CN105232460A - 一种奥沙利铂脂质体冻干粉针剂的制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥沙利铂脂质体冻干粉针剂的制备和应用，即通过逆相蒸发法制备奥沙利铂脂质体后，透析去除游离奥沙利铂并冻干，本发明同时涉及奥沙利铂脂质体冻干粉针剂的专属冻干保护剂和复溶溶剂，以保证复溶后的奥沙利铂脂质体不易发生渗漏，该制剂在包括结肠癌在内的多种癌症治疗中具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及靶向药物和脂质体领域，尤其涉及奥沙利铂脂质体制剂的制备和应用。
背景技术
奥沙利铂(oxaliplatin)是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，也是迄今为止唯一对结直肠癌具有显著活性的络铂类药物。与前两代铂类药物相比，奥沙利铂在体内及体外的抗肿瘤作用效果好，且用药安全。它对结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等实体瘤有明显的抑制作用。然而奥沙利铂具有特异的心脏和神经系统毒性，且注射入体内后在肿瘤组织蓄积较少，难以达到治疗浓度。
脂质体(liposome)作为一具有类生物膜双分子层结构的药物载体，能够通过外层类似细胞的双层磷脂膜与人体细胞发生吸附、融合、脂交换和内吞等相互作用，将脂质体内包封的药物导入细胞中发挥作用。脂质体的粒子大小处于纳米级的介观范围，有许多独特的物理、化学性质，且具有制备工艺简单，在人体内无毒、无免疫原性、可降解、缓释等特点，所载药物广泛，并能够减少所需药量，增强药物体内稳定性和药理作用，降低毒副作用，使药物具有被动靶向性特征，还可制成免疫脂质体实现主动靶向性。
奥沙利铂作为一种新型抗肿瘤药物，已在临床应用中显现出其独特的优点。将脂质体技术应用于奥沙利铂新制剂中，进一步降低其不良反应，增强药物的靶向性，提高生物利用度，是近年来研究的热点。上海医药工业研究院申报的专利CN101897668A，一种奥沙利铂脂质体及其制备方法和用途；陈祥峰、蔡课霞申报的专利CN101103972A，一种奥沙利铂脂质体葡萄糖制剂及其制备方法、应用，均提出了奥沙利铂脂质体的制备方法。然而由于脂质体剂型稳定性较差，易发生聚集和渗漏，同时奥沙利铂也极易降解，因此制备性质稳定、不易渗漏的奥沙利铂脂质体制剂是将奥沙利铂脂质体应用于临床的关键。多数脂质体制剂通常制成冻干粉针剂以延长制剂的保存时间，然而包载包括奥沙利铂在内的多数水溶性药物的脂质体在冻干复溶后往往产生严重的渗漏。对于如何解决奥沙利铂脂质体的冻干渗漏问题尚未有专利报道，本专利在冻干复溶的过程中采用了专属的冻干保护剂和专属的复溶制剂，显著改善了奥沙利铂脂质体的冻干渗漏。
发明内容
本发明的优点在于制备得到的奥沙利铂脂质体冻干粉针剂复溶后渗漏率较低，脂质体对奥沙利铂的保留率达到65％以上，较佳的，保留率达到70％以上，在血浆中具有良好的稳定性，能够被癌细胞摄取从而发挥被动靶向的抗癌作用。
本发明提供了一种奥沙利铂脂质体的制备方法：称取处方比例的卵磷脂、胆固醇、DSPE-mPEG2000，混合后加入有机溶剂溶解，向其中滴加奥沙利铂溶液，采用探头超声或高速剪切机制备反相胶束，置旋转蒸发仪上去除有机溶剂后最终形成脂质体。透析去除游离奥沙利铂，经0.22μm微孔滤膜过滤除菌后得到。
本发明提供了一种奥沙利铂脂质体冻干、复溶的方法：取制备得到的奥沙利铂脂质体，稀释后加入葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇中的一种或几种作为冻干加入保护剂并冻干，并采用含有葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇中的一种或几种的水溶液复溶得到。
本发明详细考察了奥沙利铂脂质体的冻干、复溶全过程，提供了一套能够保证产品具有良好重复性的冻干、复溶参数。所述的冷冻干燥过程包括预冻和冻干两个步骤。预冻过程中先将奥沙利铂脂质体置于4℃环境中足够长时间，再缓慢降温至-18℃，控制降温时间为3～4h。奥沙利铂脂质体在-18℃保持1h后将温度降低至-40℃～-45℃，保持3～5h后冻干。冻干约24h，期间保持真空度为35～40Pa，温度由-45℃逐步升高至20℃～25℃。
本发明的优点在于，复溶速度快，包封率高且复溶后渗漏率低，在冻干复溶的过程中采用了本发明选择的复合冻干保护剂，复溶使用复合的复溶溶液。
具体实施方式
通过以下具体的实施例对本发明作进一步的说明，但不作为限制。
实施例1：
奥沙利铂15mg
大豆卵磷脂(上海太伟药业有限公司，纯度84％)120mg
胆固醇30mg
配制5ml3mg/ml奥沙利铂9％蔗糖水溶液。称取卵磷脂、胆固醇，混合后加入1ml异丙醚、5ml三氯甲烷和6ml乙醚的混合溶液溶解，向其中滴加奥沙利铂溶液，使用超声细胞破碎仪在300W功率条件下分散3min后，置旋转蒸发仪上，35℃，0.5～0.6MPa条件下旋转蒸发5h后最终形成脂质体，采用3500Da的透析袋透析12h去除游离奥沙利铂，经0.22μm微孔滤膜过滤除菌。取该脂质体溶液，稀释至25ml，取其中2ml分装至西林瓶中，加入5％甘露醇和5％蔗糖混匀后冻干24h，并采用含有0.5g/ml蔗糖和0.2g/ml海藻糖的混合溶液复溶得到。
实施例2：
配制5ml3mg/ml奥沙利铂9％蔗糖水溶液。称取卵磷脂、胆固醇、DSPE-mPEG2000，混合后加入1ml异丙醚、5ml三氯甲烷和6ml乙醚的混合溶液溶解，向其中滴加奥沙利铂溶液，使用超声细胞破碎仪在300W功率条件下分散3min后，置旋转蒸发仪上，35℃，0.5～0.6MPa条件下旋转蒸发5h后最终形成脂质体，采用3500Da的透析袋透析12h去除游离奥沙利铂，经0.22μm微孔滤膜过滤除菌。取该脂质体溶液，稀释至25ml，取其中2ml分装至西林瓶中，加入5％甘露醇和5％蔗糖混匀后冻干24h，并采用含有0.5g/ml蔗糖、0.2g/ml海藻糖的混合溶液复溶得到。
实施例3：
配制5ml5mg/ml奥沙利铂5％甘露醇溶液。称取卵磷脂、胆固醇、DSPE-mPEG2000，混合后加入8ml三氯甲烷和4ml乙醚的混合溶液溶解，向其中滴加奥沙利铂溶液，使用超声细胞破碎仪在300W功率条件下分散1min，并使用高速剪切机8000r/min剪切3min后，置旋转蒸发仪上，35℃，0.5～0.6MPa条件下旋转蒸发5h后最终形成脂质体，采用3500Da的透析袋透析12h去除游离奥沙利铂，经0.22μm微孔滤膜过滤除菌。取该脂质体溶液，稀释至25ml，取其中2ml分装至西林瓶中，加入5％蔗糖和5％海藻糖混匀后冻干24h，并采用含有0.5g/ml蔗糖、0.2g/ml海藻糖的混合溶液复溶得到。
制备得到的奥沙利铂脂质粒径为195.4±1.2nm，体保留率为68％。
Claims (10)
1.一种奥沙利铂脂质体冻干粉针剂的制备方法，所述奥沙利铂脂质体包封率高且复溶后渗漏率低，所述脂质体是长循环脂质体，非长循环脂质体，其特征在于，所述脂质体通过逆相蒸发法制备得到，再经过透析去除游离奥沙利铂后加入冻干保护剂冻干；其中制备脂质体的原料包括奥沙利铂、大豆卵磷脂、胆固醇、DSPE-mPEG2000，水相为2％～20％的蔗糖水溶液或甘露醇水溶液，使用时采用含有葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇中的一种或几种的水溶液复溶，冻干保护剂选自：葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇的其中一种或其混合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中大豆卵磷脂、胆固醇、DSPE-mPEG2000的摩尔比为2～6：1：0.05～0.15。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述逆相蒸发法制备得到的奥沙利铂脂质体包封率为15～25％，透析去除游离奥沙利铂后脂质体中奥沙利铂与脂质的质量比为1：20～200。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，奥沙利铂脂质体制备过程中采用的有机溶剂选自：三氯甲烷、乙醚、异丙醚或其混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，奥沙利铂脂质体制备过程中水相与有机相的比例为1：2～1：3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：称取卵磷脂、胆固醇、DSPE-mPEG2000，混合后加入有机溶剂溶解，向其中滴加奥沙利铂溶液，采用探头超声或高速剪切机制备反相胶束，置旋转蒸发仪上去除有机溶剂后最终形成脂质体，透析去除游离奥沙利铂，经0.22μm微孔滤膜过滤除菌后得到脂质体，取制备得到的奥沙利铂脂质体，稀释后加入冻干保护剂并冻干，使用时采用含有葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇中的一种或几种的水溶液复溶。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：配制5ml3mg/ml奥沙利铂9％蔗糖水溶液，称取卵磷脂、胆固醇、DSPE-mPEG2000，混合后加入1ml异丙醚、5ml三氯甲烷和6ml乙醚的混合溶液溶解，向其中滴加奥沙利铂溶液，使用超声细胞破碎仪在300W功率条件下分散3min后，置旋转蒸发仪上，35℃，0.5～0.6MPa条件下旋转蒸发5h后最终形成脂质体，采用3500Da的透析袋透析12h去除游离奥沙利铂，经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，取该脂质体溶液，稀释至25ml，取其中2ml分装至西林瓶中，加入5％甘露醇和5％蔗糖混匀后冻干24h，使用时采用含有0.5g/ml蔗糖、0.2g/ml海藻糖的混合溶液复溶。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，复溶后的奥沙利铂冻干粉针剂中奥沙利铂的浓度为0.05mg/mL～0.5mg/mL。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，复溶后的奥沙利铂冻干粉针剂粒径为150nm～200nm。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，复溶后的奥沙利铂冻干粉针剂渗漏率低，奥沙利铂的保留率达到60％以上。
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