡等；在ZL200510042523一种治疗肝胆结石症的中药及其生产方法所用中药是柴胡、郁金、赤芍、青皮、枳实、鸡内金、木香、川军、延胡索、二宝花、火硝、白矾、枳壳、滑石和甘草等；在ZL200610057486.8一种治疗肾结石的中药中采用螃蟹、泥鳅、黑豆、红枣和花茶等食物；在ZL97105042.2一种治疗胆结石症泌尿结石中药中采用了田三七、穿山甲、鸡内金、威灵仙、牛膝、金钱草、冬葵子、阿胶、车前子、川断、元胡、山栀子、金铃子、大黄、茵陈蒿、郁金和无水硫酸钠等中草药。

原则上，上述的几种中草药配方都可以应用于治疗结石症，但每个配方中药物繁多，每种中草药由于种植地域、气候、采收时间、炮制方法的差异，在工业化生产时，难于保证产品的安全、有效和质量可控。

发明内容

本发明的目的在于提供龙葵有效成分用于制备治结石症的药品，适用于治肝胆结石症和泌尿系结石症，使用龙葵(Solanumnigrum.L)为原料，将采收的龙葵全草或果实进行清洗后，用干燥机干燥，用植物药常温连续膨化装置膨化，膨化后的龙葵全草或果实以适宜的溶剂在外场力作用下提取，然后用多维流超声液相制备色谱分离纯化并对龙葵中纯化的有效成分分析检测，将有效成分进行化学改性后再用赋形剂制备成片剂、胶囊剂及缓释胶囊剂。

本发明解决其技术问题所采用的方案是：(1)龙葵全草或果实采收后，迅速用喷淋式清洗机进行清洗、淋干，用循环式热干燥机在100℃-150℃干燥至含水分8％-10％；(2)将干燥后的龙葵全草或果实进行连续低温膨化至疏松体并与5％-90％乙醇溶液按1∶2-10混合，用泵输送至连续式管状超声波提取装置，在超声波25KHZ-80KHZ、功率1.0KW-50KW、温度20℃-60℃、常压条件下连续提取分离，提取后全部物料经螺旋挤压机在0.2Mpa-10Mpa下连续挤压，提取液与药渣分离，提取液泵入贮罐；(3)用氯仿-正丁醇-乙醇-0.05-1.0mol/L磷酸钠缓冲液按(4∶2∶2∶2)的比例配制成溶剂体系，并搅拌均匀。(4)将上述配制好的溶剂体系及龙葵提取液分别泵入混合罐中混合均匀，组成混合液。(5)将混合液泵入多维流超声液相制备色谱中，在压力0.1Mpa-1.0Mpa条件下多维流萃取，并在电压220V、频率20KHZ-100KHZ、功率1KW-100KW的超声波脉冲澄清，由10个-50个φ15mm-φ30mm外面缠绕的电磁线圈电压380V、频率50HZ、功率1.5KW-30KW的电磁振荡旋流器分离出三种萃取液，然后分别泵入贮罐，同时萃余液泵入另一个贮罐。(6)将三种萃取液分别在真空度1kpa-10kpa，温度20℃-80℃条件下，减压浓缩至原体积的10％-50％时，就分别出现析出结晶，然后在真空度1kpa-5kpa、温度50℃-80℃、时间1.0h-2.0h条件下真空干燥至水份6％-8％，分别制备出龙葵茄碱、龙葵澳洲茄碱、龙葵澳洲茄边碱。(7)将纯化龙葵茄碱(solanine)1000g与500ml-1500ml3％-36％的盐酸溶液反应、在温度25℃-80℃、时间20min-60min生成盐酸龙葵茄碱盐，然后加入丙酮1000ml-5000ml生成白色沉淀，用离心机分离后，将固形物用真空干燥机在真空度10kpa-50kpa、温度60℃-80℃、时间1.0h-2.0h条件下干燥至水分6％-8％，制备得到龙葵茄碱盐。(8)将纯化的1000g龙葵澳洲茄碱(solasonine)与1500ml-3000ml浓度3％-36％的盐酸反应，在温度25℃-120℃、时间15min-120min、压力0.1Mpa-10Mpa条件下生成盐酸龙葵澳洲茄碱盐，然后加入5000ml-10000ml丙酮生成沉淀，用离心机分离后，将固形物用真空干燥机在真空度1.0kpa-10kpa，温度80℃-100℃，时间1.0h-2.0h条件下，干燥至含水分6％-8％，制备得到龙葵澳洲茄碱盐。(9)将纯化的1000g龙葵澳洲茄边碱(solamargine)与1000ml-3000ml浓度3％-36％的盐酸，在温度25℃-100℃、时间20min-120min、压力0.1Mpa-5Mpa条件下生成盐酸龙葵澳洲茄边碱盐，然后加入5000ml-10000ml丙酮生成沉淀，用离心机分离后，将固形物用真空干燥机在真空度1.0kpa-10kpa、温度60℃-100℃、时间1.0h-2.0h条件下，干燥至含水分6％-8％，制备得到龙葵澳洲茄边碱盐。(10)将上述三种经过改性的碱盐按400∶25∶32的比例并加入0.1％-2.0％的卵磷脂混合均匀乳化。(11)上述混合均匀物料500g加入1000g-5000g淀粉、100g-200g糊精及100g硬脂酸镁混合均匀，用单冲压片机或多冲压片机冲压成每片250mg-500mg的片剂，然后用无气喷雾包衣机包衣处理，包衣材料是5％的聚乙烯吡咯烷酮，2％PEG6000和5％甘油单乙酸酯的合剂，用量为20g-100g。结合症状，每次服用1-2片，每日3次。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的描述：

1、龙葵全草或果实经干燥，取10kg常温膨化后用5％-95％的乙醇溶剂30kg在连续管状超声提取装置连续提取、超声功率8kw，提取液得25kg，用氯仿-正丁醇-乙醇-0.5mol/L磷酸钠缓冲液按4∶2∶2∶2的比例配制溶剂体系100kg，将提取液25kg和溶剂体系100kg混合均匀后泵入多维流超声液相制备色谱中，在压力0.1Mpa、超声功率500W、电磁旋流器功率1KW条件下分离纯化，分别干燥制备龙葵茄碱350g，得率3.5％，龙葵澳洲茄碱20g，得率0.2％，龙葵澳洲茄边碱25g，得率0.25％。

2、龙葵茄碱350g，龙葵澳洲茄碱20g，龙葵澳洲茄边碱25g分别用10％-20％的盐酸溶液在压力0.2Mpa-0.5Mpa、时间1.0h-2.0h、温度60℃-80℃条件下反应，分别生成龙葵茄碱盐400g，龙葵澳洲茄碱盐25g，和龙葵澳洲茄边碱盐32g。

3、龙葵有效成分的溶解胆结石活性

取从人体取出的胆红素类胆结石，选择体积与形状基本相似，经真空度5kpa-10kpa、温度60℃-80℃、时间1.0h-1.5h条件下干燥至重量恒定后，分别称取2.0g，放入到1000ml含有龙葵有效成分的溶石水溶液中，对照组用1000ml的水溶液，其中的溶石药选用鹅去氧胆酸(CDCA)，在PH＝7.0、温度25℃-36℃、时间0-20h内观察结石的变化，以结石在单位时间内溶出的胆红素，胆固醇及钙的含量作指标。

体外溶石实验结果见下表：

4、龙葵有效成分溶解泌尿系结石活性

取从人体取出的泌尿系结石，选择体积与形状基本相似，经真空度5kpa-10kpa、温度60℃-80℃、时间1.0h-1.5h条件下干燥至重量恒定后，分别称取2.0g，放入到1000ml含有龙葵有效成分的溶石水溶液中，对照组用1000ml的水溶液，其中的溶石药选用鹅去氧胆酸(CDCA)，在PH＝7.0、温度25℃-36℃、时间0-20h内观察结石的变化，以结石在单位时间内溶出的胆红素，胆固醇及钙的含量作指标。

体外溶石实验结果见下表：

5、将龙葵茄碱盐，龙葵澳洲茄碱盐和龙葵澳洲茄边碱盐按400∶25∶32的比例混合均匀并按1.0％的比例加入卵磷脂搅拌均匀，称取300g上述混合物料和1000g聚乳酸溶于3000ml-4500ml三氯甲烷中，超声波功率0.1KW-10KW乳化分散1min-10min后，加入到1000ml生理盐水中并以3000r/min条件下，搅拌乳化10min-60min，然后加热60℃-100℃蒸发除去三氯甲烷，用2000ml-3000ml水洗涤3-5次，并用分离机分离，在35℃-65℃真空干燥1.0h-10.0h，即得缓释多孔微球体，再装入胶囊中，每个胶囊中装入500mg，每个胶囊中含有效成分150mg，结合症状，每次服用1个，每日服用2次，中间间隔12h。

6、将龙葵茄碱、龙葵澳洲茄碱和龙葵澳洲茄边碱按350∶20∶25的比例混合后，称取500g与1000g乳糖、600g硬脂酸镁和350g低取代羟丙基纤维素混合均匀，以每次500mg填充胶囊，每个胶囊含有效成分100mg，结合症状，每次服用1-2个，每日服用2-3次。

Claims (7)

1.龙葵有效成分用于制备治结石症的药品：其特征是：

(1)龙葵全草或果实采收后，迅速用喷淋式清洗机进行清洗、淋干，用循环式热干燥机在100℃-150℃干燥至含水分8％-10％；(2)将干燥后的龙葵全草或果实进行连续低温膨化至疏松体并与5％-90％乙醇溶液按1∶2-10混合，用泵输送至连续式管状超声波提取装置，在超声波25KHZ-80KHZ、功率1.0KW-50KW、温度20℃-60℃、常压条件下连续提取分离，提取后全部物料经螺旋挤压机在0.2Mpa-10Mpa下连续挤压，提取液与药渣分离，提取液泵入贮罐；(3)用氯仿-正丁醇-乙醇-0.05-1.0mol/L磷酸钠缓冲液按(4∶2∶2∶2)的比例配制成溶剂体系，并搅拌均匀。(4)将上述配制好的溶剂体系及龙葵提取液分别泵入混合罐中混合均匀，组成混合液。(5)将混合液泵入多维流超声液相制备色谱中，在压力0.1Mpa-1.0Mpa条件下多维流萃取，并在电压220V、频率20KHZ-100KHZ、功率1KW-100KW的超声波脉冲澄清，由10个-50个φ15mm-φ30mm外面缠绕的电磁线圈电压380V、频率50HZ、功率1.5KW-30KW的电磁振荡旋流器分离出三种萃取液，然后分别泵入贮罐，同时萃余液泵入另一个贮罐。(6)将三种萃取液分别在真空度1kpa-10kpa，温度20℃-80℃条件下，减压浓缩至原体积的10％-50％时，就分别出现析出结晶，然后在真空度1kpa-5kpa、温度50℃-80℃、时间1h-2h条件下真空干燥至水份6％-8％，分别制备出龙葵茄碱、龙葵澳洲茄碱、龙葵澳洲茄边碱。(7)将纯化龙葵茄碱(solanine)1000g与500ml-1500ml3％-36％的盐酸溶液反应、在温度25℃-80℃、时间20min-60min生成盐酸龙葵茄碱盐，然后加入丙酮1000ml-5000ml生成白色沉淀，用离心机分离后，将固形物用真空干燥机在真空度10kpa-50kpa、温度60℃-80℃、时间1.0h-2.0h条件下干燥至水分6％-8％，制备得到龙葵茄碱盐。(8)将纯化的1000g龙葵澳洲茄碱(solasonine)与1500ml-3000ml浓度3％-36％的盐酸反应，在温度25℃-120℃、时间15min-120min、压力0.1Mpa-10Mpa条件下生成盐酸龙葵澳洲茄碱盐，然后加入5000ml-10000ml丙酮生成沉淀，用离心机分离后，将固形物用真空干燥机在真空度1.0kpa-10kpa，温度80℃-100℃，时间1.0h-2.0h条件下，干燥至含水分6％-8％，制备得到龙葵澳洲茄碱盐。(9)将纯化的1000g龙葵澳洲茄边碱(solamargine)与1000ml-3000ml浓度3％-36％的盐酸，在温度25℃-100℃、时间20min-120min、压力0.1Mpa-5Mpa条件下生成盐酸龙葵澳洲茄边碱盐，然后加入5000ml-10000ml丙酮生成沉淀，用离心机分离后，将固形物用真空干燥机在真空度1.0kpa-10kpa、温度60℃-100℃、时间1.0h-2.0h条件下，干燥至含水分6％-8％，制备得到龙葵澳洲茄边碱盐。(10)将上述三种经过改性的碱盐按400∶25∶32的比例并加入0.1％-2.0％的卵磷脂混合均匀乳化。(11)上述混合均匀物料500g加入1000g-5000g淀粉、100g-200g糊精及100g硬脂酸镁混合均匀，用单冲压片机或多冲压片机冲压成每片250mg-500mg的片剂，然后用无气喷雾包衣机包衣处理，包衣材料是5％聚乙烯吡咯烷酮，2％PEG6000和5％甘油单乙酸酯的合剂，用量为20g-100g。(12)将龙葵茄碱盐，龙葵澳洲茄碱盐和龙葵澳洲茄边碱盐按400∶25∶32的比例混合均匀并按1.0％的比例加入卵磷脂搅拌均匀，称取300g上述混合物料和1000g聚乳酸溶于3000ml-4500ml三氯甲烷中，超声波功率0.1KW-10KW乳化分散1min-10min后，加入到1000ml生理盐水中并以3000r/min条件下，搅拌乳化10min-60min，然后加热60℃-100℃蒸发除去三氯甲烷，用2000ml-3000ml水洗涤3-5次，并用分离机分离，在35℃-65℃真空干燥1.0h-10.0h，即得缓释多孔微球体，再装入胶囊中，每个胶囊中装入500mg。(13)将龙葵茄碱、龙葵澳洲茄碱和龙葵澳洲茄边碱按350∶20∶25的比例混合后，称取500g与1000g乳糖、600g硬脂酸镁和350g低取代羟丙基纤维素混合均匀，以每次500mg填充胶囊。

2.一种如权利要求1所述的龙葵有效成分用于制备治结石症的药品，其特征是：龙葵有效成分包括龙葵茄碱、龙葵澳洲茄碱和龙葵澳洲茄边碱。

3.一种如权利要求1所述的龙葵有效成分用于制备治结石症的药品，其特征是：所用的提取方法是用连续式管状超声波提取装置，在超声波25KHZ-50KHZ、功率10KW-30KW、温度20℃-45℃、常压条件下连续提取分离。

4.一种如权利要求1所述的龙葵有效成分用于制备治胆石症的药品，其特征是：所采用的纯化工艺中以氯仿-正丁醇-乙醇-0.5-1.0mol/L磷酸钠缓冲液按(4∶2∶2∶2)的比例配制成溶剂体系，用多维流超声波液相制备色谱在压力0.1Mpa-0.5Mpa条件下多维流萃取、并在电压220V、频率25KHZ-50KHZ、功率1KW-20KW超声波脉冲澄清，由10个-30个φ15mm-φ30mm外面缠绕的电磁线圈电压380V、频率50HZ、功率1.5KW-20KW的电磁振荡旋流器分离出三种萃取液，再将三种萃取液分别在真空度1kpa-5kpa、温度60℃-80℃条件下减压浓缩至原体积的10％-20％时分别出现析出结晶，然后在真空度1kpa-2kpa、温度60℃-80℃、时间1.0h-2.0h条件下真空干燥至水份6％-8％，分别制备出龙葵茄碱、龙葵澳洲茄碱和龙葵澳洲茄边碱。

5.一种如权利要求1所述龙葵有效成分用于制备治结石症的药品，其特征是：将龙葵茄碱盐、龙葵澳洲茄碱盐及龙葵澳洲茄边碱盐用以400∶25∶32的比例混合并加入三种有效成分总量1.0％的卵磷脂混合均匀乳化并称取500g，再加入1000g淀粉、100g糊精及100g硬脂酸镁混合均匀，用单冲压片机或多冲压片机冲压成为每片320mg的片剂，再用50g的包衣材料以无气喷雾包衣机对片剂包衣处理，每片制剂中含有效成分100mg。

6.一种如权利要求1所述龙葵有效成分用于制备治结石症的药品，其特征是：将龙葵茄碱盐、龙葵澳洲茄碱盐和龙葵澳洲茄边碱盐按400∶25∶32的比例混合均匀并按1.0％的比例加入卵磷脂搅拌均匀，称取300g上述混合物料和1000g聚乳酸溶于3000ml三氯甲烷中，超声波功率1KW乳化分散5min后，加入到1000ml生理盐水中并以3000r/min的条件下，搅拌乳化20min，然后加热80℃蒸发除去三氯甲烷，用3000ml水洗3次，并用离心机甩干，在50℃真空干燥2.0h-3.0h，即得缓释多孔微球体，再装入胶囊中，每个胶囊中装入500mg，每个胶囊含有效成分150mg。

7.一种如权利要求1所述龙葵有效成分用于制备治结石症的药品，其特征是：将龙葵茄碱盐、龙葵澳洲茄碱盐和龙葵澳洲茄边碱盐按350∶20∶25的比例混合后，称取500g与1000g乳糖、600g硬脂酸镁和350g低取代羟丙基纤维素混合均匀，以每粒500mg填充胶囊，每个胶囊含有效成分100mg。