用于样品制备的装置、系统和方法
背景技术
快速而准确地检测和鉴别诸如细菌等病原体十分重要,并且在传染病的诊断和治疗中以及在大流行病和流行病的预防或缓解中可能是关键的。然而,用于检测或鉴别病原体的方法通常需要大的样品,这样的样品可能难以获取,或者可能使受试者不适或疼痛。用于检测或鉴别病原体的方法通常需要在生长培养基上,或者在宿主细胞中或宿主动物体内孵育样品,因此要花费很长一段时间。许多病原体难以培养,或者类似于其他生物体,因此即使样品产生了可检测的培养物也难以鉴别病原体。此外,用于检测或鉴别病原体的方法可能需要稀有或昂贵的试剂或培养条件。
因此,生物样品中病原体的检测和鉴别对于暴露于或疑似患有传染病的患者的诊断和治疗可能十分重要。然而,现有用于检测或鉴别病原体的方法通常不准确、难以施行、成本昂贵且耗费时间。因此,期望快速、准确和直接地从小样品检测和鉴别病原体的方法。
援引并入
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用而并入于此,程度犹如具体地和个别地指出要通过引用而并入每一个别出版物、专利或专利申请。
发明内容
本发明公开了用于样品制备的装置、系统和方法。如本文所公开的用于样品制备的装置包括超声仪;所述超声仪可被配置用于向样品溶液提供超声能量。样品溶液可以包含在器皿内。在实施方式中,超声仪可以用于混合溶液,例如用于混合一种样品溶液,或者用于混合两种或更多种溶液,诸如样品溶液和试剂溶液。在实施方式中,超声仪可以用于乳化溶液或溶液的混合物,或者乳化溶液或试剂中的样品。在实施方式中,超声仪可以用于使物质重悬浮,例如,在样品的离心分离之后使该样品重悬浮。在实施方式中,超声仪可以用于雾化液体,例如,雾化液体样品或雾化包含样品的溶液。在实施方式中,超声仪可以用于加热溶液,诸如样品或包含样品的溶液。在实施方式中,超声仪可以用于分散样品或溶液中的样品,或者其他物质,举例而言,诸如分散溶液中的固体样品或半固体样品。在实施方式中,超声仪可以用于分解物质,诸如样品,例如,可以将固体样品或半固体样品暴露于超声处理下以便分解,这样可以帮助所述样品随后混合至诸如稀释剂等试剂中。在实施方式中,超声仪可以用于使诸如流体样品等液体脱气;在实施方式中,以这种方式释放的气体可以更好地用于测定。在实施方式中,超声仪可以用于使诸如样品中的病原体细胞等细胞破裂。细胞的破裂通常将会暴露细胞内容物(细胞内物质,例如包括来自细胞或细胞器内的细胞核物质)用以测试并且提供更易访问的蛋白质和蛋白质/膜复合物以供测定。
可以通过病原体的特征遗传物质和特征蛋白质来检测和鉴别该病原体。检测和鉴别生物样品中的病原体通常需要使该病原体破裂以暴露其细胞核物质以供测试并且提供更多可访问的蛋白质和蛋白质/膜复合物以供测定。可以通过破裂,例如,通过对病原体膜或细胞壁的破裂来从所述病原体释放病原体标识物质。例如,任何细胞的质膜的破裂,或者真核病原体的核膜的破裂,或者具有细胞壁的细菌的所述细胞壁的破裂,或者其组合可以有效地释出用于与测定试剂相接触的病原体标识物质(例如,DNA、RNA或蛋白质)以供检测、鉴别或测量。
提供了用于使生物样品中的病原体破裂的装置、系统和方法。如本文所公开的用于使生物样品中的病原体破裂的装置、系统和方法包括超声仪;所述超声仪可被配置用于向包含病原体的样品溶液提供超声能量以有效地使所述病原体破裂,例如,使所述病原体的膜破裂。这样的破裂可以有效地从所述病原体释放病原体标识物质,从而有助于对所述病原体的检测、鉴别或测量。在实施方式中,提供了多用途装置,其包括超声仪,该超声仪被配置用于使生物样品中的病原体细胞破裂,从而暴露病原体标识物质以供测定。提供了多用途装置,其包括被配置用于使生物样品中的病原体细胞破裂从而暴露病原体标识物质以供测定的超声仪,并且其还可被提供用以进行至少一个附加测定。提供了包括这样的装置的系统。包括这样的装置的系统还可以与实验室或系统中的其他装置相通信,用于病原体的检测和鉴别以及用于传染病的诊断。提供了利用这样的装置和系统的方法。本文所公开的装置、系统和方法提供了有助于诊断和治疗疑似遭受或正遭受病原体感染的患者的优势。生物样品可以包括血液、尿液、痰、泪液、从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质,或者从受试者获取的其他样品。
申请人公开了被配置用于针对病原体标识物质的存在而测定生物样品的装置,所述装置包括超声仪,所述超声仪被配置用于接触包含所述生物样品的器皿。这样的超声仪可被配置用于在进行所述测定中使用。如本文所公开的装置中的超声仪可被配置用于接触包含生物样品的至少一部分的器皿的壁,以有效地向所述壁提供超声能量,有效地使所述生物样品中的病原体破裂并且从所述病原体释放病原体标识物质。测定可以包括检测病原体标识物质;测定可以包括鉴别病原体标识物质;测定可以包括测量病原体标识物质,例如,测量样品中或部分样品中的病原体标识物质的量。在用所述生物样品进行的测定中可以检测,或者可以鉴别,或者可以测量这样的病原体标识物质。在实施方式中,本文所公开的装置除了可被配置用于进行针对于检测、鉴别或测量病原体标识物质的测定之外,还可被配置用于进行一个或多个其他测定。
如本文所公开的装置可以适合于检测、鉴别或测量生物样品中的病原体标识物质。在实施方式中,一种用于针对样品中病原体标识物质的存在而测定样品的装置可以包括超声仪,其中所述超声仪包括用于接触包含生物样品的至少一部分的器皿的壁的装置。在实施方式中,一种用于针对样品中病原体标识物质的存在而测定样品的装置可以包括:超声仪;样品操作系统,其用于运送生物样品的至少一部分;器皿保持器,其有效地保持具有壁的器皿;以及检测器,其有效地检测或测量病原体标识物质(例如,光学检测器)。在实施方式中,超声仪可以包括端头;在实施方式中,超声仪端头可以有效地接触所述器皿壁并且将超声能量从所述超声仪传递至所述器皿壁。在实施方式中,超声仪可以包括超声仪喇叭,该喇叭可以具有端头,并且所述喇叭和端头可以有效地接触所述器皿壁并将超声能量从所述超声仪传递至所述器皿壁。在实施方式中,装置还可以包括通信组装件,该通信组装件可以包括显示元件或通信元件,以有效地报告所述检测和/或测量的结果。在实施方式中,诸如显示元件和/或通信元件等通信组装件可以适合于双向通信。
申请人在本文中公开了一种被配置用于使样品中的细胞破裂的自动化测定装置,所述装置包括样品操作系统;检测器;器皿保持器,其被配置用于保持具有器皿壁的器皿,所述器皿壁具有外表面,所述器皿被配置用于容纳样品;以及超声仪,其中所述超声仪被配置用于接触所述器皿壁的所述外表面,以有效地使所述器皿内的样品中的细胞破裂。在实施方式中,这样的自动化测定装置被配置用于当样品被容纳于由器皿保持器保持的器皿中时对所述样品进行测定,所述测定包括针对所述样品中的病原体标识物质的测定。在实施方式中,这样的自动化测定装置的超声仪具有超声仪端头,该超声仪端头被配置用于接触所述器皿壁的所述外表面,以有效地在所述超声仪操作时将超声能量从所述超声仪传递至所述器皿壁。在实施方式中,这样的自动化测定装置的检测器包括光学检测器。在实施方式中,所述装置被配置用于在将超声仪端头施加于器皿壁时向器皿施加力。
如本文所公开的自动化测定装置还可以包括通信组装件,该通信组装件被配置用于与用户、装置、实验室、网络或云相通信。
这样的自动化测定装置的针对病原体标识物质的所述测定可以是或者可以包括选自以下各项的测定:用于检测样品中的病原体标识物质的测定;用于鉴别样品中的病原体标识物质的测定;和用于测量样品中的病原体标识物质的量的测定。在实施方式中,针对病原体标识物质的所述测定包括等温测定。
在实施方式中,一种被配置用于测定样品中的病原体标识物质的自动化测定装置包括样品操作装置;器皿保持装置,其被配置用于保持具有器皿壁的器皿,所述器皿壁具有外表面;检测器装置;以及超声仪;其中所述超声仪被配置用于接触所述器皿壁的所述外表面,以有效地在所述超声仪操作时将超声能量从所述超声仪传递至所述器皿壁。在实施方式中,所述检测器装置包括光学检测装置。在实施方式中,这样的自动化测定装置的测定包括选自以下各项的测定:用于检测样品中的病原体标识物质的测定;用于鉴别样品中的病原体标识物质的测定;和用于测量样品中的病原体标识物质的量的测定。在实施方式中,针对病原体标识物质的所述测定包括等温测定。
适合在本文所公开的装置中使用并且适合用于如本文所公开的自动化测定装置所进行的测定的生物样品包括选自以下各项的样品:血液、尿液、痰、泪液、来自鼻拭子的物质、来自咽喉拭子的物质、来自脸颊拭子的物质,以及从受试者获取的另一体液、排泄物、分泌物和组织。
申请人在本文中还公开了检测生物样品中病原体标识物质的存在的方法。适合在这样的方法中使用的生物样品包括选自以下各项的样品:血液、尿液、痰、泪液、来自鼻拭子的物质、来自咽喉拭子的物质、来自脸颊拭子的物质,以及从受试者获取的另一体液、排泄物、分泌物和组织。
例如,申请人公开了一种检测生物样品中病原体标识物质的存在的方法,包括:
使所述生物样品与如本文所公开的自动化测定装置相接触;以及
检测所述样品中病原体标识物质的存在。
在这样的方法的实施方式中,所述接触步骤可以包括:
将所述生物样品的至少一部分运送至器皿,所述器皿具有内部部分和具有外表面的器皿壁,以有效地将所述生物样品的所述部分放置到所述器皿的所述内部部分中;
使所述器皿的所述外表面与超声仪相接触;以及
向所述器皿壁施加超声能量,以有效地从所述生物样品中的靶病原体释放病原体标识物质。
这样的方法中的所述检测可以包括光学检测。
在实施方式中,如本文所公开的一种检测病原体标识物质的存在的方法包括进行用于检测病原体标识物质的存在的等温测定。
如本文所公开的一种鉴别生物样品中的病原体标识物质的进一步方法包括:
使所述生物样品与具有如本文所公开的特征的自动化测定装置相接触;以及
鉴别所述样品中的病原体标识物质。
在实施方式中,所述接触步骤包括:
将所述生物样品的至少一部分运送至器皿,所述器皿具有内部部分和具有外表面的器皿壁,以有效地将所述生物样品的所述部分放置到所述器皿的所述内部部分中;
使所述器皿的所述外表面与超声仪相接触;以及
向所述器皿壁施加超声能量,以有效地从所述生物样品中的靶病原体释放病原体标识物质。
在实施方式中,鉴别包括光学检测。
在本文所公开的方法的实施方式中,对病原体标识物质的所述鉴别包括进行用于鉴别病原体标识物质的等温测定。
申请人还公开了一种使生物样品中的病原体破裂的方法,包括:
将生物样品的至少一部分运送至器皿,所述器皿具有内部部分和具有外表面的器皿壁,以有效地将所述生物样品的所述部分放置到所述器皿的所述内部部分中;
使所述器皿的所述外表面与超声仪相接触;以及
向所述器皿的所述壁施加超声能量,以有效地使所述生物样品中的靶病原体破裂。
一种检测生物样品中病原体标识物质的存在的进一步方法包括:
将生物样品的至少一部分运送至器皿,所述器皿具有配合插座、内部部分和外壁,以有效地将所述生物样品的所述部分放置到所述器皿的所述内部部分中;
使所述配合插座与样品操作系统相接触,以有效地将所述器皿与所述样品操作系统相接合;
通过所述样品操作系统将所述器皿运送至与超声仪相邻的位置;
使包含所述生物样品的所述器皿的外壁与所述超声仪相接触;
向所述器皿的所述壁施加超声能量,以有效地从所述生物样品中的靶病原体释放病原体标识物质;以及
检测病原体标识物质的存在。
在实施方式中,这样的方法中所述检测病原体标识物质的存在包括进行等温测定。在实施方式中,这样的方法中所述检测病原体标识物质的存在包括光学检测。
另一种测量生物样品中的病原体标识物质的量的方法包括:
使所述生物样品与本文所公开的自动化测定装置相接触;以及
测量所述样品中的病原体标识物质的量。
在实施方式中,测量病原体标识物质的量包括进行等温测定。
在实施方式中,这样的方法的所述接触步骤包括:
将所述生物样品的至少一部分运送至器皿,所述器皿具有内部部分和具有外表面的器皿壁,以有效地将所述生物样品的所述部分放置到所述器皿的所述内部部分中;
使所述器皿壁的所述外表面与超声仪相接触;以及
向所述器皿壁施加超声能量,以有效地从所述生物样品中的靶病原体释放病原体标识物质。
在实施方式中,所述测量步骤包括光学检测。
另一种测量生物样品中的病原体标识物质的量的方法包括:
将生物样品的至少一部分运送至器皿,所述器皿具有配合插座、内部部分和外壁,以有效地将所述生物样品的所述部分放置到所述器皿的所述内部部分中;
使所述配合插座与样品操作系统相接触,以有效地将所述器皿与所述样品操作系统相接合;
通过所述样品操作系统将所述器皿运送至与超声仪相邻的位置;
使包含所述生物样品的所述器皿的外壁与所述超声仪相接触;
向所述器皿的所述壁施加超声能量,以有效地从所述生物样品中的靶病原体释放病原体标识物质;以及
测量病原体标识物质的量。
申请人还公开了包括如本文所公开的自动化测定装置的系统。在实施方式中,这样的系统包括如本文所公开的自动化测定装置,其中所述自动化测定装置包括具有超声仪端头的超声仪;以及器皿,其中所述器皿包括具有外表面的器皿壁,所述外表面包括接触超声仪的部分,其中所述接触超声仪的部分包括与所述超声仪端头的平整部分互补的平整区域。
在这样的系统的实施方式中,所述器皿的所述平整区域包括所述器皿的侧壁的平整区域。在实施方式中,器皿的所述平整区域包括所述器皿的底壁的平整区域。在实施方式中,所述器皿包括多个平整区域;在实施方式中,所述器皿的所述平整区域中的至少一个包括所述器皿的侧壁的平整区域;或者所述器皿的所述平整区域中的至少一个包括所述器皿的底壁的平整区域;或者所述器皿的所述平整区域中的至少一个包括所述器皿的侧壁的平整区域,并且所述器皿的所述平整区域中的至少一个包括所述器皿的底壁的平整区域。
申请人还在本文中公开了器皿,这样的器皿包括用于容纳样品的内部部分、侧壁、底壁和被配置用于与样品操作系统相配合的配合插座,其中所述器皿壁中的至少一个包括被配置用于与超声仪端头相接触的平整区域,以有效地在所述超声仪操作期间使得来自与所述器皿相接触的超声仪的超声能量传递至所述内部部分中容纳的样品。在实施方式中,所述器皿的所述平整区域包括所述器皿的侧壁的平整区域;或者所述器皿的所述平整区域包括所述器皿的底壁的平整区域;或者所述器皿包括多个平整区域;或者所述器皿的所述平整区域中的至少一个包括所述器皿的侧壁的平整区域;或者所述器皿的所述平整区域中的至少一个包括所述器皿的底壁的平整区域;或者所述器皿的所述平整区域中的至少一个包括所述器皿的侧壁的平整区域,并且所述器皿的所述平整区域中的至少一个包括所述器皿的底壁的平整区域;以及它们的组合和复数。
在实施方式中,一种用于针对样品中病原体标识物质的存在而测定样品的装置可以包括超声仪,其中所述超声仪包括用于接触包含生物样品的至少一部分的器皿的壁的装置。在实施方式中,一种用于针对样品中病原体标识物质的存在而测定样品的装置可以包括:超声仪;用于运送生物样品的至少一部分的样品操作系统装置;用于保持具有壁的器皿的装置;用于使所述器皿壁与所述超声仪的至少一部分相接触的装置;以及用于检测、鉴别或测量病原体标识物质的装置(例如,用于检测光学信号和/或测量组合的含样品的组合物的光学性质的装置)。在实施方式中,一种装置还可以包括用于显示或报告所述检测和/或测量的结果的装置。在实施方式中,超声仪可以包括端头装置,该端头装置可以包括超声仪喇叭,其被配置用于与诸如器皿壁等表面有效地接触,以有效地将超声能量从所述超声仪传递至所述表面。在进一步实施方式中,一种用于针对样品中病原体标识物质的存在而测定样品的装置可以包括以下各项中的一项或多项:检测装置(例如,光学检测器),其用于检测所述目标;显示装置;以及通信装置,其用于报告所述检测和/或测量的结果。在实施方式中,显示装置和/或通信装置可以适合于双向通信。
申请人还公开了包括如本文所公开的装置的系统。在实施方式中,如本文所公开的系统可以用于检测样品中的病原体标识物质的存在、鉴别样品中的病原体标识物质或测量样品中的病原体标识物质的量。
申请人在本文中公开了用于检测生物样品中病原体标识物质的存在的系统,所述生物样品例如为血液、尿液、痰、泪液样品,来自鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子的物质,或者从受试者获取的其他样品。在实施方式中,一种用于检测样品中病原体标识物质的存在的系统可以包括如本文所公开的装置和用于将信息从所述装置通信至计算机、计算机网络、电话、电话网络或被配置用于显示从所述装置通信的信息的器件的装置。
申请人在本文中公开了用于鉴别生物样品中的病原体标识物质的系统,所述生物样品例如为血液、尿液、痰、泪液样品,来自鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子的物质,或者从受试者获取的其他样品。在实施方式中,一种用于鉴别样品中的病原体标识物质的系统可以包括如本文所公开的装置以及用于将信息从所述装置通信至计算机、计算机网络、广域网、局域网、虚拟专用网络、光纤网络、电话、电话网络(其可以包括陆线电话网络和移动电话网络)或被配置用于显示从所述装置通信的信息的器件的装置。
申请人在本文中公开了用于测量生物样品中的病原体标识物质的量的系统,所述生物样品例如为血液、尿液、痰、泪液样品,来自鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子的物质,或者从受试者获取的其他样品。在实施方式中,一种用于测量样品中的病原体标识物质的量的系统可以包括如本文所公开的装置以及用于将信息从所述装置通信至计算机、计算机网络、电话、电话网络或被配置用于显示从所述装置通信的信息的器件的装置。
可以理解,用于通信信息的装置可包括用于单向通信的装置且可包括用于双向通信的装置,并且可包括用于与多个地点或实体通信的装置。在实施方式中,一种用于检测样品中的病原体标识物质的存在的系统、一种用于鉴别样品中的病原体标识物质的系统和一种用于测量样品中的病原体标识物质的量的系统可以包括如本文所公开的装置和通信组装件,该通信组装件可以包括用于将信息从所述装置通信至计算机的信道,其中所述信道选自计算机网络、电话网络、金属通信链路、光学通信链路和无线通信链路。可以理解,例如包括用于通信信息的信道的通信组装件可以包括单向通信信道且可以是双向通信信道,并且可以包括用于与多个地点或实体通信的信道。
本文所公开的方法可在如本文所公开的用于处理样品的装置上或系统上进行。本文所公开的方法可容易地并入并用在如本文所公开的自动化测定装置中和自动化测定系统中。例如,如本文所公开的系统可包括用于传输或接收基于待检测分析物(例如,病原体标识物质)或基于其他待通过所述装置或系统检测的分析物的方案的通信组装件。在实施方式中,测定方案可根据待由装置进行的多个测定的最优时序安排而改变,或者可根据先前从来自受试者的样品获得的结果或可根据先前从来自受试者的不同样品获得的结果而改变。在实施方式中,通信组装件可包含用于将信息从所述装置通信至计算机的信道,其中所述信道选自计算机网络、电话网络、金属通信链路、光学通信链路和无线通信链路。在实施方式中,如本文所公开的系统可将信号传输至中央位置或传输至最终用户,并且可包括用于传输此类信号的通信组装件。如本文所公开的系统可配置用于按照需要或定期更新方案。
因此,申请人公开了被配置用于检测、鉴别或测量生物样品中的病原体标识物质的装置,所述生物样品例如为血液、尿液、痰,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他样品。可以根据本文所公开的方法进行这样的检测、鉴别或测量。被配置用于根据本文所公开的方法来检测、鉴别或测量生物样品(例如,血液、尿液、痰,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他样品)中的病原体标识物质的装置可被配置用于确定来自生物样品的病原体标识物质,所述生物样品包括不超过约1000μL的生物样品,或不超过约500μL的生物样品,或不超过约250μL的生物样品,或不超过约150μL的生物样品,或不超过约100μL的生物样品,或不超过约50μL的生物样品,或者,在实施方式中,其中血液的所述样品包括不超过约25μL的生物样品,或者其中血液的所述样品包括不超过约10μL的生物样品,或者其中血液的所述样品包括少于约10μL的生物样品。这样的装置可被配置用于在少于约一小时内,或者,在一些实施方式中,在少于约40分钟内,或者在少于约30分钟内,或者在少于约20分钟内,或者在少于约10分钟内,或者在少于约5分钟内或更少的时间内检测、鉴别或测量生物样品中的病原体标识物质,所述生物样品例如为血液、尿液、痰,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他样品。
本文所公开的装置可被配置用于进行用来检测、鉴别或测量病原体标识物质的测定,并且还可被配置用于进行用于测量所述生物样品中的另一分析物的测定,所述生物样品例如为血液、尿液、痰,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他样品。本文所公开的装置可被配置用于进行用于检测、鉴别或测量病原体标识物质的测定,并且还可被配置用于进行包括测量生物样品中的血细胞形态特征的测定,所述生物样品例如为血液、尿液、痰,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他样品。本文所公开的装置可被配置用于进行用于检测、鉴别或测量病原体标识物质的测定,并且还可被配置用于进行包括测量另一分析物的测定,所述另一分析物例如为维生素、激素、药物或药物代谢物或者其他分析物。这样的装置可被如此配置:其中由所述装置进行的测定或测定的进行顺序可以通过与另一装置的通信而改变。
申请人还公开了包含如本文所公开的装置的系统。在实施方式中,该系统包括被配置用于进行用来测量病原体标识物质的测定并且还被配置用于进行用来测量所述生物样品中的另一分析物的测定的装置,所述生物样品例如为血液、尿液、痰,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他样品。在实施方式中,所述系统包括被配置用于进行用来测量病原体标识物质的测定并且还被配置用于进行用来测量所述生物样品中的血细胞形态特征的测定的装置,所述生物样品例如为血液、尿液、痰,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他样品。在这样的系统的实施方式中,由所述装置进行的测定或测定的进行顺序可通过与另一装置的通信而改变。
申请人在本文中公开了一种使生物样品中的病原体破裂的方法,包括:将生物样品的至少一部分运送至器皿,所述器皿具有内部部分和外壁,以有效地将所述生物样品的所述部分放置到所述器皿的所述内部部分中;使包含所述生物样品的所述器皿的外壁与超声仪相接触;以及向所述器皿的所述壁施加超声能量以有效地使所述生物样品中的靶病原体破裂。在实施方式中,生物样品的至少一部分向器皿的这样的运送可以包括由样品操作系统运送。
申请人在本文中公开了一种检测生物样品中病原体标识物质的存在的方法,包括:将生物样品的至少一部分运送至器皿,所述器皿具有内部部分和外壁,以有效地将所述生物样品的所述部分放置到所述器皿的所述内部部分中;使包含所述生物样品的所述器皿的外壁与超声仪相接触;向所述器皿的所述壁施加超声能量以有效地从所述生物样品中的靶病原体释放病原体标识物质;以及检测病原体标识物质的存在。在实施方式中,生物样品的至少一部分向器皿的这样的运送可以包括由样品操作系统运送生物样品的至少一部分。
申请人在本文中公开了一种鉴别生物样品中的病原体的方法,包括:将生物样品的至少一部分运送至器皿,所述器皿具有内部部分和外壁,以有效地将所述生物样品的所述部分放置到所述器皿的所述内部部分中;使包含所述生物样品的所述器皿的外壁与超声仪相接触;向所述器皿的所述壁施加超声能量以有效地使所述生物样品中的靶病原体破裂;以及鉴别所述样品中的病原体。在实施方式中,生物样品的至少一部分向器皿的这样的运送可以包括由样品操作系统运送生物样品的至少一部分。
申请人在本文中公开了一种测量生物样品中的病原体标识物质的量的方法,包括:将生物样品的至少一部分运送至器皿,所述器皿具有内部部分和外壁,以有效地将所述生物样品的所述部分放置到所述器皿的所述内部部分中;使包含所述生物样品的所述器皿的外壁与超声仪相接触;向所述器皿的所述壁施加超声能量以有效地从所述生物样品中的靶病原体释放病原体标识物质;以及测量病原体标识物质的量。在实施方式中,生物样品的至少一部分向器皿的这样的运送可以包括由样品操作系统运送生物样品的至少一部分。
申请人在本文中公开了包括超声仪的装置和系统,以及使用这样的装置和系统的方法,用以通过检测、鉴别或测量由向样品施加超声能量导致的破裂而引起的在所述样品中释放的病原体标识物质,来检测、鉴别或测量样品中的病原体。如本文所公开,超声能量可以通过以下各种接触而施加至样品:通过所述样品与超声仪之间(例如,样品与超声仪的端头部分之间)的直接接触;通过样品与超声仪之间的间接接触,其中所述超声仪接触顺应性屏障,该顺应性屏障与样品相接触;通过样品与超声仪之间的间接接触,其中所述超声仪接触包含样品的器皿的壁;或者通过其他方式。适合于使用如本文所公开的装置、系统和方法来使病原体破裂的超声能量包括按以下频率递送的超声能量:约20千赫(kHz)至约60kHz之间;约20kHz至约50kHz之间;约30kHz至约50kHz之间;约20kHz至约40kHz之间;或约20kHz至约30kHz之间。适合于使用如本文所公开的装置、系统和方法使病原体破裂的超声能量包括按以下频率递送的超声能量:为或约为20kHz;为或约为25kHz;为或约为28kHz;为或约为30kHz;为或约为35kHz;为或约为40kHz;为或约为45kHz;为或约为50kHz;为或约为55kHz;或者为或约为60kHz。
申请人在本文中公开了器皿;这些器皿包括用于容纳样品的内部部分、侧壁和底壁。本文所公开的一些器皿包括用于容纳样品的内部部分、侧壁、底壁和被配置用于与样品操作系统相配合的配合插座。本文所公开的器皿包括至少一个器皿壁,该器皿壁包括被配置用于与超声仪端头接触的平整区域,以有效地在超声仪操作期间使得来自与所述器皿相接触的超声仪的超声能量传递至所述内部部分中容纳的样品。
在实施方式中,器皿的平整区域包括该器皿的侧壁的平整区域。在实施方式中,器皿的平整区域包括该器皿的底壁的平整区域。在实施方式中,器皿包括多个平整区域。在实施方式中,器皿的所述平整区域中的至少一个包括该器皿的侧壁的平整区域。在实施方式中,器皿的所述平整区域中的至少一个包括该器皿的底壁的平整区域。在具有多个平整区域的器皿的实施方式中,器皿的至少一个平整区域包括该器皿的侧壁的平整区域,并且至少一个平整区域包括该器皿的底壁的平整区域。
在实施方式中,器皿被配置用于进行光学测定,用于对所述器皿内容纳的样品的检测、鉴别、测量或其他表征。在实施方式中,器皿是透明的。在实施方式中,器皿是半透明的。器皿可以包含玻璃、塑料、陶瓷、聚合物或其他材料,或者材料的组合。器皿可以包含两种或更多种材料;例如,平整区域可以包含与器皿的另一部分不同的材料。器皿可以包括被配置用于透射光的窗口部分,这可以有助于对所述器皿中容纳的样品或者样品的一部分或成分的光学检测、光学鉴别或光学测量。窗口部分可以包括一个光学平整表面,并且可以包括两个光学平整表面。在实施方式中,两个光学平整表面的至少一些部分可以基本上彼此平行。包含两种或更多种材料的器皿可以包括被配置用于与由第一材料或第一材料组合制成的超声仪端头相接触的平整区域,并且可以包括窗口,该窗口由第二材料或第二材料组合制成;所述第一材料或材料组合可以不同于所述第二材料或材料组合。
在实施方式中,病原体标识物质可以包括核酸,并且可以包括核酸的病原体标识序列。在实施方式中,病原体标识物质可以包括氨基酸,并且可以包括氨基酸的病原体标识序列。在实施方式中,检测病原体标识物质的存在包括使所述病原体标识物质与探针相接触,该探针可以是标记探针。在实施方式中,包括标记探针在内的探针可以包括核酸。在实施方式中,包括标记探针在内的探针可以包括与所述病原体标识物质的至少一部分互补的核酸序列。在实施方式中,包括标记探针在内的探针可以包括氨基酸。在实施方式中,包括标记探针在内的探针可以包括抗体或抗体片段,该抗体或抗体片段特异性地结合所述病原体标识物质的至少一部分。
在实施方式中,探针或复合物可以包括标记。在实施方式中,标记可以选自包括以下各项的组:染料、表位标签、荧光部分、发光部分、化学发光部分、酶标记、磁性标记、顺磁性标记、对比剂、纳米颗粒、放射性同位素、生物素、链霉亲和素和猝灭剂。
在实施方式中,检测病原体标识物质的存在可以包括检测包含病原体标识物质的复合物,或检测与所述样品中的病原体标识物质结合的探针。在本文所公开的方法的实施方式中,检测步骤可以包括检测标记的存在。
在实施方式中,鉴别病原体标识物质可以包括鉴别包含病原体标识物质的复合物,或者检测与所述样品中的病原体标识物质结合的探针。在本文所公开的方法的实施方式中,鉴别步骤可以包括检测标记的存在。
在实施方式中,测量病原体标识物质的量可以包括测量包含病原体标识物质的复合物的量,或者测量与所述样品中的病原体标识物质结合的探针的量。在本文所公开的方法的实施方式中,测量步骤可以包括测量所结合的或释放的探针或标记的量,可以包括测量标记或测量标记的量。
在实施方式中,测量病原体标识物质的量可以包括核酸测定。在实施方式中,用于测量病原体标识物质的量的核酸测定可以包括探针;例如,探针可以包括与靶核酸互补的或与靶核酸的一部分互补的核酸或核酸类似物。在实施方式中,测量病原体标识物质的量可以包括靶核酸的扩增,或者可以包括靶核酸的一些部分的扩增。在实施方式中,靶核酸的扩增或靶核酸的一些部分的扩增可以包括热循环。在实施方式中,靶核酸的扩增或靶核酸的一些部分的扩增可以包括等温核酸扩增方法。
在本文所公开的方法的实施方式中,检测与病原体标识物质结合的探针可以包括光学测量,鉴别病原体标识物质可以包括光学测量,并且测量所结合的探针的量可以包括光学测量。在实施方式中,光学测量可以包括检测或测量穿过包含所述生物样品的组合物的或从中发射的电磁辐射的强度。
本文所公开的方法、装置和系统提供了快速测定,该快速测定仅需要少量样品,诸如仅需少量血液。本文所公开的装置和系统被配置用于进行此类仅需要少量样品(诸如仅需少量血液、尿液、痰、泪液,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他生物样品)的快速测定。因此,所述方法、装置和系统提供了快速测试,该快速测试仅需要少量生物样品,并从而提供了相比于其他方法、组合物、测定、装置和系统的优势。
提供本发明内容来以简化形式介绍挑选出的概念,所述概念在以下具体实施方式中进一步描述。本发明内容并不旨在确定请求保护的主题的关键特征或主要特征,也不旨在用于限制请求保护的主题的范围。
附图说明
图1展示了如本文所公开的系统的实施方式的示意图,所述系统包括:具有超声仪喇叭的超声仪;被配置用于容纳样品的器皿;被配置用于保持器皿以供超声处理的器皿保持器;被配置用于将样品放置在器皿内的样品操作系统;用于从样品检测病原体标识物质的检测器;通信组装件(称为通信链路/显示器),其可包含显示器,用于接收指令和信息,并且用于向用户或者向其他组件或设备提供信息和数据;用以对系统组件进行操作的控制器;以及用以支持组件操作的电源。
图2示出了适合于本文所公开的装置、系统和方法的实施方式的超声仪的示例。在实施方式中,超声仪的端头的一部分可以触及器皿中的样品溶液或插入至其中。在这样的实施方式中,超声仪端头接触样品溶液。在本图中所图示的配置的实施方式中,可以通过顺应性屏障材料的介入来阻止超声仪的端头部分接触样品(例如,器皿可以具有顺应性覆盖物,诸如顺应性塑料或橡胶覆盖物等)。将超声仪端头按压至顺应性屏障的近端侧上,有效地致使顺应性屏障的远端部分接触器皿内的溶液,从而在阻止超声仪端头与样品溶液之间的直接接触的同时允许超声能量从超声仪传递到器皿中的样品溶液。
图3示出了适合于本文所公开的装置、系统和方法的实施方式的超声仪的示例,其中超声仪的一部分接触容纳有样品溶液的器皿的壁;在这样的实施方式中,超声仪的任何部分都不接触样品溶液,从而防止了样品污染和超声仪污染,以使得无需在再次使用之前清洗或调节超声仪端头。
图4示出了具有用于保持器皿的夹头的超声仪的实施方式的示例。所述夹头可以在包含于该夹头内的器皿周围缚紧,用以在夹头与器皿之间提供紧密配合;这样的紧密配合可以帮助超声能量在超声仪的换能器(经由夹头)与器皿之间的有效传递。
图5示出了用于在本文所公开的装置的实施方式中使用而安装的超声仪的示例。如图所示,超声仪的远端部分穿过器皿保持器中的端口,从而允许超声仪与由器皿保持器所保持的器皿的壁之间的直接接触。如图所示,器皿保持器可以具有进一步的窗孔,从而允许对器皿的另一部分的访问,并且包括在无需通过器皿保持器壁的光路情况下的光学访问。如图所示,器皿保持器可以具有无窗孔的壁;这样的壁也可被配置用于光学访问——通过使用合适材料而构造,通过提供适当平整度、定向或壁厚的壁,通过适当准备或构造壁表面,或者通过其他手段。
图6提供了适合于本文所公开的装置、系统和方法的超声仪和超声仪组装件的实施方式的视图。图6A示出了安装有螺线管的超声仪的实施方式的侧视图,所述螺线管被配置用于在横向方向上移动超声仪喇叭(例如,如图中所示,朝向器皿保持器或远离器皿保持器而移动)。提供弹簧用以在释放将超声仪拉向器皿保持器的螺线管力时推动该超声仪远离该器皿保持器。安置超声仪喇叭以便接近保持在器皿保持器内的器皿。如图6A中所示,在静止(螺线管关闭)时超声仪喇叭不接触保持在器皿保持器内的器皿,而弹簧处于伸展形态。
图6B示出了安装有螺线管的超声仪的实施方式的侧视图,所述螺线管被配置用于在横向方向上移动超声仪喇叭(例如,如图中所示,朝向器皿保持器或远离器皿保持器而移动)。提供弹簧用以在释放将超声仪拉向器皿保持器的螺线管力时推动该超声仪远离该器皿保持器。安置超声仪喇叭以便接近保持在器皿保持器内的器皿。如图6B中所示,当螺线管开启时,超声仪喇叭与保持在器皿保持器内的器皿的外壁相接触,而弹簧处于压缩形态。在超声仪喇叭与保持在器皿保持器内的器皿的壁相接触的这种配置中,超声仪的操作有效地向器皿内的样品溶液提供超声能量。在充足的时间量里提供充足的超声能量有效地使样品溶液内的细胞破裂;具体而言,可以使样品溶液内的病原体细胞破裂,从而有效地释放病原体标识物质以供检测、鉴别和测量。
图7提供了适合在本文所公开的装置和系统中使用的螺线管组装件的进一步示例。在本图中,器皿被帽覆盖;这样的帽有效地防止样品流体在超声处理期间损失,并且有效地防止样品内容物散布(通过溢出、雾化或其他方式而扩散)到器皿之外。在本图中,器皿被示出为保持在器皿保持器中,而超声仪喇叭被示出为与该器皿的侧壁相接触。这样的配置是有效地使样品溶液内的细胞(诸如样品溶液内的病原体细胞)破裂的操作配置。
图8提供了如本文所公开的、具有超声仪和其他特征的装置的示意图。由该图所图示的装置具有超声仪,该超声仪具有可以接触器皿壁(例如,通过如图中指示的可移动超声仪底座的运动而接触器皿壁)的超声仪喇叭。器皿可以包含样品溶液,并被配置成由器皿保持器保持。如图所示,器皿帽可以安置在器皿的表面上。可以提供样品操作系统,以有效地向器皿运送生物样品或其一部分以及试剂(如果适用)。如本文所讨论,样品操作系统还可被配置用于在装置的外壳内操纵或移动的器皿、器皿帽或其他物品。装置可以例如在如图中所图示的装置外壳内具有检测器,诸如被配置用于检测通过对样品溶液的超声处理而释放的病原体标识物质的检测器。装置还可以包括其他用于执行测定、检测分析物以及收集和传送从生物样品获取的数据的组件。
图9提供了具有多个多路复用超声仪的装置的一部分的实施方式的示意图。在包括多个超声仪的装置中,这样的超声仪和关联的多路器、电源、线缆、控制器以及其他关联组件通常放置在装置的外壳内。在包括多个超声仪(可能并非全部位于相同装置中)的系统中,这样的超声仪和关联的多路器、电源、线缆、控制器以及其他关联组件通常放置在单独的外壳内,例如,放置在系统的对应装置的外壳内。
图10提供了适合于包含用于超声处理的样品溶液的器皿的实施方式的示例。图10A示出了具有朝向外的平整壁表面和在顶部示出的开口(用于填充器皿)的器皿的侧视图。所示器皿底部也是平整的;平整侧壁和平整底部被配置用于接触超声仪的端头部分,诸如超声仪喇叭的端头。在器皿顶部的较宽部分包括表面和配合插座。配合插座包括被配置用于接合提供运送和/或力的构件(例如,样品处理系统的管嘴)的凹座,所述构件a)允许器皿的运送,并且b)提供表面,用于提供向下的力以对抗放置在器皿平整底部表面上的超声仪喇叭的向上的力。图10B示出了如图10A中所示的、具有朝向右方的平整壁表面和在顶部示出的开口(用于填充器皿)的器皿的侧视图。图10C示出了如图10A和图10B中所示的、具有朝向左方且稍微向上的平整壁表面和在顶部示出的开口(用于填充器皿)的器皿。在该视图中可以看到配合插座的开口,其在器皿的内部腔室内为内脊。如图中所图示,内脊可被配置用于座接帽或密封帽。图10D示出了如图10A-图10C中所示的、具有在顶部示出的开口(用于填充器皿)的器皿的横截面视图。在该横截面视图中可以看到器皿的脊和内室以及配合插座的形状和深度。
图11提供了适合于包含用于超声处理的样品溶液的器皿的进一步实施方式。图11A示出了具有圆形底部的管状器皿的实施方式。图11B示出了具有圆形底部的圆锥形器皿的实施方式。图11C示出了具有圆形底部的细长管状器皿的实施方式。图11D示出了具有圆形底部的宽管状器皿的实施方式。
图12提供了适合于包含用于超声处理的样品溶液的器皿的进一步实施方式。图12A示出了具有圆形底部和锥形部分(例如,部分为圆锥形的帽)的管状器皿的实施方式。图12B示出了具有圆形底部的圆锥器皿的实施方式,该圆形底部具有被配置用于接合超声仪端头的平整侧表面。图12C示出了具有圆形底部和被配置用于接合超声仪端头的突出平整表面的细长管状器皿的实施方式。图12D示出了具有圆形底部的宽管状器皿的实施方式,该器皿具有经由帽联接器而连接至器皿的帽。
图13图示了用以接触超声仪端头而安置的、具有平整底部的器皿的配置。这样的接触有效地将超声能量传递至器皿壁,并且从而传递至包含在器皿内的样品溶液,当超声仪启动时有效地使样品溶液中的细胞破裂。可以通过图中所示的弹簧来帮助或改善器皿与超声仪之间的功能性接触。(注意,本图中弹簧的行动和功能与图6A、图6B和图7中所示的弹簧的行动和功能相反。当前的弹簧起作用以将超声仪和器皿推动到一起;图6A、图6B和图7中所示的弹簧起作用以推动超声仪和器皿彼此分开。)可以通过施力(在图中由向下箭头所图示)来帮助或改善器皿与超声仪之间的功能性接触,从而将器皿推动至超声仪喇叭的端头上、改善功能性接触并且改善从超声仪向器皿内的样品溶液和细胞的能量传递。
图14展示了定量聚合酶链反应(qPCR)测量的结果,所示测量从根据本方法通过超声处理而释放用于测定的病原体标识物质进行。横轴表示循环数,而纵轴(以相对光单位表示)表示指示出靶病原体的靶核酸序列的拷贝数。如图中所示,在约25个循环之后所有靶核酸均是可检测的。
具体实施方式
申请人提供了用于使用超声仪来使细胞破裂的装置、系统和方法。超声仪提供超声能量,该超声能量通过例如在包含细胞的样品流体内产生空化而使所述细胞破裂,所述细胞可以通过由于流体中的空化所造成的声孔效应而被破裂。在实施方式中,这样的用于使用超声仪来使细胞破裂的装置、系统和方法可以施加于器皿的外表面,其中该器皿包含疑似携带一种病原体或多种病原体的生物样品。超声仪可以向器皿提供超声能量,例如通过使该器皿的壁与其端头部分(例如,与超声仪喇叭的端头)相接触而提供超声能量,以有效地将能量通过所述器皿壁传递至所述器皿内的流体。这样的流体可以包含生物样品。申请人还公开了用于与如本文所公开的超声仪以及与包括这样的超声仪的装置和系统一起使用的器皿。
因此,本文公开了用于检测、鉴别或测量生物样品(例如,血液、尿液、痰,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他样品)的至少一部分中的病原体标识物质的装置和系统的实施方式;以及用于检测、鉴别或测量来自受试者的生物样品(例如,血液、尿液、痰,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他样品)的至少一部分中的病原体标识物质以及来自所述生物样品(例如,血液、尿液、痰,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他样品)的至少一种其他生物相关属性的装置和系统的实施方式。
本文所公开的装置、系统和方法可以包括如以下专利和专利申请中所公开的装置、系统和方法,并且可以与其一同使用:例如,美国专利
8,088,593;美国专利8,380,541;2013年3月15日提交的美国专利申请序列号61/799,533;2013年2月18日提交的美国专利申请序列号13/769,798;2013年2月18日提交的美国专利申请序列号13/769,779;2011年9月26日提交的美国专利申请序列号13/244,947;2012年9月25日提交的PCT/US2012/57155;2011年9月26日提交的美国申请序列号13/244,946;2011年9月26日提交的美国专利申请13/244,949;以及2011年9月26日提交的美国申请序列号61/673,245,所有上述专利和专利申请的公开内容特此通过引用而全文并入于此。
本文所公开的装置包括超声仪,该超声仪被配置用于将超声能量传递至样品溶液。在实施方式中,超声仪,例如,超声仪端头,可以直接接触样品溶液。在实施方式中,超声仪,例如,超声仪端头,可以经由屏障材料间接接触样品溶液。在实施方式中,屏障材料可以是顺应性材料。在实施方式中,超声仪,例如,超声仪端头,可以不直接接触样品溶液,而是替代地可被配置成接触要将超声能量导向到的、包含溶液的器皿的壁或其他表面。
超声仪可以包括超声仪喇叭,例如,可以包括被配置用于在超声仪的振荡器的远端处的小区域上传输和/或集中超声能量的细长部分。超声仪(及其超声仪喇叭)可以具有端头,该端头被配置用于接触要将超声能量导向到的、包含溶液的器皿并与之相互作用。在实施方式中,超声仪可以安装在超声仪底座上,该底座可被配置用于在使用期间将超声仪保持在操作位置中。在实施方式中,超声仪可以安装在超声仪底座上,该底座可被配置用于当不使用超声仪传输超声能量时将超声仪放置在脱离位置中。
在实施方式中,超声仪底座可以根据超声仪的操作需要而提供超声仪的移动,例如,可以允许超声仪与器皿壁的接合和脱离。例如,包括超声仪的装置可以包括超声仪底座,该超声仪底座可操作地与螺线管相连接,该螺线管被配置用于当所述螺线管激活时放置超声仪端头使其与包含样品溶液的器皿相接触,其中安装超声仪以有效地使得当螺线管未激活时移除超声仪端头与器皿的接触。在实施方式中,可以使用弹簧来帮助当螺线管未激活时移除超声仪端头与器皿的接触。
在实施方式中,样品溶液可以包含在器皿中,并且超声仪的一部分可以施加于该器皿的外壁。在实施方式中,超声仪所施加于的外壁可以是器皿的侧壁。在实施方式中,超声仪所施加于的外壁可以是器皿的底壁。在实施方式中,超声仪可施加于的外壁是器皿的顶壁。在实施方式中,超声仪可以施加于器皿的不止一个壁。
器皿包括被配置用于容纳诸如样品溶液等流体的内部腔室(但是应当理解,这样的内部腔室可以容纳试剂或水或任何其他流体)。器皿通常将会包括被配置用于接受样品溶液的开口;例如,可以经由开口(部分地或完全地)填充器皿。在器皿仅具有通向内腔室的单一开口的情况下,该开口限定器皿的顶部。在实施方式中,器皿向环境敞开,例如,在其顶部具有开放通路。在实施方式中,器皿可被配置用于接受帽,其中所述帽有效地封堵器皿中的开口,例如,有效地封闭位于器皿顶部的开放通路。在实施方式中,帽可以是单独的元件(例如,可以能够与器皿完全分离);在实施方式中,帽可以是器皿的一部分,其能够移入和移出封堵开口或通路的位置,所述开口或通路(当未被封堵时)提供了对器皿的内部部分的访问。在实施方式中,帽可以构成器皿的一部分。例如,帽可以通过铰链,或者通过螺纹或线缆或任何种类的其他柔性连接器而连接至器皿的其他部分。在实施方式中,当向器皿施加超声能量时,该器皿是封闭的,并且不向环境敞开。当帽位于封堵器皿的开口的适当位置时,可以有效地阻止或减少被容纳于器皿内的样品溶液的溢出。当帽位于封堵器皿的开口的适当位置时,可以有效地阻止或减少由于飞溅、气泡形成、雾化或其他因向被容纳于器皿内的样品溶液递送超声能量产生的作用而造成的样品溶液的损失。
在本文所公开的装置、系统和方法的实施方式中,可以使用样品操作系统来向器皿运送和递送样品溶液,以及用样品溶液填充器皿(部分地或充分地填充)。在实施方式中,样品操作系统包括移液管。移液管可被配置用于接受移液管端头,例如,安装和运送附接至该移液管的移液管端头。在实施方式中,移液管包括被配置用于接受移液管端头的管嘴。移液管可被配置用于将诸如样品溶液等流体吸取到附接至该移液管的移液管端头(例如,附接至该移液管的管嘴的移液管端头)中。在实施方式中,移液管可被配置用于从附接至该移液管(例如,附接至该移液管的管嘴)的移液管端头分配流体,诸如样品溶液。移液管可被配置用于向装置的表面或组件传递力。在实施方式中,移液管管嘴可以接触装置的表面或组件,以有效地向该表面或组件传递力。在实施方式中,移液管管嘴可以接触器皿的配合凹座,并且在实施方式中,可以接合器皿的配合凹座。在实施方式中,两个或更多个移液管管嘴可以接触器皿的配合凹座,并且在实施方式中,可以接合器皿的配合凹座。在实施方式中,样品操作系统的移液管可以是可移动的,并且优选地可在至少两个维度中且更优选地在三个维度中移动(例如,可在水平、横向和垂直维度中的一个、两个或全部三个维度中移动)。
在实施方式中,包括超声仪的装置以及包括或使用这样的装置的系统和方法可以包括被配置用于检测样品中的病原体标识物质的检测器。检测器例如可以是光学检测器,诸如分光光度计、光电倍增管、电荷耦合器件、相机或其他被配置用于检测指示出病原体标识物质的存在的、基于光的信号的装置或系统。在实施方式中,检测器可被配置用于,或者有效地检测信号,包括化学发光、发光、荧光、吸光度、透射率、浊度、颜色变化或其他无论发射的、透射的还是吸收的光的改变,以有效地用信号表示样品中病原体标识物质的存在。在实施方式中,检测器可以包括电化学检测器,或温度传感器,或pH传感器,或辐射传感器,或离子敏感电极,或其他能够检测样品中病原体标识物质的存在的传感器。
用于检测病原体标识物质的方法包括用于检测核酸(例如,DNA或RNA)的测定、用于检测肽和蛋白质(包括糖蛋白)的测定、用于检测其他病原体相关分子的测定、补体结合测定、凝血测定(例如,针对流感)以及其他测定。用于检测核酸的方法包括聚合酶链反应(PCR)法(例如,见美国专利号4,683,202)。PCR法包括定量PCR(qPCR)、逆转录PCR(RT-PCR)、“实时”PCR、一步PCR、两步PCR和本领域中已知的其他方法。用于检测核酸的方法,包括用于核酸扩增的方法在内,可以例如PCR法中那样包括热循环。然而,靶核酸的扩增或靶核酸的部分的扩增可以包括等温核酸扩增法。等温核酸扩增法例如包括环介导等温扩增(“LAMP”)(例如,见美国专利号6,410,278)和其他等温法。在例如2013年3月15日提交的美国专利申请61/800,606中公开了适合与本文所公开的装置、系统、方法和器皿一起使用的示例性等温核酸扩增法,所述申请的全部内容特此通过引用而全文并入于此。
用于检测肽和蛋白质的方法包括酶免疫测定,诸如酶联免疫吸附测定(ELISA)和其他利用抗体或抗体片段、基于补体的反应的测定、测量对紫外线或其他频率的光的吸光度的测定,利用特异性受体-配体相互作用的测定以及本领域中已知的其他测定。用于检测其他病原体相关分子的测定包括针对细菌糖类和脂质(例如,细菌脂多糖(LPS))的测定以及本领域中已知的其他测定。与这样的测定一起使用的检测器可以是光学检测器、pH检测器、电化学检测器、温度传感器、离子敏感电极、辐射检测器或其他检测器。
在实施方式中,包括超声仪的装置以及包括或使用这样的装置的系统和方法可以包括控制器。在实施方式中,控制器可以包括处理器。在实施方式中,控制器可以连接至装置的组件,并且可以控制装置的组件的操作;这样的组件通常安置在装置的外壳内。在实施方式中,控制器可以控制超声仪的操作。在实施方式中,控制器可以控制样品操作系统的操作。在实施方式中,控制器可以控制检测器的操作。在实施方式中,控制器可以控制装置的任何组件或单元的操作。其他组件例如可以包括相机、化学测定单元、核酸测定单元、加热单元、通信单元、蛋白质化学单元或者其他组件或单元。在实施方式中,控制器可以根据方案来控制装置的一个或多个组件的操作。在实施方式中,控制器控制装置的任何一个或多个组件或单元的操作所用的方案可以是预编程的,例如,可以驻留在装置上。在实施方式中,控制器控制装置的任何一个或多个组件或单元的操作所用的方案可以从另一装置,或从另一用户,或从实验室,或从网络,或从云获取。在实施方式中,控制器控制装置的任何一个或多个组件或单元的操作所用的方案可以根据来自另一装置,或来自用户,或来自实验室,或来自网络,或来自云的信息或指令而更新或者可以是可更新的。在实施方式中,装置可以经由用户界面接收信息,或指令,或更新,或方案。在实施方式中,装置可以经由通信组装件接收信息,或指令,或更新,或方案。
在实施方式中,包括超声仪的装置以及包括或使用这样的装置的系统和方法可以包括显示器,以有效地向用户提供关于装置的操作的信息、关于由装置进行的测定的进度的信息或关于由装置进行的测定的结果的信息。在实施方式中,显示器可以包括视觉显示器,或者可以包括打印显示,或者可以包括音频信号(其可以包括如用户的语音一样可理解的音频信号),或者可以包括这样的显示的任意组合或所有这样的显示。在实施方式中,显示器可以包括用户界面。在显示器包括用户界面的实施方式中,装置可以例如接收信息、命令、方案或其他输入。
在实施方式中,包括超声仪的装置以及包括或使用这样的装置的系统和方法可以包括通信组装件,以有效地与用户、另一装置、实验室、网络、云或其他通信目标中的一个或多个相通信。在实施方式中,通信组装件可以向通信目标提供关于装置的操作的信息、关于由装置进行的测定的进度的信息或关于由装置进行的测定的结果的信息。在实施方式中,通信组装件可被配置成允许装置例如从外部来源接收信息、命令、方案或其他输入,所述外部来源诸如为用户、另一装置、实验室、网络、云或其他通信来源。
定义
在公开和描述本装置、系统和方法之前,应当理解,本文使用的术语只以描述特定的实施方式为目的,并非意在限制。还应当理解,本公开内容提供解释性的和示例性的描述和实例,因此,除非另外表明,本文所公开的装置、系统和方法不限于本文描述的特定实施方式。
必须指出,如说明书和附加的权利要求书中使用的,除非上下文中明确规定,否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指示物。因此,例如,提及“一种盐”是指单种盐或不同盐的混合物,等等。
在本说明书和后面的权利要求书中,将会提到许多术语,这些术语应被定义为具有以下含义:
诸如“rpm”(每分钟转数)、“min”(分)、“sec”(秒)等首字母缩略词和缩写词具有其惯常含义。
如本文所使用的,术语“测定”及语法等效项是指测试、测量、观察和其他实验过程,所述实验过程可以应用于样品以进行对样品中分析物的检测、样品中分析物的鉴别和样品中分析物的量的测量。测定可以是检测、鉴别或测量样品的物理性质的物理测定;测定可以是检测、鉴别或测量样品的化学性质,或者在样品中或用样品进行化学反应的化学测定;并且包括使用光学的、电气或电子的、化学的或其他检测和测量手段的测定。
如本文所使用的,术语“超声”是指在超出能够由人类受试者检测到的频率下的振动,即,频率大于每秒约20,000周数(20千赫(kHz))。
如本文所使用的,术语“超声能量”是指在超出能够由人类受试者检测到的频率下的振动的能量(例如,机械能),即,频率大于每秒约20,000周数(20kHz)。超声仪可以有效地产生和施加超声能量。
如本文所使用的,术语“超声仪”是指例如通过在超声频率下提供机械能——通常以振动的形式——而有效地提供超声能量的装置。超声仪可以包括提供高频振动的驱动元件;例如,许多超声仪利用压电材料来产生高频振动。压电超声波发生器通常需要高电压(例如,由具有约200伏特(V)至约400V峰值电压(例如约50均方根伏特(VRMS)至约300VRMS)的时变电输入来提供),以提供操作这样的发生器所需的交流电驱动。
由于超声仪具有端头部分,该端头部分包括远端端头和邻近部分;来自超声仪的超声能量通常通过端头部分传递至靶物质。超声仪常常具有常由不锈钢制成的超声仪喇叭,例如,该超声仪喇叭被配置用于将超声能量引导至端头部分;在超声仪具有超声仪喇叭的情况下,该超声仪喇叭的端头构成超声仪端头,并且该超声仪喇叭的端头部分构成超声仪端头部分。
如本文所使用的,术语“喇叭”和“超声仪喇叭”是指被配置用于聚焦超声能量,或用于提供超声能量向目的地的引导通路的超声仪的一部分。喇叭可以被设计和配置用于以高效的方式传递或传输超声能量,并且例如可以被配置用于在特定频率下共振,所述特定频率可以调谐成或适于为超声仪的驱动元件所选择的特定频率。喇叭可以具有端头或端头部分;喇叭端头或端头部分可被配置用于使能量传递最大化——例如,通过使其与器皿,或器皿壁,或器皿内包含的流体的接触最大化。
如本文所使用的,术语“填充”及其语法等效项,例如,如在诸如“可以用样品溶液填充器皿”等语句中使用的,是指任何量的转移,包括部分填充和完全填充。本文中所使用的这些术语不要求这样的填充完全地填充容器,而是还包括任何更少量的填充。
如本文所使用的,术语“半透明的”意指光(或其他光学信号)能够穿过;因此,半透明材料将会允许光或其他光学信号穿过该材料。
如本文所使用的,术语“透明的”意指光(或其他光学信号)能够以很少的畸变或不畸变地穿过;因此,透明材料将会允许光或其他光学信号在不造成信号的显著畸变的情况下穿过该材料,并且因此允许在很少的畸变或不畸变的情况下穿过该材料而成像。
器皿可以用玻璃、硅、塑料、陶瓷、聚合物或其他材料或者材料的组合制成。玻璃例如可以是或者可以包括硅酸钠、硼硅酸盐、铝硅酸盐、石英或其他玻璃。聚合物或聚合材料例如可以是或者可以包括聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚(4-甲基丁烯)、其他丙烯酸化合物、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚氯乙烯(PVC)、聚(丁酸乙烯酯)聚砜、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、氟碳聚合物(例如,聚四氟乙烯(PTFE或))、尼龙、共聚物或它们的组合。陶瓷例如可以是或者可以包括碳化硅、碳化钨、氧化铝等。
如本文所使用的,术语“检测”及语法等效项是指确定存在诸如病原体标识物质等目标分析物。检测不需要样品中存在最小量的目标分析物,而是仅需无论直接地还是间接地观察到分析物存在(尽管在实践中,可能存在下限,在其以下不太可能发生检测)。
如本文所使用的,术语“鉴别”及语法等效项是指对见于样品中的目标分析物的身份的确定。除了检测之外,这样的鉴别可以在检测对于检测到的分析物的具体身份可能不明确时有所帮助;例如,当检测到流感病毒时,鉴别在样品中发现的流感的具体株系或多个株系可能是有帮助的。因此,鉴别可以提供比检测更详细而具体的信息。
如本文所使用的,术语“测量”及语法等效项是指对见于样品中的目标分析物的量的确定。因此,测量提供了无法由检测或鉴别提供的定量信息,或者可能比由检测或鉴别所提供的信息更精确的定量信息。
术语“核酸”是指组成例如脱氧核糖核酸(DNA)大分子和核糖核酸(RNA)大分子的核苷酸和核苷。核酸可以通过附接至糖(例如,脱氧核糖或核糖)的碱基来鉴别;核酸序列可以用于鉴别从中获取核酸序列的生物体。
术语“多肽”和“蛋白质”可以可互换地用于指由通过肽键连接的氨基酸组成的分子。单独的氨基酸可以称为多肽或蛋白质的“残基”。多肽的独特氨基酸序列可以用于鉴别从中获取多肽的生物体。
术语“抗体”最广义地使用并且具体地涵盖单一的单克隆抗体(包括激动型抗体和拮抗型抗体)、具有多表位特异性的抗体组合物以及抗体片段。从基本均质性抗体群体中获取单克隆抗体,即,构成该群体的单独的抗体除了可能以较少量存在的、可能自然发生的突变外是相同的。例如,单克隆抗体可通过Kohler等人,Nature,256:495(1975)中首先描述的杂交瘤法制出,或者可通过重组DNA法制出(例如,见Cabilly等人的美国专利号4,816,567)。
如本文所使用的“抗体片段”及其所有语法变体定义为(1)完整抗体的部分,其包含抗原结合位点或完整抗体的可变区,其中所述部分不含完整抗体的Fc区的恒定重链结构域(即,根据抗体同种型,为CH2、CH3和CH4),以及(2)包含完整抗体的一部分(如由完整抗体的氨基酸序列所限定)的构建体,该部分包含抗原结合位点或完整抗体的可变区。抗体片段的示例包括Fab、Fab’、Fab'-SH、F(ab')2、Fd、Fc、Fv、双抗体(diabodies)和如例如美国专利号7429652中所述的任何其他“非单链抗原结合单位”。
如本文所使用的,术语“病原体”是指可能在受试者体内引发诸如传染病等疾病的介质。病原体例如包括革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、其他细菌、RNA病毒、DNA病毒、朊病毒、酵母、真菌、原生动物、蠕虫、线虫和任何其他病原性介质,该病原性介质可能使受试者生病,或者如果该病原性介质从可能未患病的受试者传播,则可能造成病原体所传播至的其他受试者患病。
如本文所使用的,“病原体标识物质”是指来源于病原体的蛋白质和核酸,所述病原体诸如为细菌、朊病毒、病毒、酵母细胞、真菌、原生动物(亦称为“原始动物”)、蠕虫、线虫或其他可以在从受试者收集的生物样品中发现的病毒性的、单细胞或多细胞生物体。病原体标识物质可以包括靶核酸。病原体标识物质可以包括靶肽或表位(例如,肽的一部分)。这样的生物体的蛋白质和细胞核物质(无论是DNA还是RNA)指示出生物体的具体类型,并且可以用于检测这样的生物体的存在并用于对其进行鉴别。病原体标识物质的定量测量提供了关于生物样品中这样的生物体的量的测量,并且可以用于确定感染的严重程度,或用于跟踪疾病的进展,以及用于跟踪疾病治疗的过程和成功。
如本文所使用的,术语“探针”是指有助于鉴别目标化合物或细胞的物质;探针例如可以是核酸探针、蛋白质探针或其他探针。目标化合物可以由朊病毒、病毒、细菌、酵母、真菌、原生动物或其他病原体产生,或者在其中或其上发现。如本文所使用的,探针可以包括RNA或DNA,或者RNA或DNA的类似物,以有效地使探针可以识别并结合(例如,杂交)至靶核酸。靶核酸例如可以是病毒的、细菌的、酵母的、真菌的、原生动物的、蠕虫的、线虫的或其他核酸序列(其可以是较长的核酸序列的一部分)。如本文所使用的,探针可以包括多肽或蛋白质,诸如抗体或抗体片段,所述多肽或蛋白质可以识别并结合至目标化合物或化合物的一部分(例如,指示出靶病原体的蛋白质的表位)。
如本文所使用的,“标记物”、“标记”和“标记部分”是指可检测的化合物或组合物,其直接地或间接地与抗体偶联以便生成“标记的”抗体。标记或标记物在至少要观察信号的时间段内提供了可检测的信号。标记或标记物可靠其自身检测到(例如,放射性同位素标记或荧光标记)或者在酶标记的情况下可以催化可检测到的底物化合物或组合物的化学改变。
标记物或标记可以与核酸探针、抗体或抗体片段或者其他探针(非共价地或共价地)连接。标记可以在与其目标相接触时改变其可检测性(例如,变成可检测的或者增加或降低其可检测性)。标记可以在探针与其目标之间接触时从其探针分离,并且因此可以改变其可检测性。这样的可检测性的改变有助于用于检测、鉴别或测量样品中的分析物的测定。
标记例如可以是染料、表位标签、荧光部分、发光部分、化学发光部分、酶标记、磁性标记、顺磁性标记、对比剂、纳米颗粒、放射性同位素、生物素、链霉亲和素和猝灭剂。纳米颗粒可以是元素的颗粒,诸如金纳米颗粒,或者合金或化合物的颗粒,诸如量子点(半导体材料的颗粒),或者其他通常具有范围在约1nm至约100nm之间的大小的颗粒。
如本文所使用的,术语“样品”和“生物样品”是指血液、尿液、痰、泪液,来自鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子的物质,或者从受试者获取的其他体液、排泄物、分泌物或组织。这些术语包含全部样品或样品的一部分。如本文所使用的,提到流体样品包括提到样品和生物样品。这样的样品可以包括物质已沉积至其中的流体,其中这样的物质可以连同自然流体或不含自然流体地从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子或其他可以包括固体或半固体物质的样品中获取。这样的流体和样品包括流体样品和样品溶液。
如本文所使用的,“样品溶液”是指流体样品自身,以及包含样品的至少一部分的稀释物、混合物、等分物或其他溶液。
如本文所使用的,术语“样品操作系统”、“流体操作系统”及语法等效项是指被配置用于获取、运送和递送流体的系统。在本文所公开的实施方式中,这样的系统包括移液管、管嘴、移液管端头、被配置用于将移液管、管嘴或移液管端头移动到期望位置的机械组件。这样的期望位置通常在装置的外壳内。在实施方式中,移液管端头可以安装在管嘴上;在实施方式中,移液管端头可以可移除地安装在管嘴上,以有效地使得管嘴可以接合并安装第一移液管端头、使用第一移液管端头、丢弃第一移液管端头并且继而接合并安装第二移液管端头。这样的系统包括用于向移液管端头中吸取液体的装置。这样的系统包括用于从移液管端头分配液体的装置。在这样的系统的实施方式中,移液管和管嘴可以接合并安装除了移液管端头之外的元件;例如,在本文所公开的实施方式中,移液管和管嘴可以接合器皿的配合插座并与其相配合(例如,见图10和图11)。在实施方式中,可以使用与器皿的配合插座相配合的移液管和管嘴来将该器皿运送至装置内的期望位置。在实施方式中,可以使用与器皿的配合插座相配合的移液管和管嘴来向器皿施加力(例如,见图11中的配置,其中这样的施力可能是有用的)。
本文所公开的方法可以容易地并入并用在用于处理样品的装置中,或用于处理样品的系统中,该装置和系统可以是自动化的测定装置,或者可以是自动化的测定系统。这样的测定装置和测定系统可以包括以下专利和专利申请中所公开的装置和系统:例如,美国专利8,088,593;美国专利8,380,541;2013年2月18日提交的美国专利申请序列号13/769,798;2013年2月18日提交的美国专利申请序列号13/769,779;2011年9月26日提交的美国专利申请序列号13/244,947;2012年9月25日提交的PCT/US2012/57155;2011年9月26日提交的美国申请序列号13/244,946;2011年9月26日提交的美国专利申请13/244,949;以及2011年9月26日提交的美国申请序列号61/673,245,上述所有专利和专利申请的公开内容特此通过引用而全文并入于此。
这样的装置和这样的系统可用于实施本文中公开的方法。例如,装置可用于接收样品。装置可用于制备或处理样品。装置可用于对样品进行测定。装置可用于从样品获取数据。装置可用于传输从样品获取的数据。装置可用于在样品的处理或测定后处置样品。
装置可以是系统的一部分,该系统的组件可以是样品处理装置。装置可以是样品处理装置。样品处理装置可被配置用于促进样品的采集、制备样品以供临床测试,或者实现与一种或多种试剂的化学反应或其他化学或物理处理,如本文所公开。样品处理装置可被配置用于从样品获取数据。样品处理装置可被配置用于传输从样品获取的数据。样品处理装置可被配置用于分析来自样品的数据。样品处理装置可被配置用于与另一装置、或实验室或附属于实验室的个体进行通信,以分析从样品获取的数据。
样品处理装置可被配置用于放置在受试者之内或之上。样品处理装置可被配置用于直接或间接地从受试者接受样品。样品例如可以是生物样品,例如,血液、尿液、痰,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他样品(例如,从手指针刺获得的样品,或者来自于静脉穿刺的样品,或者动脉生物样品,例如,血液、尿液、痰,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他样品)、尿液样品、活检样品、组织切片、粪便样品或其他生物样品;水样品、土壤样品、食物样品、空气样品;或其他样品。生物样品,例如,血液、尿液、痰,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他样品可例如包括全血、血浆或血清。样品处理装置可通过该装置的外壳接收来自受试者的样品。样品收集可发生在样品收集场所或其他地方。样品可在样品收集场所提供给该装置。
在一些实施方式中,样品处理装置可被配置用于接受或容纳筒匣(cartridge)。在一些实施方式中,样品处理装置可包括筒匣。筒匣可以是可从样品处理装置移除的。在一些实施方式中,可将样品提供给样品处理装置的筒匣。或者,可将样品提供给样品处理装置的另一部分。筒匣和/或装置可包含样品收集单元,该样品收集单元可被配置用于接受样品。
筒匣可包含样品,并且可包含用于处理或测试样品的试剂,用于处理或测试样品的一次性用品,或其他材料。在将筒匣置于样品处理装置上或插入样品处理装置中后,筒匣的一个或多个组件可与样品处理装置的其他组件流体连通。例如,如果在筒匣处收集样品,则可将样品传递到样品处理装置的其他部分。类似地,如果在筒匣上提供一种或多种试剂,则可将该试剂传递到样品处理装置的其他部分,或样品处理装置的其他组件可被带到试剂处。在一些实施方式中,筒匣的试剂或组分可留在筒匣上。在一些实施方式中,不包含需要管路或需要维护(例如,手动或自动维护)的流体部件(fluidics)。
样品或试剂可传递到装置,诸如样品处理装置。样品或试剂可在装置内传递。可以在不提供从筒匣到装置的连续流体路径的情况下实现这样的样品或试剂的传递。可以在不提供装置内的连续流体路径的情况下实现这样的样品或试剂的传递。在实施方式中,这样的样品或试剂的传递可通过样品操作系统(例如,移液管)来完成;例如,样品、试剂或其整分试样可被吸入尖端开放的传递组件如移液管端头中,该组件可以可操作地连接到样品操作系统,该系统将端头连同端头内的样品、试剂或其整分试样传递到样品处理装置之上或之内的位置。样品、试剂或其整分试样可以存放在样品处理装置之上或之内的位置。样品和试剂,或多种试剂,可以使用样品操作系统以类似的方式混合。筒匣的一种或多种组分能够以自动化的方式传递到样品处理装置的其他部分,并且反之亦然。
装置,诸如样品处理装置,可以具有样品操作系统(本文中亦称为流体操作系统)。样品操作系统可以执行或者可以帮助执行流体如样品的运送、稀释、提取、整分、混合和其他动作。在一些实施方式中,样品操作系统可包含在装置外壳内。样品操作系统可允许收集、递送、处理和/或运送流体,溶解干试剂,将液体和/或干试剂与液体混合,以及收集、递送、处理和/或运送非流体组分、样品或材料。该流体可以是样品、试剂、稀释剂、洗液、染料或其他任何可被所述装置使用的流体,并且可包括但不限于均匀流体、不同液体、乳液、悬浮液和其他流体。样品操作系统,包括但不限于移液管,也可用于在所述装置附近运送器皿(内含或不含流体)。所述样品操作系统可分配或吸取流体。样品可包含漂浮在流体内的一种或多种微粒或固体物质。
在实施方式中,样品操作系统可包含移液管、移液管端头、注射器、毛细管或其他组件。该样品操作系统可具有包含内表面和外表面的部分和开口端。该样品操作系统可包含移液管,该移液管可包括移液管主体和移液管管嘴,并且可包含移液管端头。移液管端头可以是或者可以不是可从移液管管嘴移除的。在实施方式中,样品操作系统可以使用与移液管端头配合的移液管;移液管端头可以是一次性的。端头在与移液管配合时可形成流体密封。移液管端头可被使用一次、两次或更多次。在实施方式中,样品操作系统可使用具有或没有移液管端头的移液管或类似装置来吸取、分配、混合、运送或以其他方式操作流体。需要时,流体可从样品操作系统分配出去。流体在从例如移液管端头上的孔口分配之前可容纳在移液管端头内。在实施方式或使用期间的实例中,所有流体均可被分配;在其他实施方式或使用期间的实例中,端头内的流体的一部分可被分配。移液管可以选择性地吸取流体。移液管可以吸取选定量的流体。移液管可以能够致动搅拌机构来混合端头或器皿内的流体。移液管可结合端头或器皿,从而创造出连续的流动环路以用于混合,包括混合非液体形式的材料或试剂。移液管端头也可通过同时或顺序地按计量递送多种液体来促进混合,如两部分底物反应。
样品操作系统可包括一个或多个流体隔离或液压独立的单元。例如,该样品操作系统可包括一个、两个或更多个移液管端头。该移液管端头可被配置用于接受和限制流体。所述端头可彼此为流体隔离或液压独立的。容纳在每个端头内的流体可与其他端头内的流体和该装置内的其他流体为流体隔离或液压独立的。该流体隔离或液压独立的单元相对于该装置的其他部分和/或相对于彼此可以是可移动的。该流体隔离或液压独立的单元可以是可单独移动的。样品操作系统可包含一个或多个底座或支撑物。底座或支撑物可支撑一个或多个移液管或移液管单元。底座或支撑物可将样品操作系统的一个或多个移液管彼此相连。
样品处理装置可被配置用于对从受试者获取的样品执行处理步骤或动作。样品处理可包括样品制备,包括例如样品稀释、样品整分、提取、与试剂接触、过滤、分离、离心或其他预备或处理动作或步骤。样品处理装置可被配置用于对样品执行一个或多个样品制备动作或步骤。任选地,可以为化学反应和/或物理处理步骤制备样品。样品制备动作或步骤可包括以下一个或多个:离心、分离、过滤、稀释、富集、纯化、沉淀、孵育、移液、运送、色谱分析、细胞裂解、细胞计数、粉碎、研磨、活化、超声处理、微柱处理、磁珠处理、纳米颗粒处理或其他样品制备动作或步骤。例如,样品制备可包括一个或多个步骤来将血液分离成血清和/或微粒部分,或将任何其他样品分离成各种组分。样品制备可包括一个或多个步骤来稀释和/或浓缩样品,诸如生物样品,例如,血液、尿液、痰,从鼻拭子、咽喉拭子、脸颊拭子获取的物质或其他样品,或其他生物样品。样品制备可包括向样品中添加抗凝剂或其他成分。样品制备还可包括样品的纯化。在实施方式中,所有样品处理、制备或测定动作或步骤均由单一装置执行。在实施方式中,所有样品处理、制备或测定动作或步骤均在单一装置的外壳内执行。在实施方式中,大部分样品处理、制备或测定动作或步骤由单一装置执行,而且可在单一装置的外壳内执行。在实施方式中,许多样品处理、制备或测定动作或步骤由单一装置执行,而且可在单一装置的外壳内执行。在实施方式中,样品处理、制备或测定动作或步骤可以由不止一个装置执行。
样品处理装置可被配置用于对样品运行一个或多个测定,并且从样品获取数据。测定可包括一个或多个物理或化学处理,并且可包括运行一个或多个化学或物理反应。样品处理装置可被配置用于对小的体液样品进行一个、两个或更多个测定。一个或多个化学反应可在具有如本文其他各处描述的体积的样品上发生。例如,一个或多个化学反应可在体积小于飞升(femtoliter)的丸粒中发生。在一个实例中,样品收集单元被配置用于接收体积相当于一滴或更少的血液或组织液的体液样品。在实施方式中,样品的体积可以是小体积,其中小体积可以是小于约1000μL、或小于约500μL、或小于约250μL、或小于约150μL、或小于约100μL、或小于约75μL、或小于约50μL、或小于约40μL、或小于约20μL、或小于约10μL的体积或其他小体积。在实施方式中,所有样品测定动作或步骤均在单一样品上执行。在实施方式中,所有样品测定动作或步骤均由单一装置执行。在实施方式中,所有样品测定动作或步骤均在单一装置的外壳内执行。在实施方式中,大部分样品测定动作或步骤由单一装置执行,而且可在单一装置的外壳内执行。在实施方式中,许多样品测定动作或步骤由单一装置执行,而且可在单一装置的外壳内执行。在实施方式中,样品处理、制备或测定动作或步骤可由不止一个装置执行。
样品处理装置可被配置用于对样品进行多个测定。例如,样品处理装置可被配置用于检测或鉴别或测量样品中的病原体标识物质。在实施方式中,样品处理装置可被配置用于对单一样品进行多个测定。在实施方式中,样品处理装置可被配置用于对单一生物样品进行多个测定,其中该生物样品是小样品。例如,小样品可具有为小于约1000μL、或小于约500μL、或小于约250μL、或小于约150μL、或小于约100μL、或小于约75μL、或小于约50μL、或小于约40μL、或小于约20μL、或小于约10μL的小体积或其他小体积的样品体积。样品处理装置可以能够对单一样品进行多重测定。多个测定可同时运行;可顺序运行;或者一些测定可同时运行而其他测定顺序运行。一个或多个对照测定和/或校准物(例如,包括具有用于该测定/测试的校准物对照的配置)也可引入该装置内;对照测定和对校准物的测定可与对样品进行的测定同时进行,或者可在对样品进行的测定之前或之后进行,或其任意组合。在实施方式中,所有样品测定动作或步骤均由单一装置执行。在实施方式中,所有多个样品测定动作或步骤均在单一装置的外壳内执行。在实施方式中,多个测定的大部分样品测定动作或步骤由单一装置执行,而且可在单一装置的外壳内执行。在实施方式中,多个测定的许多样品测定动作或步骤由单一装置执行,而且可在单一装置的外壳内执行。在实施方式中,样品处理、制备或测定动作或步骤可由不止一个装置执行。
在实施方式中,所有多个测定可在短时间段内进行。在实施方式中,这样的短时间段包括小于约3小时、或小于约2小时、或小于约1小时、或小于约40分钟、或小于约30分钟、或小于约25分钟、或小于约20分钟、或小于约15分钟、或小于约10分钟、或小于约5分钟、或小于约4分钟、或小于约3分钟、或小于约2分钟、或小于约1分钟、或其他短时间段。
样品处理装置可被配置用于检测一个或多个与样品相关的信号。样品处理装置可被配置用于鉴别样品的一种或多种性质。例如,样品处理装置可被配置用于检测样品中(例如在体液、分泌物、组织或其他样品中或在其整体中)一种分析物或多种分析物的存在或浓度或疾病状况。或者,样品处理装置可被配置用于检测一个或多个信号,可分析该信号以检测样品中一种或多种分析物(其可指示疾病状况)的存在或浓度或疾病状况。该信号可在该装置上或在另一位置处分析。运行临床测试可包括或者可不包括对所收集的数据的任何分析或比较。
化学反应或其他处理步骤可在使用或不使用样品的情况下进行。可由所述装置准备或运行的步骤、测试或测定的示例可包括但不限于免疫测定、核酸测定、基于受体的测定、细胞计数测定、比色测定、酶测定、电泳分析、电化学测定、光谱分析、色谱分析、微观测定、地形测定(topographicassay)、量热测定、浊度测定(turbidmetricassay)、凝集测定、放射性同位素测定、粘度测定、凝结测定、凝固时间测定、蛋白质合成测定、组织学测定、培养测定、摩尔渗透压浓度测定和/或其他类型的测定,离心、分离、过滤、稀释、富集、纯化、沉淀、粉碎、孵育、移液、运送、细胞裂解或其他样品制备动作或步骤,或其组合。可由所述装置准备或运行的步骤、测试或测定可包括成像,包括显微术、细胞计数和其他制作或使用图像的技术。可由所述装置准备或运行的步骤、测试或测定还可包括对样品的组织学、形态学、运动学、动力学和/或状态的评估,其可包括对细胞的这类评估。
装置可以能够在短时间量内执行所有在装置上的步骤(例如,由单一装置执行的步骤或动作)。装置可以能够在短时间量内对单一样品执行所有在装置上的步骤。例如,从由受试者收集样品到传输数据和/或到分析可用时约3小时或更少、2小时或更少、1小时或更少、50分钟或更少、45分钟或更少、40分钟或更少、30分钟或更少、20分钟或更少、15分钟或更少、10分钟或更少、5分钟或更少、4分钟或更少、3分钟或更少、2分钟或更少、或1分钟或更少。关于这样的样品从在装置内接受样品到传输数据和/或到从该装置分析的时间量可取决于在该样品上执行的步骤、测试或测定的类型或数目。关于这样的样品从在装置内接受样品到传输数据和/或到从该装置分析的时间量可用时约3小时或更少、2小时或更少、1小时或更少、50分钟或更少、45分钟或更少、40分钟或更少、30分钟或更少、20分钟或更少、15分钟或更少、10分钟或更少、5分钟或更少、4分钟或更少、3分钟或更少、2分钟或更少、或1分钟或更少。
装置可被配置用于在样品处理或测定后准备样品以供处置,或处置样品,如生物样品。
在实施方式中,样品处理装置可被配置用于传输从样品获取的数据。在实施方式中,样品处理装置可被配置用于经由网络而通信。样品处理装置可以包括可与网络相连接的通信组装件。样品处理装置可通过有线连接或无线地连接至网络。所述网络可以是局域网(LAN)或广域网(WAN)如因特网。在实施方式中,所述网络可以是个人局域网。在实施方式中,所述网络可以是虚拟专用网络(VPN)。所述网络可以包括云。样品处理装置可以通过电线、线缆、光纤、微波、红外线、声学的或其他连接或连接手段而连接至网络。样品处理装置可无需中间装置而连接至网络,或者可能需要中间装置将样品处理装置连接至网络。样品处理装置可通过网络与另一设备通信,该设备可以是任意类型的联网设备,包括但不限于个人计算机、服务器计算机或膝上型计算机;个人数字助理(PDA)如WindowsCE设备;电话如蜂窝电话、智能手机(例如,iPhone、Android、Blackberry等)或位置感知便携式电话(如GPS);漫游设备,如联网的漫游设备;无线设备如无线电子邮件设备或其他能与计算机网络进行无线通信的设备;或其他任何类型的可以有可能通过网络而通信和处理电子事务的网络设备。这样的通信可包括将数据提供至云计算基础架构或其他任何类型的可被其他设备访问的数据存储基础架构。
样品处理装置可将关于样品的数据提供给,例如,医疗保健专业人员、医疗保健专业场所,如实验室,或其附属机构。实验室、医疗保健专业人员或受试者中的一个或多个可具有能够接收或访问由样品处理装置提供的数据的网络设备。样品处理装置可被配置用于将关于样品的数据提供至数据库。样品处理装置可被配置用于将关于样品的数据提供至电子病历系统、实验室信息系统、实验室自动化系统或其他系统或软件。样品处理装置可以按报告的形式提供数据。
实验室、装置或其他实体或软件可实时地对关于样品的数据进行分析。软件系统可执行化学分析和/或病理分析,或者这些可分布在实验室、临床和专门或专业人员的组合中。分析可包括对样品的定性和/或定量评估。数据分析可包括对样品的后续定性和/或定量评估。任选地,可以基于原始数据、预处理的数据或分析后的数据生成报告。可以准备这样的报告以便保持从样品获取的数据、关于从中获取样品的受试者的身份和其他信息,数据的分析以及其他保密信息的保密性。所述报告和/或数据可传输至医疗保健专业人员。由样品处理装置获取的数据,或对这些数据的分析,或报告,可提供至数据库、电子病历系统、实验室信息系统、实验室自动化系统或其他系统或软件。
在以下介绍的实施例中讨论本文所公开的装置、系统和方法的实施方式。
实施例
以下实施例公开了有效地使生物样品中的病原体破裂的、包括超声仪的装置。
实施例1包括超声仪的、用于使病原体破裂的系统
本文所公开的系统的实施方式包括具有超声仪的装置,该超声仪被配置用于向样品溶液施加超声能量。向包含病原体的样品溶液施加超声能量可以有效地使病原体破裂并将病原体标识物质释放到溶液中,其中可以检测所述物质并鉴别病原体。在实施方式中,在施加超声能量以有效地使病原体破裂并将病原体标识物质释放到溶液中之后,可以量化样品溶液中存在的病原体的量。图1中示出了表示包括具有超声仪的装置的系统的实施方式的元件的示意图。
在实施方式中,如本文所公开的系统的装置的超声仪的端头部分被配置用于改善超声能量向样品溶液的传递,或者被配置用于在超声仪与包含样品溶液的器皿之间提供更好的接触,或者用于全部二者。在实施方式中,如本文所公开的系统的装置的超声仪可以具有超声仪喇叭;这样的超声仪喇叭可以具有端头部分,该端头部分可被配置用于提高超声能量向样品溶液的传递,或者被配置用于在超声仪与包含样品溶液的器皿之间提供更好的接触,或者用于全部二者。在本文所公开的系统的实施方式中,系统可以包括被配置用于容纳样品的器皿,并且可以包括被配置用于保持器皿的器皿保持器。样品保持器可被配置用于将器皿放置在适当的位置中以供超声处理;可被配置用于在超声处理期间保持器皿(在实施方式中,这样的保持可以包括施力以有效地在超声处理期间约束器皿,例如,减少由于器皿的不期望的移动造成的能量损失,或者用于提高超声处理期间的能量传递);或者可被配置用于保留器皿就位直到在超声处理之后需要进一步操作。
图1提供了如本文所公开的示例性系统的若干组件的示图。系统10可以包括控制器12;电源16;超声仪18(具有带端头部分21的超声仪喇叭20);样品操作系统14;器皿保持器26,其被配置用于保持器皿22(其可具有帽24);检测器30;以及通信组装件32。通信组装件32可以与外部装置、或与用户、或与实验室、或与网络(例如,计算机网络,诸如局域网、广域网、云等)或其他通信目标相通信。
如图1中所示,在实施方式中,如本文所公开的系统10的装置可以包括样品操作系统14,该样品操作系统14被配置用于通过例如将样品的至少一部分递送至器皿22并将所述至少一部分存放到器皿22的腔室中,来将样品放置于器皿22内。样品操作系统14还可被配置用于通过例如将试剂、其他介质或物质递送至器皿并将其存放到器皿的腔室中,来将试剂或其他介质或物质放置于器皿22内。
如图1中所示,在实施方式中,如本文所公开的系统10的装置可以包括用于从样品检测病原体标识物质的检测器30。检测器30可以是任何有效地检测样品中病原体标识物质的存在的检测器。可以通过使用标记或其他可易于检测的介质来辅助这样的检测,所述介质可以连同与病原体标识物质特异性结合或与之反应的试剂一起使用。
如图1中所示,在实施方式中,如本文所公开的系统10可以包括用以操作该系统的组件的控制器12。在实施方式中,如本文所公开的系统10的装置可以包括用以操作该装置的组件的控制器12。控制器12可以包括处理器或其他组件、器件或元件,以有效地监督和控制装置的操作。控制器还可以包括通信组件、器件或元件,以有效地提供与所述装置或系统的其他组件和元件的通信以及控制器12与所述装置或系统的其他组件和元件之间的通信。这样的内部通信链路在图1中通过虚线图示。如图所示,应当注意,这些内部通信链路包括快速释放连接28,从而允许这些链路的容易而快速的连接和断开;例如,这样的链路(例如,快速释放连接28)可以有助于快速添加超声仪18或从装置快速移除超声仪18,或者用于快速地将装置中的一个超声仪18调换为另一超声仪18。在实施方式中,这样的快速释放连接可以有助于超声仪18的“热调换”(在超声仪或其他组件的使用期间,或者在无需为了这样的改变而关闭装置或系统的其余部分的情况下,连接超声仪、移除超声仪或用另一超声仪替换一个超声仪)。在实施方式中,这样的链路可以是没有快速释放连接28的直接连接,或者可以具有其他较不容易断开的链路。应当理解,在本装置和系统的实施方式中,还可以提供其他通信链路。
在实施方式中,如本文所公开的系统10可以包括通信组装件32,该通信组装件32可以包括一个或多个通信链接。在实施方式中,如本文所公开的系统10的装置可以包括通信组装件32,该通信组装件32可以包括一个或多个通信链接。这样的通信组装件可以包括显示器,用于接收指令和信息,以及用于向用户或者向其他组件或设备(由编号为34的元件图示,其例如可以表示以下各项中的一项或多项:用户、另一装置、实验室、网络、云或其他通信目标)提供信息和数据。在实施方式中,这样的通信组装件32可以包括单向通信链接(例如,从装置或系统到元件34,该元件34可以包括用户、另一装置、实验室、网络、云或其他通信目标;或者从元件34到装置或系统,该元件34可以包括用户、另一装置、实验室、网络、云或其他通信源),并且在实施方式中,可以包括例如在装置或系统与如由元件34表示的用户、另一装置、实验室、网络、云或其他通信目标之间的一个或多个双向(或多向)通信链接。这样的与通信目标或源的通信链接在图中由虚线箭头所指示。
在实施方式中,如本文所公开的装置或系统10可以包括用以支持组件操作的电源16。图1中由实线图示了电源连接。应当理解,在本装置和系统的实施方式中,还可以提供其他电源连接。如图所示,还应当注意,通向超声仪18的电源连接包括快速释放连接28,从而允许该连接的容易而快速的连接和断开。因此,例如,这样的快速释放连接28可以有助于快速添加超声仪18或从装置快速移除超声仪18,或者用于快速替换装置中的超声仪18。在实施方式中,这样的快速释放连接28可以有助于超声仪18的“热调换”(在使用期间,或者在无需为了这样的改变而关闭装置或系统的其余部分的情况下,连接超声仪、移除超声仪或用另一超声仪替换一个超声仪)。在实施方式中,这样的电源连接可以是没有快速释放的直接连接,或者可以具有其他较不容易断开的链路。还应当理解,在实施方式中,通向超声仪18的电源连接可以充当控制超声仪操作的频率、周期或其他方面的控制连接(或控制连接中之一)。控制连接可以用于在超声仪18的断开期间(和之后)关闭通向超声仪18的高压电源16,以防止造成人员触电,或者防止通向不当位置的电力短路。在实施方式中,控制连接可以包括快速释放连接28。
如本文所公开,可以通过样品与超声仪18之间的直接接触(例如,通过超声仪端头或端头部分21浸入于样品溶液中)而向该样品施加超声能量。如本文所公开,可以通过使超声仪端头部分或端头21与将超声仪端头21和样品溶液分离的材料相接触,而间接地向样品施加超声能量,其中所述材料既与超声仪端头部分或端头21相接触,又与样品溶液相接触。在包括间接接触的实施方式中,将超声仪18和溶液分离的材料可以包括顺应性屏障。在包括间接接触的实施方式中,将超声仪18和溶液分离的材料可以包括包含样品的器皿的壁。在包括间接接触的任何实施方式中,将超声仪18和溶液分离的材料被配置用于将超声能量从超声仪端头部分传输至样品溶液。
实施例2超声仪和器皿
在图2和图3中示出了适合在本装置、系统和方法中使用的超声仪的示例。图2可提供这样的实施方式的示图:其中超声仪40的远端部分(例如,在器皿46内示出的超声仪喇叭42的端头44)——在本示例中称为“端头”44——接触器皿46中的样品溶液。在这样的实施方式中,端头44接触样品溶液。与样品溶液的直接接触提供了从超声仪40向样品溶液的直接能量传递。然而,这样的直接接触需要端头44触及或进入样品溶液中,因而提供了样品(以及后续样品)的污染的可能来源,并且需要对端头44的清洁步骤和/或涂覆以减少这样的污染。
图2还可以提供这样的实施方式的示图:其中端头44通过顺应性屏障而与样品溶液分离(当朝向器皿46内的溶液将端头44压入到器皿46中时,这样的顺应性屏障或多或少地符合端头44的轮廓)。在这样的实施方式中,端头44接触屏障,并且所述屏障接触器皿46中的样品溶液。在这样的实施方式中,端头44不接触样品溶液,从而避免了可由于与样品溶液的直接接触而出现的可能的问题。经测试的屏障材料包括乳胶、腈和聚氨酯屏障。然而,顺应性屏障可能在使用期间破损或变得多孔,并且可能吸收超声能量,从而降低了从端头44向溶液传递超声能量的效率。
图3中示出了备选实施方式,图中示出具有超声仪喇叭52和与器皿56相接触的超声仪端头54的超声仪50,所述器皿56在该器皿56的壁上具有平整面58。图3示出了这样的实施例:其中超声仪50的远端部分接触容纳样品溶液的器皿56的平整面58;平整面58被配置成与超声仪端头54互补,以供超声仪与器皿及其内容物之间高效的能量传递。在这样的实施方式中,超声仪50的任何部分都不接触样品溶液,从而防止了样品污染和超声仪50污染,以使得无需在超声仪端头54再次使用之前对其进行清洁或调节。器皿的壁58可以比顺应性屏障更具刚性而顺应性更低,其可以比顺应性屏障更高效地将超声能量从端头54传递至溶液;例如,刚性壁可以吸收比顺应性屏障将会吸收的能量更少的能量。
在包括如图3中所图示的配置的实施方式中,尽管超声仪50与样品溶液之间的接触是间接的,但经由器皿56的壁向包含于其中的样品溶液中传递了充足的超声能量,并且细胞,包括病原体细胞,可以并且已经通过这种方式破裂。如本文所公开,在该配置中,从超声仪50向样品溶液的超声能量传递通过在器皿56的壁上提供平整表面58而得到提高,所述平整表面58与超声仪端头54上的平整表面互补。在图3中所图示的配置中的超声能量的传输通过超声仪端头54与器皿56的壁之间的紧密接触而得到提高。在器皿56的壁(特别是器皿56的平整面58)与超声仪端头54之间施力也有助于提供从超声仪50向样品溶液提供有效的超声能量传递。
已经考察了在1牛顿(N)与16N之间的力。例如,在施加1N、2N、3N、4N、6N和10N的力以迫使超声仪喇叭的端头与聚苯乙烯管之间相接触的实验结果是测试病原体的有效破裂。在这些实验中,332μL包含大肠杆菌(ATCC884)细菌的溶液被容纳于聚苯乙烯管中。以1、2、3、4、6和10N的力将超声仪探头施加在聚苯乙烯管的外壁,且施加超声能量达10秒。这样的破裂堪比使用市售超声仪获得的破裂,在所述市售超声仪中小瓶被放置在连接至超声发生器的块内的孔中。然而,使用1N的接触力的结果是可变的,并且被认为劣于使用市售超声仪获得的结果。从这些实验和其他实验的结果来看,可以相信,在约2N至约10N之间、或在约2N至约6N之间、或在约3N至约5N之间或者约4N的接触力有助于通过接触包含样品溶液的器皿的壁来提供有效的超声能量传递以供使病原体破裂。
不同的材料展现出不同的超声能量传递特性。例如,超声能量通过器皿壁传递的优选器皿材料包括聚苯乙烯、聚碳酸酯和聚乙烯。发现聚苯乙烯是比聚碳酸酯和聚乙烯更好的材料;发现聚碳酸酯是比聚乙烯更好的材料。
可以用不同频率的超声能量进行对病原体的超声破裂。较高的频率允许较短的超声仪喇叭;相反,设计用于以较低频率提供超声能量的超声仪将会比针对较高频率而设计的超声仪具有更长的超声仪喇叭。例如,适合在本文所公开的装置、系统和方法中使用的超声频率包括以下范围的超声频率:从约20kHz至约60kHz、或从约20kHz至约50kHz、或从约20kHz至约40kHz。在本文所公开的装置、系统和方法的实施方式中包括本文所公开的超声频率装置、系统和方法,合适的超声频率包括约20kHz、约25kHz、约28kHz、约30kHz、约35kHz、约40kHz、约45kHz、约50kHz、约55kHz和约60kHz的频率。
超声仪可以包括或已附接至其多个元件。图4示出了具有换能器62、马达64、牵拉杆66、喇叭68和夹头70的超声仪60的实施方式的示例。在实施方式中,马达64可以有效地使牵拉杆66移动(例如,旋转),该牵拉杆66连接至超声仪60的端头处的夹头70。如图4中所示,这样的超声仪60可以具有中空的超声仪喇叭68;在所示的实施方式中,中空的超声仪喇叭68封闭牵拉杆66并允许其通过,该牵拉杆66提供了位于超声仪60的远端末端处的夹头70与换能器62之间的功能连接(并且换能器62因此也与超声仪主体相连接)。可以使用牵拉杆66(诸如图中所示连接至夹头70和马达64的牵拉杆66)来使夹头70在包含于该夹头70内的器皿周围缚紧,以在夹头70与器皿之间提供紧密配合;这样的紧密配合可以帮助超声能量在超声仪60的换能器62(经由夹头70)与器皿之间的高效传递。如图中所示,具有这样的喇叭68和牵拉杆66的超声仪60可被配置用于从其近端末端(这里示出为与马达64相邻,靠近换能器62)向其远端末端(与夹头70相邻)传递超声能量。诸如图中所示的夹头70之类的夹头70可被配置用于与器皿相配合并保持器皿,以有效地向器皿内的样品提供超声能量。在实施方式中,在其端头处具有这样的组件的超声仪60可被配置用于向样品溶液传递超声能量,并且在实施方式中,可被配置用于经由器皿壁向样品溶液传递超声能量。
如在描绘了示例性超声仪组装件100的图5中所示,超声仪102可以安装在可移动底座106上,以供在本文所公开的装置的实施方式中使用。图5中所示的超声仪底座106可操作地连接至螺线管120,有效地使得当螺线管120激活时,将超声仪底座106及其所附接的超声仪102拉向螺线管120(在关于超声仪102的远端方向上)。这样的运动使超声仪喇叭104在相同(远端)方向上移动,从而将超声仪喇叭104的端头更深地移动到器皿保持器112的超声仪喇叭端口114中。当器皿在器皿保持器112内就位时,螺线管120的激活及所引起的移动按压超声仪喇叭104的端头以使之与该器皿的侧壁相接触。在实施方式中,螺线管120的动作在超声仪喇叭104的端头与器皿壁之间的接触区域处生成力。这样的力可以例如在约2N与约10N之间,或者约2N与约6N之间,或者优选地在约3N与约5N之间,或者在实施方式中为约4N的力。
如图所示,器皿保持器112可以在器皿保持器壁118中具有进一步的窗孔,从而允许访问器皿的另一部分,并且包括在没有由器皿保持器112造成的可能的干扰的情况下的光学访问。如图所示,器皿保持器112可以具有无窗孔的壁118;这样的壁118也可被配置用于光学访问——通过使用合适材料而构造,通过提供适当平整度、定向或壁厚的壁,通过适当准备或构造壁表面,或者通过其他手段。如图5中所示,在实施方式中,通向超声仪102的电源连接110还可以充当控制超声仪操作的频率、周期或其他方面的控制连接(或控制连接中之一)。还应当注意,通向超声仪102的控制/电源连接110可以包括快速释放连接108(如图5中图示),从而允许该连接的容易而快速的连接和断开;例如,这样的快速释放连接108可以有助于添加、移除或替换超声仪102。在实施方式中,这样的快速释放连接可以有助于超声仪102的“热调换”。在实施方式中,这样的控制/电源连接110可以是没有快速释放的直接连接,或者可以具有其他较不容易断开的链路。
图6提供了超声仪组装件100以及可移动超声仪102的设计和操作的进一步示图,该可移动超声仪102可操作地连接至螺线管120,用于移动超声仪喇叭104及其端头以使之与包含样品溶液的器皿的壁功能性接触。图6A和图6B展示了随螺线管120安装并可操作地与之连接的超声仪102的实施方式的侧视图,所述螺线管120被配置用于在横向方向上移动超声仪喇叭104。在图6A中,螺线管未激活。图6A示出了随螺线管120安装的超声仪102的实施方式的侧视图,所述螺线管120被配置用于在横向方向上移动超声仪喇叭104(例如,如图中所示向左或向右移动)。椭圆围住了感兴趣的区域,在其中当器皿在器皿保持器内就位时,超声仪喇叭104的端头移动至并接触器皿壁。如图所示,提供弹簧126用以在释放将超声仪102拉向器皿保持器112的螺线管力时推动该超声仪102远离该器皿保持器112。将超声仪喇叭104安置成使得其在超声仪102被移动至图中右侧时,接近保持在器皿保持器112内的器皿。如图6A中所示,在静止时(螺线管126关闭)超声仪喇叭104不接触保持在器皿保持器112内的器皿,而弹簧126处于伸展形态。
图6B中螺线管120激活,超声仪喇叭104与保持在器皿保持器112内的器皿的外壁相接触,而弹簧126处于压缩形态。在超声仪喇叭104与保持在器皿保持器112内的器皿的壁相接触的这种配置中,超声仪102的操作有效地向器皿内的样品溶液提供超声能量。超声能量的传递通过在超声仪喇叭104的端头与器皿壁之间提供牢固的接触而得到提高;如上文所讨论的,超声能量传递通过提供以下范围的横向力(朝向器皿壁)而得到提高:该力在约2N与约10N之间,或者在约2N与约6N之间,或者在约3N与约5N之间,或者约为4N的力。在充足的时间量里提供充足的超声能量有效地使样品溶液内的细胞破裂;具体而言,可以使样品溶液内的病原体细胞破裂,从而有效地释放病原体标识物质以供检测、鉴别和测量。
图7提供了超声仪喇叭104的端头与器皿壁之间的接触的进一步的、更详细的示图。图中还示出了超声仪底座106、弹簧126、具有附接机构122的基座125和用于将超声仪102固定至超声仪底座106的夹具128。器皿130保持在器皿保持器112中;在本实施例中,器皿130具有器皿帽132。在实施方式中,可以在放置器皿帽132之前用样品溶液填充器皿130。在实施方式中,可以用样品溶液穿过器皿帽132,例如,通过穿过器皿帽132的导管,来填充器皿130。这样的导管可以是暂时的(例如,可以由刺穿帽132的中空针来提供,其中针的路径可以在所述针从帽132移除之后重新密封)。这样的导管可以是永久的,例如,可以是作为器皿帽132的永久特征的通道或管。在实施方式中,这样的导管可以本身加盖。在实施方式中,器皿130可以由样品操作系统填充。在实施方式中,在填充器皿130之后,帽132可以由样品操作系统放置于该器皿130上。在实施方式中,帽132可以由样品操作系统移除;例如,在实施方式中,帽132可以在用样品溶液填充器皿130之前由样品处理系统移除。
如图7中所示的帽132可以有效地防止样品流体在超声处理期间损失,并且有效地防止样品内容物散布(通过溢出、雾化或其他方式而散布)到器皿之外。在本图中,器皿130被示出为保持在器皿保持器112中,而超声仪喇叭104被示出为与该器皿130的侧壁相接触。这样的配置是有效地使样品溶液内的细胞(诸如样品溶液内的病原体细胞)破裂的操作配置。
图8中提供了如本文所公开的、具有超声仪204和其他特征的装置200(由装置外壳202所封闭)的示意图。由该图所图示的装置具有超声仪204,该超声仪204具有可以接触器皿212的壁(例如,通过如图6A、图6B和图7中所指示的可移动超声仪底座206的运动而接触器皿的壁)的超声仪喇叭208。器皿212可以包含样品溶液,并被配置成由器皿保持器210保持。图8中所示的器皿212具有器皿帽214。可以提供样品操作系统216,以有效地向器皿212运送生物样品或其一部分以及试剂(如果适用)。如本文中所讨论,样品操作系统216还可被配置用于在装置200的外壳内操纵或移动器皿212、器皿帽214或其他物品。装置200可以具有位于例如图中所图示的装置外壳202内的检测器218,诸如被配置用于检测通过样品溶液的超声处理而释放的病原体标识物质的检测器218。装置200还可以包括用于进行测定、检测分析物以及收集和传送从生物样品获取的数据以及其他动作的其他组件220。这样的其他组件220例如可以包括被配置用于进行测定或混合试剂的组件、相机、光源、透镜、滤光器、温度控制器件;温度传感器、光学传感器、化学传感器或电子传感器;如图中所图示位于装置外壳内的、关联于这样的组件的机械组件。
可以使用超声仪204向样品递送超声能量。在实施方式中,可以使用超声仪204通过接触器皿壁,并且向该壁施加超声能量从而有效地将超声能量传递至器皿212内的样品,来向器皿212中的样品递送超声能量。超声仪204与器皿壁之间的接触通常是在超声仪喇叭208(例如,超声仪喇叭208的端头)与器皿壁之间;器皿壁的一部分可被配置用于或适于高效地与超声仪喇叭208的端头相接触。由超声仪204提供的能量的量可取决于所施加的超声能量的超声频率。由超声仪204提供的能量的量可取决于由超声能量产生的位移的幅度。由超声仪204提供的能量的量可取决于施加超声能量的持续时间。所提供的能量的量可取决于由超声仪204施加到器皿212的接触力。由超声仪204提供的能量的量可取决于超声仪204与器皿212之间的接触面积。由超声仪204提供的能量的量可取决于施加超声能量的工作循环(例如,在超声能量不是在一段持续时间内持续施加,而是在第一时间段内施加,在休止时间段内停止施加超声能量,并且继而在第二时间段内施加超声能量的情况下,这样的时段的组合可以称为“工作循环”;可以重复工作循环以在施加超声能量期间提供由休止时段分隔开的多个时段)。由超声仪204提供的能量的量可取决于所施加的时变超声能量的形状(例如,可以通过由方波、锯齿波、正弦波或其他形状的信号驱动的换能器来产生超声能量)。由超声仪204向该超声仪204所接触的器皿内的流体施加的能量的量可取决于该器皿的一个壁或多个壁的材料、或设计、或厚度。
在实施方式中,超声仪可以用于使细胞破裂,所述细胞诸如为样品中的病原体细胞。在实施方式中,超声仪可以用于混合溶液;用于乳化溶液或溶液的混合物;用于使物质重悬浮,例如,在样品的离心分离之后使该样品重悬浮;用于雾化液体;用以加热溶液;用以使样品分散于溶液中或分散到溶液中;用以使物质分解;用以使液体脱气;以及用于其他用途。超声仪的一种用途的功率需求可能不同于超声仪的另一用途的功率需求。例如,使溶液中的细胞破裂所需的功率可能大于混合溶液所需的功率。向溶液施加功率的持续时间可根据超声仪的用途而有所不同;例如,施加用于加热溶液的超声功率的持续时间将会取决于溶液的初始温度和期望的最终温度。发送至超声换能器的控制信号的形状会影响施加于溶液的功率,而根据超声仪的用途,一些形状可能比其他形状更有效。
如本文所公开的装置可以包括不止一个超声仪。如本文所公开的系统可以包括不止一个超声仪。在如图9中所示的实施方式中,单一电源可以提供功率以驱动多个超声仪,其中电源经由多路器连接至超声仪。在图9中所示的示例中,单一的24伏特、2安培直流(DC)电源302可以经由单一的6通道探头功率多路器304输出约200V至约400V(40Khz的交流电(AC);例如,约50VRMS至约300VRMS的交流电),从而有效地向六个超声仪分配六个多路复用输出线。在实施方式中,这样的配置可以在包括多个装置的系统中提供六个装置(例如,其中如图9中所指示的每一装置308和310都可以称为“台位”)。在实施方式中,输出线可以是可拆卸的线,由可拆卸的插头306所指示,该插头306被配置用于在期望或需要时脱开台位,并且被配置成在期望或需要时允许重新连接至电源302(如图中所指示的这样的连接件306可以称为“热插头”)。多路器304可被配置用于控制超声仪脉冲持续时间或幅度,或者全部二者,并从而用以控制超声功率向样品溶液传递的持续时间。多路器304的操作的选择可以根据设定模式或频率而作出,或者可以例如由如图1中所示的控制器来控制,或者可以由其他装置来控制。在本文所公开的装置和系统的实施方式中,能够以这样的方式配置并且能够以这样的方式控制2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个超声仪。
在实施方式中,单一超声仪可以接触多个器皿。在单一超声仪接触多个器皿的实施方式中,所述器皿可以安置于器皿阵列中。器皿阵列可以是线性阵列,其中超声仪可以沿着阵列移动并循序地接触器皿。器皿阵列可以是圆形或半圆形阵列,其中超声仪绕轴旋转以有效地定位超声仪端头,用于与安置在这样的圆形或半圆形阵列中的器皿相接触。器皿阵列可以包括线性阵列和弯曲阵列的组合,可以具有不规则形状,或者器皿可以安置在适合与超声仪端头相接触的任何形状的阵列中。
在实施方式中,多个超声仪可以接触多个器皿,例如,其中第一超声仪接触第一器皿、第二超声仪接触第二器皿等。在多个超声仪接触多个器皿的实施方式中,所述器皿可以安置于器皿阵列中。在多个超声仪接触多个器皿的实施方式中,超声仪可以安置于超声仪阵列中。超声仪阵列、器皿阵列和全部两个阵列可以是线性阵列,可以是弯曲阵列,可以是这样的阵列的组合,可以是不规则阵列,并且可以是适合于超声仪端头与器皿之间的接触的任何形状的阵列。
图10中的若干视图中示出了适合于包含用于超声处理的样品溶液的器皿的实施方式。图10A中提供了具有配合插座504的器皿502的侧视图,该器皿502具有朝向外的平整壁表面510、平整底部506和在顶部示出的开口508(用于填充器皿)。图10B中示出了平整壁表面510朝向右方的侧视图,而图10C示出了器皿502的斜角视图。图10D示出了器皿502的剖视图。该实施方式的器皿502具有平整侧壁510和平整底部506;平整侧壁510和平整底部506均被配置用于有效地与超声仪的端头部分(诸如超声仪喇叭的端头)相接触,以提供从超声仪向器皿内的样品溶液的超声能量传递。位于器皿的顶部的较宽部分包括表面和配合插座504。配合插座504包括被配置用于接合提供运送构件和/或提供力的构件(例如,样品操作系统的管嘴)的凹座,所述构件a)允许器皿502的运送,并且b)提供表面,用于提供向下的力以对抗放置在器皿的平整底部表面506上的超声仪喇叭的向上的力。在该视图中可以看到配合插座504的开口,其在器皿的内部腔室512内为内脊514。在实施方式中,配合插座504可被配置用于与机械组件相配合,该机械组件被配置用于运送器皿或向器皿施力,或者用于全部二者。在实施方式中,这样的机械组件可以是或者可以包括样品操作系统。在实施方式中,这样的机械组件可以包括移液管、管嘴或其他机械组件。
图11提供了适合于包含用于超声处理的样品溶液的器皿的进一步实施方式。图11中所示的具有帽604的器皿602的实施方式具有圆形底部606,该圆形底部606被认为更适合用于混合、重悬浮以及将超声仪施加于器皿的壁的其他应用。图11A、图11C和图11D示出了具有圆形底部606的管状器皿的实施方式。图11B示出了具有圆形底部606的圆锥形器皿602的实施方式。图11C示出了具有圆形底部606的细长管状器皿602的实施方式。图11D示出了具有圆形底部606的宽管状器皿602的实施方式。图11中所示的器皿602被示出为具有帽604;应当理解,器皿602可以不提供有帽604。在实施方式中,帽604可以是可移除的。在实施方式中,帽604可以不是可移除的,但可以是可刺穿的,从而有效地在不移除帽604的情况下填充器皿602。在实施方式中,帽604可以不是可移除的,但可以包括用于填充或分配的通路。
图12提供了适合于包含用于超声处理的样品溶液的器皿的进一步实施方式。图12A示出了具有圆形底部606和锥形帽604(例如,部分为圆锥形的帽)的管状器皿602的实施方式。如图12A中所示的帽604在被向下按压时,由于其部分为圆锥形的形状而可以与器皿602的凸缘610形成紧密密封。如图12A中所示的帽604可以伸入到器皿602的内部中,或者在实施方式中,可以仅少量伸入到器皿602中,或者在实施方式中,可以不伸入到器皿602中。图12B示出了具有圆形底部606的圆锥形器皿602的实施方式,该圆形底部606具有被配置用于接合超声仪端头的平整侧表面608。如图11B和图12B的实施方式的示例所指示,圆锥形器皿602可以具有一个、两个、三个或更多个被配置用于与超声仪相接触的平整表面608。在实施方式中,圆锥形器皿602可以不具有这样的平整表面608,但超声仪端头可以如图11B和图12B中所指示,压靠在没有这样的表面的圆锥形器皿的外壁上。图12C示出了具有圆形底部606和被配置用于接合超声仪端头的突出平整表面608的细长管状器皿602的实施方式。应当理解,在实施方式中,具有圆形底部606的细长管状器皿602可以具有两个、三个或更多个被配置用于与超声仪端头相接合的突出平整表面608。图12D示出了具有圆形底部606的宽管状器皿602的实施方式,该器皿具有经由帽联接件612而连接至器皿的帽604。这样的帽604可以是可移除的,但仍保持联接至器皿602的其余部分。帽联接件612可包括铰链、耳片、螺纹、穿孔耳片或任何元件,从而有效地使帽604与器皿602的主体相连接并且允许器皿602通过帽604的移动而敞开和关闭。
如图13中所示,具有平整底部824的器皿816可以如图所示被超声仪802的端头822接触。这样的接触有效地将超声能量传递至器皿816的壁(即,平整底部824),并从而传递至包含在器皿816内的样品溶液,从而有效地使得样品溶液中的细胞破裂。在实施方式中,超声仪端头822可以在器皿816被保持于器皿保持器中时接触该器皿816的壁,诸如图13中所图示的下壁824。在实施方式中,保持在器皿保持器中的器皿816可以不与提供约束或保持力的其他组件相接触。例如,在实施方式中,超声仪端头822可以在器皿被816保持于器皿保持器中时,在管嘴不与配合插座818相接触的情况下接触该器皿816的壁,诸如图13中所图示的下壁824。
在实施方式中,可以通过施力(在图中由向下箭头820所图示)来帮助或改善器皿816与超声仪802之间的功能性接触,从而将器皿816推动至超声仪喇叭806的端头822、改善功能性接触并且提高从超声仪802向器皿内的样品溶液和细胞的能量传递。推动超声仪端头822与器皿底部824之间的接触的力可以由弹簧812来提供,例如,由如图中所示的弹簧812来提供。弹簧812可以位于超声仪外壳804内并与之相接触,以及与超声仪802相接触;超声仪外壳可以具有支架814,该支架814用于将超声仪固定至装置的适当位置或固定于装置内。在实施方式中,样品操作系统的一个管嘴或样品操作系统的两个管嘴可以与一个或全部两个配合插座818相接合,并且施加向下的力,从而有效地将器皿816的基座824推动至超声仪端头822上,以改善器皿816与超声仪端头822之间的接触。在进一步实施方式中——其中样品操作系统的一个或两个管嘴与一个或全部两个配合插座818相接合,并且施加向下的力从而有效地将器皿816的基座824推动至超声仪端头822上——这样的施力820连同图13中所示的弹簧812的存在一起,可以改善接触或改善对所施加的力的量或效果的控制。图13中所示的弹簧812的行动和功能是将超声仪802和器皿816推动到一起。这样的行动与图6A、图6B和图7中所示的、起作用以推动超声仪和器皿彼此分开的弹簧812的行动相反。
因此,在实施方式中,推动超声仪端头822与器皿816的壁(例如,底壁824)之间的接触的力820可以由螺线管、弹簧、样品操作系统或其他装置中的一个或多个所提供。
如图13中所示,在实施方式中,通向超声仪802的电源/控制连接808可以既充当电源连接又充当控制连接(或控制连接中之一),所述控制连接控制超声仪802操作的频率、周期或其他方面。如图13中所示,通向超声仪802的控制/电源连接808可以包括快速释放连接810。在其他实施方式中,这样的控制/电源连接808可以是没有快速释放的直接连接,或者可以具有其他较不容易断开的链路。
超声处理有效地使细胞膜破裂。超声处理可以用于将病原体标识物质释放到样品溶液中,从而有效地测定样品、检测病原体的存在、鉴别溶液中存在的病原体以及测量溶液中存在的病原体的量。使用如本文所公开的、具有超声仪的装置而测试的病原体包括大肠杆菌884、肺炎链球菌3508(S.pneumonia3508)和腺病毒1(Adenovirus1)。
由于细胞膜或病毒膜封闭了核酸,所以靶病原体的检测证明了超声处理已经使这些膜破裂并使得病原体标识核酸可用于测定。如图14中所示,在超声处理之后使用定量聚合酶链反应(qPCR)检测到病原体。qPCR测定检测了指示出靶病原体的靶核酸;重复的循环使目标(如果存在)的拷贝数加倍;该过程称为扩增。还可以使用其他检测方法,包括本领域中已知的其他PCR方法,本领域中已知的其他核酸测定、ELISA测定、其他基于抗体的测定、血凝素测定(例如,针对流感)以及其他测定。图14的横轴表示循环数,而纵轴(以相对光单位表示)表示指示出靶病原体的靶核酸序列的拷贝数。靠近本图底部的水平线(标记为“检测限度”)指示出病原体核酸检测的下限。轨迹通过该阈值的循环数为“循环阈值”或“Ct”数;当结果通过阈值时可认为检测到目标。图中示出了对照轨迹(在图的最右边标记为“对照”的两条轨迹),其中聚丙烯容器中的包含病原体的溶液受到超声处理,所述容器安装于连接至超声发生器的块体的孔中。其他轨迹(一条标记为“a”的轨迹和一对标记为“b”和“c”的轨迹)产生于超声仪端头接触了容纳包含病原体的溶液的器皿的壁的实验。如图中所示,在约25个循环之后来自靶病原体的核酸是可检测的。因此,如本文所公开的超声处理可以有效地使病原体破裂,以供在对样品中的病原体的检测、鉴别和测量中使用。
尽管上文是对如本文所描述的优选实施方式的完整描述,但有可能使用各种替代、修改和等同物。因此,不应当参考以上描述而确定本发明的范围,而是应当参考所附权利要求书,连同其等同物的全部范围一起来确定本发明的范围。无论优选与否的任何特征均可与无论优选与否的任何其他特征相组合。所附权利要求书不应被解释为包括装置加功能的限定,除非这样的限定在给定的权利要求中使用短语“用于…的装置”而被明确阐述。应当理解,除非上下文中明确规定,否则在此处的说明书和随后的整个权利要求书中使用的“一个”“一种”和“该”的含义包括复数的指示物。同样,除非上下文中明确规定,否则在此处的说明书和随后的整个权利要求书中使用的“在……中”的含义包括“在……中”和“在……上”。最后,除非上下文中特别规定,否则在此处的说明书和随后的整个权利要求书中使用的“和”和“或”的含义包括连接的和分隔的含义,而且可以可互换地使用。因此,除非上下文中特别规定,否则在使用术语“和”或“或”的语境中,这类连词的使用不排除“和/或”的含义。
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