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CN105228612A - 治疗肺癌的方法 - Google Patents

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CN105228612A CN201480027000.9A CN201480027000A CN105228612A CN 105228612 A CN105228612 A CN 105228612A CN 201480027000 A CN201480027000 A CN 201480027000A CN 105228612 A CN105228612 A CN 105228612A
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Abstract

本发明提供治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法和组合物，其通过如下进行：给予a)包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，和b)铂类剂(例如，卡铂)，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少约70岁。

Description

治疗肺癌的方法
相关申请
本申请要求2013年3月12日提交的美国临时专利申请号61/778,299的优先权，其全部内容被引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法和组合物，通过给予包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂(例如，卡铂)进行。
发明背景
在美国，肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因。在1998年，诊断出估计171,500个新病例，并且和约160,100例死于这种疾病。死于肺癌的女性多于乳腺癌、卵巢癌和子宫癌总和，并且死于肺癌的男性是死于前列腺癌者4倍之多。多数被诊断患有NSCLC的患者无法通过手术治愈，并且最终会死于其疾病。参见SEERCancerStatisticsReview2001。未经治疗的转移性NSCLC的患者的中位生存期仅为4至5个月，并且一年生存率仅为10％。RappE.等JClinOncol.1988；6:633-41。
化学治疗与最佳支持治疗(BSC)相比仅适度提高局部晚期或转移性NSCLC患者的中位生存时间(MST)。第一代化疗剂与BSC相比使IIIB和IV期NSCLC患者的生存期延长10％至15％。若干元分析(meta-analyses)显示，含顺铂方案使得MST增加6至8周和1年生存期增加15％至25％。参见NonSmallCellLungCancerCollaborativeGroup.BrMedJ.1995；311:899-909；GrilliR.等JClinOncol.1993；11:1866-1872；SouquetP.J.等Lancet1993；342:19-21。最常用的NSCLC治疗剂包括卡铂(响应率(RR)：20％-25％；参见BonomiP.D.等JClinOncol.1989；7:1602-13)、(RR：20％-25％；参见GatzemeierU.等LungCancer.1995；12(Suppl2):S101-S106；HainsworthJ.D.等JClinOncol,1995.13(7):1609-1614)、多西他赛(docetaxel)(RR：23％-33％；参见FossellaF.V.等JClinOncol.1995；13(3):645-651；CernyT.等BrJCancer.1994；70:384-387)、吉西他滨(gemcitabine)(RR：20％-25％；参见ShepherdF.A.AnticancerDrugs.1995；6(Suppl6):9-25；SorensenJ.B.LungCancer.1995；12(Suppl1):S173-S175)、和长春瑞滨(vinorelbine)(RR：29.4％；参见DepierreA.等ProcASCO,1988.7:201)。这些药物的MST从7.5至9.5个月不一。
目前多数治疗组合集中于铂系方案的应用。铂类剂是烷化剂，其共价结合于DNA并且交联DNA链，导致DNA合成和功能被抑制以及转录被抑制。铂系化学治疗组合已证实在晚期NSCLC中相对于单剂治疗有提高。参见DubeyS.andSchillerJ.H.HematolOncolClinNAm.2004；18:101-114。例如，q3w给予(200-225mg/m2)组合卡铂(AUC＝6)是针对NSCLC患者常用且被很好接受的治疗方案，在III期研究中产生17％、25％、29％、32％、和37％的客观响应率。参见SchillerJ.H.等NEnglJMed.2002；346:92-98；KellyK.等JClinOncol.2001；19:3210-3218；HerbstR.S.等JClinOncol.2004；22:785-794；ScagliottiG.V.等JClinOncol.2002；20:4285-4291；LilenbaumR.C.等Presentedat:AmericanSocietyofClinicalOncology(ASCO),2002年6月.Abstract2。此方案相关的毒性本质上类似于和卡铂分别相关的那些毒性，并且该组合证明无新的或预料不到的毒性。4周中的3周每周100mg/m2加卡铂AUC＝6与每3周的周期第一天100mg/m2加卡铂AUC＝6之间效力参数相似。参见Belani等JClinOncol.2008；26(3):468-473。
比较卡铂/与其他成对物(顺铂/对顺铂/吉西他滨对顺铂/多西他赛对卡铂/)的最近III期研究证明，所有组合都具有相似的效力。参见SchillerJ.H.等NEnglJMed.2002；346:92-98。然而，由于其更加有利的安全性特征，东部肿瘤协作组(EasternCollaborativeOncologyGroup，ECOG)选择卡铂/作为其参考方案，进行后续研究。参见SchillerJ.H.等NEnglJMed.2002；346:92-98。
(Bristol-MyersSquibbCo.,Princeton,NewJersey)包含化疗活性剂紫杉醇。紫杉醇结合于微管蛋白的β-亚单位(微管构建块)，导致微管结构过度稳定。所得紫杉醇/微管结构不能解体，从而阻止有丝分裂和抑制血管生成。由于紫杉醇高度疏水，市售制剂包括合成溶剂以能够实现胃肠外给予：包含克列莫佛(Cremophor)(聚乙基化蓖麻油)和乙醇的组合作为紫杉醇媒介物。
用于的溶剂由于其固有的消极特性而成为主要忧虑。新出现的资料显示，克列莫佛是一种生物学和药理学活性化合物，其对治疗的患者体内所观察到的严重毒性有直接贡献。充分表征的溶剂相关毒性有严重超敏性反应(其可致命，即使有类固醇前驱用药)；组胺释放；和长期的、有时不可逆的、脱髓鞘和轴突变性相关的周围神经病。参见GelderblomH.等EurJCancer.2001；37:1590-8.Review；LorenzW.等AgentsandActions1977；7:63-67；WeissR.B.等JClinOncol.1990；8:1263-1268。此外，这些增溶剂由于活性药物被包埋在血浆室(plasmacompartment)中形成的微团中而不利地影响效力。参见tenTijeA.J.等ClinPharmacokinet.2003；42:665-85.Review。这种包埋改变了药物药代动力学(PK)，导致全身性药物暴露高度增加、药物清除减少、非线性PK、和无剂量依赖性抗肿瘤活性。参见tenTijeA.J.等ClinPharmacokinet.2003；42:665-85.Review；WinerE.等ProceedingsofASCO1998,Vol17,Abstract388；SparreboomA.等CancerRes.1999；59(7):1454-1457；vanTellingenO.等BrJCancer.1999；81:330-5。药物包埋不仅影响紫杉烷，而且还影响被共同给予的药物(例如，蒽环类、铂化合物)，因此是组合治疗设计中的重要考虑因素。参见tenTijeA.J.等ClinPharmacokinet.2003；42:665-85.Review。
由于新出现的资料已经显示用于的溶剂可消极影响包括的化学治疗的效力和毒性特征，新型紫杉醇制剂已被研发。Nab-紫杉醇(ABI-007或AbraxisBioScience，LosAngeles，California)是一种新型的，无溶剂的，无定形，白蛋白结合的紫杉醇颗粒，平均尺寸为约130nm，悬浮于生理盐水中。参见，例如，美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868，6,537,579，和7,820,788和美国专利号8,034,375。Nab-紫杉醇是第一种合并颗粒技术并且开拓白蛋白(人体内亲脂性分子的天然载体)的独特性质的新型抗癌剂。Nab-紫杉醇利用白蛋白受体(gp60)/窖蛋白-1(CAV1)途径实现高瘤内紫杉醇积累。参见Desai等ClinCancerRes2006；12(4):1317-1324。Nab-紫杉醇与相比在毒性减少、给予更容易、药物灌输时间较短、和避免超敏性反应方面有优势。
Nab-紫杉醇，在每3周以260mg/m2的剂量给予43名NSCLC患者作为第一线治疗时，产生16％的客观响应率——并且另外49％的患者达到疾病控制(定义为疾病稳定至少16周+客观响应)并且被良好耐受，无患者在治疗过程中任何时间产生任何4级毒性。参见GreenM.R.等AnnOncol.2006；17:1263-8。当Nab-紫杉醇以3周每周125mg/m2然后停药1周的剂量给予IV期NSCLC(中位年龄70)的40名老年患者时，客观响应率和疾病控制率分别为30％和50％。参见RizviN.A.等JClinOncol.,2006ASCOAnnualMeetingProceedings(Post-MeetingEdition).Vol24,No18S(June20Supplement),2006:7105。
高单药治疗响应率不一定转化成III期试验中显著更高的组合治疗响应率，更不用说产生额外效力。参见Lynch等JClinOncol.2010；28(6):911-917(“MorethanadozenphaseIIItrialshaveunsuccessfullyinvestigatedtargetedapproachescombinedwithplatinumdoublets.”)。
鉴于客观响应率与相比提高，Nab-紫杉醇与卡铂被组合来评价在NSCLC中的效力和毒性。在每3周以225和340mg/m2之间剂量的卡铂(AUC6)+Nab-紫杉醇治疗的100位患者中，总体响应率为27％(参见HawkinsM.J.等JClinOncol.,2006ASCOAnnualMeetingProceedings(Post-MeetingEdition).Vol24,No18S(June20Supplement),2006:7132)，并且在NSCLC患者内利用每周100mg/m2Nab-紫杉醇组合卡铂报告50％的响应率(参见AllertonJ.P.等JClinOncol.,2006ASCOAnnualMeetingProceedings(Post-MeetingEdition).Vol24,No18S(June20Supplement),2006:7127)。进一步，在另一研究中，接受每周Nab-紫杉醇组合卡铂的患有组织学验证为腺癌的NSCLC患者实现59％的ORR，而患有组织学验证为鳞状细胞癌的NSCLC患者实现39％的ORR。参见SocinskiM.A.等IASLC,13thWordConferenceonLungCancer.SanFrancisco,CA；July31-August4,2009。
正在出现进一步的资料：NSCLC是多样化癌症，其治疗和生存期结果通常取决于恶性肿瘤组织学和NSCLC分子特征。例如，生存分析在前已经显示间质SPARC(也被称为骨连接素和BM40)与低氧/酸性标志和与非小细胞肺癌预后不良的显著相关性。参见Koukourakis等CancerResearch.2003.63:53756-5380。另外，在前研究还显示，组织学可能是重要的临床响应预测。在比较顺铂+吉西他滨与顺铂+培美曲塞(pemetrexed)的NSCLCIII期试验中，例如，顺铂和培美曲塞在腺癌和大细胞癌患者中的使用导致生存期明显优于顺铂和吉西他滨治疗，而在鳞状细胞癌中没有观察到显著差异。参见Scagliotti等JClinOncol.2008；26(21)3543-3551。肺鳞状细胞癌占原发性肺癌的三分之一，并且是预后不良的常见恶性肿瘤。在鳞状细胞癌中，晚期病理阶段和不良预后已被关联于窖蛋白-1表达增加。Yoo等LungCancer.200342:195-202。
治疗NSCLC的新方法的继续评价是提高NSCLC患者生存期和生活质量所必不可少的。
本文引用的全部出版物、专利、专利申请和专利申请公开的全部公开内容特此被引用本文作为参考。
发明概述
本文提供治疗个体非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括给予个体(a)有效量的组合物，其包括纳米颗粒，该纳米颗粒包括紫杉醇和白蛋白(在下文也被称为“纳米颗粒组合物”或“紫杉醇纳米颗粒组合物”)；和(b)有效量的铂类剂。
在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂；其中个体患有糖尿病(或血糖水平升高)。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂；其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂；其中个体为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂；其中个体有糖尿病(或血糖水平升高)并且具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂；其中个体有糖尿病(或血糖水平升高)并且为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂；其中个体有糖尿病(或血糖水平升高)，具有至少四个转移位点，并且为至少约70岁。
在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌(即，表皮样癌)、大细胞癌、腺癌、腺鳞癌、有多形性、肉瘤样或肉瘤成分的癌、类癌瘤、或唾液腺癌。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，NSCLC是隐性肿瘤、0期肿瘤、I期肿瘤、II期肿瘤、IIIA期肿瘤、IIIB期肿瘤、或IV期肿瘤。在一些实施方式中，NSCLC是早期NSCLC、非转移性NSCLC、原发性NSCLC、晚期NSCLC、局部晚期NSCLC、转移性NSCLC、缓解状态NSCLC、或复发性NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是局部化可切除的、局部化不可切除的、或不可切除的。在一些实施方式中，NSCLC是不可手术的IIIA和/或IIIB期NSCLC，PS0-1，和FEV1>800ml。在一些实施方式中，方法作为第一线治疗或第二线治疗用于治疗NSCLC。在一些实施方式中，待治疗个体不适合VEGF指向治疗(VEGF-directedtherapy)，例如，不适合用贝伐单抗(bevacizumab)治疗。在一些实施方式中，个体有来自VEGF指向治疗的出血风险。
在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在约50至约125mg/m2之间(例如，50mg/m2、75mg/m2、或100mg/m2)，并且铂类剂的有效量在约AUC＝2至约AUC＝6之间(例如，AUC＝3、AUC＝4.5、或AUC＝6)。在一些实施方式中，有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且有效量的铂类剂被每三周给予。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在每周给予约50至约125mg/m2之间，并且铂类剂的有效量在每三周一次给予约AUC＝2至约AUC＝6之间。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予约100mg/m2，并且铂类剂的有效量为每三周一次给予约AUC＝6。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予约75mg/m2，并且铂类剂的有效量为每三周一次给予约AUC＝4.5。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予约50mg/m2，并且铂类剂的有效量为每三周一次给予约AUC＝3。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂被静脉内给予。
在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒包括涂覆有白蛋白的紫杉醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均颗粒尺寸不大于约200nm(如小于约200nm)。在一些实施方式中，组合物包括含有涂覆有人血清白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均尺寸不大于约150nm(如约130nm)，其中组合物中人白蛋白与紫杉醇的重量比为约9：1。在一些实施方式中，组合物包括白蛋白稳定化的紫杉醇纳米颗粒制剂(Nab-紫杉醇)。在一些实施方式中，组合物是Nab-紫杉醇
在一些实施方式中，铂类剂共价结合于DNA并使链交联，抑制DNA合成，和/或抑制转录。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂、顺铂、或奥沙利铂(oxaliplatin)。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。在一些实施方式中，铂类剂是顺铂。
在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂被相继给予、被同步给予或被同时给予。
本文描述的方法可用于下列目的中的任意一个或多个：减轻NSCLC的一种或多种症状，延迟NSCLC进展，缩小NSCLC患者的肿瘤尺寸，抑制NSCLC肿瘤生长，延长总体生存期，延长无进展生存期，防止或延迟NSCLC肿瘤转移，减少(如消除(eradiating))预先存在的NSCLC肿瘤转移，减少预先存在的NSCLC肿瘤转移的发生或负担，或防止NSCLC复发。
因此，例如，本发明提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的卡铂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且卡铂的剂量为每三周一次给予AUC＝6，其中个体有糖尿病。在一些实施方式中，本发明提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的卡铂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且卡铂的剂量为每三周一次给予AUC＝6，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的卡铂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且卡铂的剂量为每三周一次给予AUC＝6，其中个体为至少约70岁。
因此，本发明还提供治疗个体晚期NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的卡铂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且卡铂的剂量为每三周一次给予AUC＝6，作为第一线治疗，其中个体患有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体晚期NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的卡铂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且卡铂的剂量为每三周一次给予AUC＝6，作为第一线治疗，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体晚期NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的卡铂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且卡铂的剂量为每三周一次给予AUC＝6，作为第一线治疗，其中个体为至少约70岁。
因此，还提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，并且其中个体有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体为至少约70岁。
在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体有糖尿病和至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体具有四个或更多个转移位点并且为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，并且为至少约70岁。
在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中待治疗个体不适合VEGF指向治疗，例如，不适合用贝伐单抗治疗，其中个体有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少70岁。在一些实施方式中，个体有来自VEGF指向治疗的出血风险。
本文还提供治疗个体(例如，人)NSCLC的方法，其包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；b)有效量的铂类剂，和c)放射(例如，胸部放射)，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在每周给予20mg/m2至约60mg/m2之间(例如，40mg/m2)，铂类剂的剂量在每周给予约AUC＝2至约AUC＝6之间(例如，AUC＝2)，并且同步地胸部放射通过3D适形或强度调制技术在约25至约40次(fractions)之间(例如，约33次)，其中个体有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少70岁。在一些实施方式中，治疗个体(例如，人)NSCLC的方法包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；b)有效量的铂类剂，和c)放射(例如，胸部放射)，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在每周给予20mg/m2至约60mg/m2之间(例如，40mg/m2)，铂类剂的剂量在每周给予约AUC＝2至约AUC＝6之间(例如，AUC＝2)，并且同步地胸部放射通过3D适形或强度调制技术在约25至约40次之间(例如，约33次)；进一步包括巩固治疗，其中巩固治疗包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在每周给予约50至约125mg/m2之间(例如，50mg/m2、75mg/m2、或100mg/m2)，并且卡铂的剂量在每三周一次给予约AUC＝2至约AUC＝6之间(例如，AUC＝3、AUC＝4.5、或AUC＝6)，其中个体有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少70岁。在一些实施方式中，NSCLC是不可手术的IIIA和/或IIIB期NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是不可手术的IIIA和/或IIIB期NSCLC，PS0-1，和FEV1>800ml。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。
还提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中治疗基于具有一个或多个选自下列的特征的个体：(i)具有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和(iii)至少约70岁。在一些实施方式中，治疗进一步基于具有一个或多个选自下列的特征的NSCLC：(i)鳞状细胞癌，(ii)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(iii)差异SPARC水平，(iv)差异低氧标志水平，(v)差异肿瘤酸性水平，(vi)差异gp60水平，(vii)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(viii)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(x)差异Kras突变，(xi)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(xii)差异白蛋白摄取。
本文进一步提供治疗个体NSCLC的方法，条件是已发现个体(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和/或(iii)至少约70岁，治疗包括给予个体i)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，和ii)有效量的铂类剂。在一些实施方式中，NSCLC已被进一步发现具有一个或多个选自下列的特征：(a)鳞状细胞癌，(b)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(c)差异SPARC水平，(d)差异低氧标志水平，(e)差异肿瘤酸性水平，(f)差异gp60水平，(g)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(h)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(i)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(j)差异Kras突变，(k)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(l)差异白蛋白摄取。
本文还提供治疗NSCLC的方法，包括：(a)选择(例如，鉴定)患NSCLC的个体，其中个体(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和/或(iii)至少约70岁；和(b)给予由此选择的个体i)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，和ii)有效量的铂类剂。在一些实施方式中，NSCLC进一步具有一个或多个选自下列的特征：(i)鳞状细胞癌，(ii)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(iii)差异SPARC水平，(iv)差异低氧标志水平，(v)差异肿瘤酸性水平，(vi)差异gp60水平，(vii)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(viii)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(x)差异Kras突变，(xi)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(xii)差异白蛋白摄取。
本文还提供评定NSCLC个体是否会响应治疗的方法，包括评定个体的一个或多个特征，该特征选自(i)患有糖尿病；(ii)具有四个或更多个转移位点；和(iii)为至少70岁，其中个体的一个或多个特征指示个体将响应治疗，并且治疗包括i)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，和ii)有效量的铂类剂。在一些实施方式中，方法进一步包括评定NSCLC的一个或多个特征，该特征选自：(a)鳞状细胞癌，(b)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(c)差异SPARC水平，(d)差异低氧标志水平，(e)差异肿瘤酸性水平，(f)差异gp60水平，(g)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(h)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(i)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(j)差异Kras突变，(k)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(l)差异白蛋白摄取。在一些实施方式中，方法进一步包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂。
方法进一步包括鉴定有可能响应包括a)包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂类剂的治疗的NSCLC个体，包括：(A)评定个体的一个或多个特征，该特征选自(i)患有糖尿病；(ii)具有四个或更多个转移位点；和(iii)为至少70岁；和(B)基于个体具有这些特征中的一个或多个，鉴定个体有可能响应治疗。在一些实施方式中，方法进一步包括评定NSCLC的一个或多个特征，该特征选自(i)鳞状细胞癌，(ii)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(iii)差异SPARC水平，(iv)差异低氧标志水平，(v)差异肿瘤酸性水平，(vi)差异gp60水平，(vii)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(viii)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(x)差异Kras突变，(xi)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(xii)差异白蛋白摄取；和(B)鉴定个体具有NSCLC的一个或多个特征，该特征选自(i)鳞状细胞癌，(ii)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(iii)差异SPARC水平，(iv)差异低氧标志水平，(v)差异肿瘤酸性水平，(vi)差异gp60水平，(vii)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(viii)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(x)差异Kras突变，(xi)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(xii)差异白蛋白摄取。在一些实施方式中，方法进一步包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂。
在一些实施方式中，提供选择治疗个体NSCLC的治疗选择的方法，该治疗选择包括a)包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)铂类剂，方法包括：(A)评定个体的一个或多个特征，该特征选自(i)患有糖尿病；(ii)具有四个或更多个转移位点；和(iii)为至少70岁；和(B)基于个体具有这些特征中的一个或多个，选择该治疗选择。在一些实施方式中，方法进一步包括评定NSCLC的一个或多个特征，该特征选自(i)鳞状细胞癌，(ii)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(iii)差异SPARC水平，(iv)差异低氧标志水平，(v)差异肿瘤酸性水平，(vi)差异gp60水平，(vii)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(viii)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(x)差异Kras突变，(xi)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(xii)差异白蛋白摄取；和(B)鉴定个体具有NSCLC的一个或多个特征，该特征选自(i)鳞状细胞癌，(ii)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(iii)差异SPARC水平，(iv)差异低氧标志水平，(v)差异肿瘤酸性水平，(vi)差异gp60水平，(vii)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(viii)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(x)差异Kras突变，(xi)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(xii)差异白蛋白摄取。在一些实施方式中，方法进一步包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂。
本文还提供销售用于NSCLC个体亚群体的包括a)包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂类剂的组合治疗的方法，方法包括告知目标受众组合治疗用于治疗个体亚群体的用途，该个体亚群体的特征在于这种亚群体个体具有下列一个或多个特征：(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和(iii)为至少70岁。在一些实施方式中，个体亚群体的特征进一步在于个体患有NSCLC，NSCLC选自(i)鳞状细胞癌，(ii)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(iii)差异SPARC水平，(iv)差异低氧标志水平，(v)差异肿瘤酸性水平，(vi)差异gp60水平，(vii)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(viii)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(x)差异Kras突变，(xi)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(xii)差异白蛋白摄取。
在任意方法的一些实施方式中，差异肿瘤酸性水平表现为差异碳酸酐酶-9(CA-9)水平和/或差异LDH(例如，LDH-5)水平。在任意方法的一些实施方式中，差异低氧标志水平表现为差异HIF-1α水平，差异HIF-2α水平，和/或差异分化胚胎软骨细胞表达基因1(differentiatedembryo-chrondrocyteexpressedgene1，DEC-1)水平。
在上述任意方法的一些实施方式中，该方法导致肿瘤尺寸或疾病迹象或疾病进展可测的减少、完全响应、部分响应、疾病稳定、无进展生存期增加或延长、总体生存期增加或延长、或毒性减少。
在上述任意方法的一些实施方式中，差异水平是与正常或对照细胞(给定患者群)的表达水平或内部对照相比过表达(高表达)或表达不足(低表达)。在一些实施方式中，个体与正常患者群之间、个体与具有不同NSCLC组织学的NSCLC患者群之间、或个体与具有相同NSCLC组织学的NSCLC患者群之间进行水平比较。
在一些实施方式中，差异水平在肿瘤组织、所述肿瘤邻近的正常组织、远离所述肿瘤的正常组织或外周血淋巴细胞中确定。
在本文描述的任意方法的一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌(即，表皮样癌)、大细胞癌、腺癌、腺鳞癌、具有多形性、肉瘤样或肉瘤成分的癌、类癌瘤、或唾液腺癌。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。在本文描述的任意方法的一些实施方式中，NSCLC是隐性肿瘤、0期肿瘤、I期肿瘤、II期肿瘤、IIIA期肿瘤、IIIB期肿瘤、或IV期肿瘤。在本文描述的任意方法的一些实施方式中，NSCLC是早期NSCLC、非转移性NSCLC、原发性NSCLC、晚期NSCLC、局部晚期NSCLC、转移性NSCLC、缓解状态NSCLC、或复发性NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是局部化可切除的、局部化不可切除的、或不可切除的。在一些实施方式中，NSCLC是不可手术的IIIA和/或IIIB期NSCLC，PS0-1，和FEV1>800ml。在本文描述的任意方法的一些实施方式中，方法用于治疗NSCLC，作为第一线治疗或第二线治疗。
在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在约50至约125mg/m2之间(例如，50mg/m2、75mg/m2、或100mg/m2)，并且铂类剂的有效量在约AUC＝2至约AUC＝6之间(例如，AUC＝3、AUC＝4.5、或AUC＝6)。在一些实施方式中，有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且有效量的铂类剂被每三周给予。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在每周给予约50至约125mg/m2之间，并且铂类剂的有效量在每三周一次给予约AUC＝2至约AUC＝6之间。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予约100mg/m2，并且铂类剂的有效量为每三周一次给予约AUC＝6。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予约75mg/m2，并且铂类剂的有效量为每三周一次给予约AUC＝4.5。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予约50mg/m2，并且铂类剂的有效量为每三周一次给予约AUC＝3。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂被静脉内给予。
在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒包括涂覆有白蛋白的紫杉醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均颗粒尺寸不大于约200nm(如小于约200nm)。在一些实施方式中，组合物包括含有涂覆有人血清白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均颗粒尺寸不大于约150nm(如约130nm)，其中组合物中人白蛋白与紫杉醇的重量比为约9：1或更小(如约9：1)。在一些实施方式中，组合物包括白蛋白稳定化的紫杉醇纳米颗粒制剂(Nab-紫杉醇)。在一些实施方式中，组合物是Nab-紫杉醇
在一些实施方式中，铂类剂共价结合于DNA并使链交联，抑制DNA合成，和/或抑制转录。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂、顺铂、或奥沙利铂。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。在一些实施方式中，铂类剂是顺铂。
在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂被相继给予；被同步给予；或被同时给予。
还提供可用于本文所述方法的组合物(如药物组合物)、药物、试剂盒、和单位剂量。
本发明的这些和其他方面和优势将通过下文详细描述和所附权利要求书而显而易见。要理解，本文描述的各种实施方式的性质中的一个、一些或全部可组合形成本发明的其他实施方式。
发明详述
本发明提供用于治疗NSCLC的组合治疗方法，通过给予a)包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂类剂(如卡铂)进行。
一方面，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中个体患有糖尿病。
另一方面，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中个体具有四个或更多个转移位点。
另一方面，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中个体为至少70岁。
还提供可用于本文所述方法的组合物(如药物组合物)、药物、试剂盒、和单位剂量。
定义
如本文所用，“治疗”(treatment或treating)是获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。基于本发明的目的，有益或期望临床结果包括但不限于下列一种或多种：减轻一个或多个源自疾病的症状，降低疾病程度，稳定化疾病(例如，防止或延迟疾病恶化)，防止或延迟疾病蔓延(例如，转移)，防止或延迟疾病复发，延迟或减缓疾病进展，改善疾病状态，提供疾病缓解(部分或全部)，减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量，延迟疾病进展，提高生活质量，和/或延长生存期。“治疗”还包括减轻NSCLC的病理后果。本发明的方法考虑这些治疗方面的任意一个或多个。
术语“个体”指代哺乳动物，包括但不限于，人、牛、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动物、或灵长类动物。优选地，个体是人。
如本文所用，“有风险”的个体是有发展NSCLC风险的个体。“有风险”的个体可患有或可未患有可检测的疾病，并且在本文所述的治疗方法前可已经显示或可还未显示可检测的疾病。“有风险”表示个体具有一个或多个所谓的风险因素，其是本文描述的与NSCLC发展相关的可测参数。具有一个或多个这种风险因素的个体罹患癌症的可能性高于不具有这些风险因素(一个或多个)的个体。
“辅助设置(Adjuvantsetting)”指代这样的临床设置：其中个体有NSCLC病史并且通常(但非一定)响应包括但不限于手术(例如，手术切除)、放射治疗、和化学治疗的治疗。然而，由于其NSCLC病史，这些个体被认为有疾病发展风险。“辅助设置”中的治疗或给药指代后续治疗模式。风险程度(例如，在辅助设置中的个体被认为“高风险”或“低风险”时)取决于若干因素，最通常的是首次治疗时的疾病程度。
“新辅助设置(Neoadjuvantsetting)”指代这样的临床设置：其中方法在首要/决定性治疗之前进行。
如本文所用，“延迟”NSCLC的发展意为推迟、阻碍、减缓、减慢、稳定、和/或延缓疾病发展。这种延迟可有不一的时间长度，这取决于疾病史和/或被治疗个体。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著的延迟可实际上包括预防，其在于个体不罹患疾病。“延迟”NSCLC发展的方法是这样的方法：与不使用该方法相比，在给定时间框内降低疾病发展可能性和/或在给定时间框内降低疾病程度。这种比较一般基于利用统计学显著的对象数量的临床研究。NSCLC发展可以是利用标准方法可检测的，该标准方法包括但不限于，计算机化轴向断层摄影(CAT扫描)、磁共振成像(MRI)、腹部超声、凝血测试、动脉造影、或活组织检查。发展还可指代可能最初不可检测的NSCLC进展，并且包括发生、复发、和发作。
如本文所用，“组合治疗”意为第一剂协同另一剂被给予。“协同”指代给予一种治疗形式以及另一治疗形式，如给予相同个体本文描述的纳米颗粒组合物以及其他剂。如此，“协同”指代给予个体一种治疗形式，在此之后、期间或之前给个体递送其他治疗形式。这种组合被认为是单一治疗方案(regimen或regime)的一部分。
本文所用的术语“有效量”指代足以治疗指定障碍、状况或疾病如改善、减轻、减少、和/或延迟其症状中的一个或多个的化合物或组合物量。关于NSCLC，有效量包括在NSCLC中足以致使肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速率(如抑制肿瘤生长)或防止或延迟其他不需要的细胞增殖的量。在一些实施方式中，有效量是足以延迟NSCLC发展的量。在一些实施方式中，有效量是足以防止或延迟复发的量。有效量可以一次或多次给药被给予。以NSCLC为例，有效量的药物或组合物可：(i)减少NSCLC细胞的数量；(ii)缩减肿瘤尺寸；(iii)在一定程度上抑制、减慢、减缓和优选地阻止NSCLC癌细胞浸润到周围器官中；(iv)抑制(即，在一定程度上减缓和优选地阻止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)防止或延迟肿瘤发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上缓解NSCLC相关症状中的一种或多种。
术语“同时给予”，如本文所用，意为组合治疗中的第一治疗和第二治疗被给予的时间间隔不多于约15分钟，如不多于约10、5、或1分钟中任一个。当第一和第二治疗被同时给予时，第一和第二治疗可被包含在相同组合物中(例如，组合物包括第一和第二治疗两者)或单独的组合物中(例如，第一治疗在一种组合物中，第二治疗被包含在另一组合物中)。
如本文所用，术语“相继给予”意为组合治疗中的第一治疗和第二治疗被给予的时间间隔多于约15分钟，如多于约20、30、40、50、60、或更多分钟中的任一个。第一治疗或第二治疗均可被先给予。第一和第二治疗被包含在单独的组合物中，该组合物可被包含在相同或不同的包装或试剂盒中。
如本文所用，术语“同步给予”意为组合治疗中第一治疗的给予和第二治疗的给予相互重叠。
如本文所用，“药学上可接受”或“药理学可相容”意为不是生物学或其他方面所不期望的物质，例如，该物质可被掺入给予患者的药物组合物，而不引起任何显著的不期望的生物学效应或以有害方式与包含其的组合物的任何其他组分相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选符合必需的毒理学和生产测试标准，和/或被包括在美国食品和药物管理局(U.S.FoodandDrugadministration)提供的非活性成分指南(InactiveIngredientGuide)内。
“不良事件”或“AE”，如本文所用，指代接受市场药物产品的患者或参与临床试验、正在接受研究型或非研究型药剂的患者的任何意外医学事件。AE不一定与患者治疗有因果关系。因此，AE可以是当时(temporally)与医药产品应用相关的任何不利的和意外的征兆、症状、或疾病，无论是否被认为与医药产品有关。很多AE可与患者的潜在恶性肿瘤的进展有关。AE包括但不限于：预先存在的疾病恶化；预先存在的偶发事件或状况的频率或强度增加；研究药物给予后检测或诊断出状况，即使其可以在研究开始前就已存在；和在基线时存在并在研究开始后恶化的疾病或症状不断持续。AE通常不包括：医疗或外科程序(例如，手术、内窥镜检查、拔牙、或输血)；然而，导致该程序的状况是不良事件；研究开始时就存在或检测到的、不恶化的、预先存在的疾病、状况、或实验室异常；与意外医学事件无关的选择性目的的入院或程序(例如，为美容或选择性手术而入院或社会/便利进院)；正在研究的疾病或与该疾病相关的征兆/症状，除非患者状况比预期更加严重；和无任何临床征兆或症状的研究药物过量。
“严重不良事件”或(SAE)，如本文所用，指代任何剂量下的任何意外医学事件，包括但不限于如下：a)致命；b)威胁生命(定义为事件发生时带来的直接死亡风险)；c)导致持续或显著的失能或无能；d)需要患者入院或延长现有入院(例外：以选择性治疗在研究期间不恶化的预先存在的状况为目的的入院不被认为是不良事件。入院期间发生的并发症是AE，并且如果并发症使入院延长，则该事件是严重的)；e)接受药物的患者的后代有先天性异常/出生缺陷；或f)上述定义不包括的可能危害患者或可能需要干预防止上文所列后果之一的状况，除非与患者的潜在疾病明显有关。“无效”(进展性疾病)不被认为是AE。无效导致的征兆和症状或临床后遗症应被报告，如果其满足AE或SAE定义。
下列定义可用于基于目标病变评价响应：“完全响应”或“CR”指代全部目标病变消失；“部分响应”或“PR”指代目标病变的最长直径总和(SLD)以基线SLD作为参考减少至少30％；“稳定性疾病”或“SD”指代以最低值SLD作为参考，自治疗开始，目标病变既不足够缩小到符合PR，也不足够增加到符合PD；“进展性疾病”或“PD”指代以报告的最低值SLD作为参考，自治疗开始，目标病变的SLD增加至少20％，或者一个或多个新病变存在；“不能评价”或“UE”指代这样的目标病变：在基线时存在，测量不到或不能评价，导致不能确定探讨(inquestion)时间点的具体肿瘤的状态(如果一个时间点的SLD不能被确定并且PD规定不适用，则CR、PR或SD的响应无法被赋予该时间点，而该时间点的响应将会是UE)；“不可用”或“NA”指代基线时无目标病变被鉴定(基线时鉴定的无目标病变患者无法进行响应评定。这些患者将仅被进行进展评定)；和“未进行”或“ND”指代此时间点未进行扫描以评价目标病变。
下列响应评定的定义可用于评价非目标病变：“完全响应”或“CR”指代全部非目标病变消失；“稳定性疾病”或“SD”指代一种或多种不符合CR或PD的非目标病变持续；“进展性疾病”或“PD”指代现有非目标病变(一个或多个)“明确进展”，或一个或多个新病变出现被认为是进展性疾病(如果仅基于非目标病变(一个或多个)的进展来评定对象的一个时间点的PD，则需要满足其他标准。在此例中，进行PD评定的病变(一个或多个)必须被从基线(或最低值)开始回溯性地评定，并与探讨时间点相比。此例中的非目标病变(一个或多个)的PD可在病变(一个或多个)的SLD已经增加20％或更多并且病变(一个或多个)在进展时的最长尺寸(LD)测量大于或等于10mm时被评定。如果非目标病变(一个或多个)不满足所述定量标准，则其将不被评定为已经进展。关于胸膜液、腹水、心包渗出液和其他积液，在其它方面稳定型或响应型对象内，进展将在流体增量被估测大于500cc时被评定，并且不可归因于放射照相术鉴定的良性病灶)；“不能评价”或“UE”指代如下任何非目标病变：在基线时存在，测量不到或不能评价，导致不能确定探讨时间点的具体肿瘤的状态；“不可用”或“NA”指代在基线时无非目标病变被鉴定；和“未进行”或“ND”指代在此时间点未进行扫描以评价非目标病变。
如本文所用，"开始治疗时"或“基线”指代首次暴露于治疗(包括a)包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)铂类剂)之时或之前的时间段。在一些实施方式中，“开始治疗时”或“基线”为在治疗(包括a)包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)铂类剂)前约6个月、3个月、2个月、1个月、或数天中任一种。在一些实施方式中，“开始治疗时”是首次暴露于治疗(包括a)包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)铂类剂)前夕或同时。
如本文所用，"基于"包括评定、确定、或测量本文描述的患者特征(和优选地选择适于接受治疗的患者)。当个体特征"被用作基础"以给予本文所述治疗方法或选择本文所述治疗方法时，个体特征在治疗之前和/或期间被评价，并且获得的结论被临床医生用于评定下列中的任一项：(a)个体最初接受治疗(一种或多种)的可能的(propable或likely)适宜性；(b)个体最初接受治疗(一种或多种)的可能的(propable或likely)不适宜性；(c)治疗响应性；(d)个体继续接受治疗(一种或多种)的可能的(propable或likely)适宜性；(e)个体继续接受治疗(一种或多种)的可能的(propable或likely)不适宜性；(f)调节剂量；或(g)预测临床效益可能性。
“可能响应”或“响应性”，如本文所用，指代任何类型的临床或非临床的改善或积极响应，选自但不限于，肿瘤尺寸或者疾病或疾病进展迹象的可测的减少、完全响应、部分响应、稳定性疾病、无进展生存期增加或延长、或总体生存期增加或延长。
"无进展生存期"(PFS)表示治疗期间和之后癌症不成长的时间长度。无进展生存期包括患者经历完全响应或部分响应的时间量，以及患者经历稳定性疾病的时间量。
对治疗的"完全响应"(CR)限定：患者患有可评价但不可测量的疾病，其肿瘤和全部疾病迹象已经消失。
对治疗的"部分响应"(PR)限定：任何小于完全响应的患者被简单归类为显示部分响应。
"稳定性疾病"(SD)表示患者是稳定的。
要理解，本文描述的本发明的方面和实施方式包括“由方面和实施方式组成”和/或“主要由方面和实施方式组成”。
本文"大约"数值或参数的指代包括(和描述)针对该数值或参数本身的变化。例如，涉及"约X"的描述包括描述"X"。
如本文和所附权利要求书所用，单数形式"一个"、"一种"和"所述"包括复数形式，除非上下文另外指明。
对于本领域技术人员显而易见的是，关于治疗评定、选择和/或接受治疗的个体是需要这种活动的个体。
治疗NSCLC的方法
本发明提供治疗个体(例如，人)NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中个体(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和/或(iii)至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中个体患有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中个体为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中个体患有糖尿病并且为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中个体患有糖尿病并且具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，并且为至少约70岁。在根据任意上述方法的一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。
本文的方法适用于NSCLC的多种组织学类型。NSCLC可以是鳞状细胞癌(即，表皮样癌)、大细胞癌、腺癌、腺鳞癌、具有多形性、肉瘤样或肉瘤成分的癌、类癌瘤、或唾液腺癌。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，鳞状细胞癌是乳头状、透明细胞、小细胞、或类基底细胞的。在一些实施方式中，NSCLC是腺癌。在一些实施方式中，腺癌是腺泡、乳头状、细支气管肺泡癌(例如，非粘蛋白、粘蛋白、混合粘蛋白和非粘蛋白或不确定的细胞类型)、粘蛋白实体腺癌、混合亚型腺癌、高分化胎儿腺癌、粘蛋白(胶体)腺癌、粘蛋白囊腺癌、印戒细胞腺癌、或透明细胞腺癌。在一些实施方式中，大细胞癌是大细胞神经内分泌癌、复合性大细胞神经内分泌癌、类基底细胞癌、淋巴上皮瘤样癌、透明细胞癌、或伴横纹肌样表型大细胞癌。在一些实施方式中，具有多形性、肉瘤样、或肉瘤成分的癌是纺锤体和/或巨细胞癌、纺锤体细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤、或肺母细胞瘤。在一些实施方式中，唾液腺类型的癌是粘液表皮样癌或腺样囊性癌。
本文任何方法中的NSCLC可以是隐性肿瘤、0期肿瘤、I期肿瘤(IA(T1、N0、M0)期或IB(T2、N0、M0)期)、II期肿瘤(IIA(T1、N1、M0)期和IIB(T2、N1、M0)期)、IIIA期肿瘤(T1、N2、M0、T2、N2、M0、T3、N1、M0、或T3、N2、M0)、IIIB期肿瘤(任何T、N3、M0或T4、任何N、M0)、或IV期肿瘤(任何T、任何N、M1)。在本文描述的任意方法的一些实施方式中，NSCLC是早期NSCLC、非转移性NSCLC、原发性NSCLC、晚期NSCLC、局部晚期NSCLC、转移性NSCLC、缓解状态NSCLC、或复发性NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是局部化可切除的、局部化不可切除的、或不可切除的。在一些实施方式中，NSCLC是不可切除的IV期NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是不可手术的IIIA和/或IIIB期NSCLC，PS0-1，和FEV1>800ml。
本文提供的方法可在辅助设置中实践。在一些实施方式中，方法在新辅助设置中实践，即，方法可在首要/决定性治疗前实施。在一些实施方式中，方法用于治疗之前接受过治疗的个体。本文提供的任何治疗方法可用于治疗之前未接受过治疗的个体。在一些实施方式中，方法用作第一线治疗。在一些实施方式中，方法用作第二线治疗。
在本文描述的任意方法的一些实施方式中，组合物包括含有紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中的紫杉醇涂覆有白蛋白。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均颗粒尺寸不大于约200nm(如小于约200nm)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-紫杉醇在一些实施方式中，组合物是Nab-紫杉醇在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和铂类剂对于治疗NSCLC具有协同效应。
铂类剂共价结合于DNA，并使链交联，抑制DNA合成，和/或抑制转录。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂、顺铂、或奥沙利铂。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。在一些实施方式中，铂类剂是顺铂。
在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在约50至约125mg/m2之间(例如，50mg/m2、75mg/m2、或100mg/m2)，并且铂类剂的有效量在约AUC＝2至约AUC＝6之间(例如，AUC＝3、AUC＝4.5、或AUC＝6)。在一些实施方式中，有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且有效量的铂类剂被每三周给予。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在每周给予约50至约125mg/m2之间，并且铂类剂的有效量在每三周一次给予约AUC＝2至约AUC＝6之间。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予约100mg/m2，并且铂类剂的有效量为每三周一次给予约AUC＝6。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予约75mg/m2，并且铂类剂的有效量为每三周一次给予约AUC＝4.5。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予约50mg/m2，并且铂类剂的有效量为每三周一次给予约AUC＝3。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予约40mg/m2，并且铂类剂的有效量为每周给予约AUC＝2。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂被静脉内给予。
在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂被相继给予；被同步给予；或被同时给予。
在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物在无任何类固醇前驱用药和/或无G-CSF预防的情况下被给予。
例如，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量每周给予为100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病并且具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病并且为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，并且为至少约70岁。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且铂类剂被每三周一次给予。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，方法作为第一线治疗来应用。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体为至少70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病并且具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病和为至少70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病，具有多于四个转移位点，并且为至少70岁。在一些实施方式中，包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且铂类剂被每三周一次给予。在一些实施方式中，包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物和铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，方法作为第一线治疗来应用。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病并且具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病并且为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，并且为至少约70岁。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且铂类剂被每三周一次给予。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，方法作为第一线治疗来应用。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病并且具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病并且为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm；和(b)有效量的铂类剂，其中包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，并且为至少约70岁。在一些实施方式中，包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且铂类剂被每三周一次给予。在一些实施方式中，包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物和铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，方法作为第一线治疗来应用。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-紫杉醇和(b)有效量的铂类剂，其中Nab-紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-紫杉醇和(b)有效量的铂类剂，其中Nab-紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-紫杉醇和(b)有效量的铂类剂，其中Nab-紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-紫杉醇和(b)有效量的铂类剂，其中Nab-紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病并且具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-紫杉醇和(b)有效量的铂类剂，其中Nab-紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病并且为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-紫杉醇和(b)有效量的铂类剂，其中Nab-紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，并且为至少约70岁。在一些实施方式中，Nab-紫杉醇被每周给予，并且铂类剂被每三周一次给予。在一些实施方式中，Nab-紫杉醇和铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，方法作为第一线治疗来应用。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-紫杉醇和(b)有效量的卡铂，其中Nab-紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且卡铂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-紫杉醇和(b)有效量的卡铂，其中Nab-紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且卡铂的剂量为AUC＝6，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-紫杉醇和(b)有效量的卡铂，其中Nab-紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且卡铂的剂量为AUC＝6，其中个体为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-紫杉醇和(b)有效量的卡铂，其中Nab-紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且卡铂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病并且具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-紫杉醇和(b)有效量的卡铂，其中Nab-紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且卡铂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病并且为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-紫杉醇和(b)有效量的卡铂，其中Nab-紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且卡铂的剂量为AUC＝6，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，并且为至少约70岁。在一些实施方式中，Nab-紫杉醇被每周给予，并且卡铂被每三周一次给予。在一些实施方式中，Nab-紫杉醇和卡铂被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，方法作为第一线治疗来应用。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。
还提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病并且具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病并且为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，并且为至少约70岁。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且铂类剂被每三周一次给予。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，方法作为第一线治疗来应用。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。
在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病并且具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病并且为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，并且为至少约70岁。在一些实施方式中，包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6。在一些实施方式中，包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且铂类剂被每三周一次给予。在一些实施方式中，包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物和铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，方法作为第一线治疗来应用。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。
在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm，和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm，和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm，和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm，和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病并且具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm，和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病并且为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm，和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，并且为至少约70岁。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且铂类剂被每三周一次给予。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，方法作为第一线治疗来应用。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。
在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm，和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm，和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm，和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm，和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病并且具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm，和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病并且为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均尺寸不大于约200nm，和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，并且为至少约70岁。在一些实施方式中，包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6。在一些实施方式中，包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且铂类剂被每三周一次给予。在一些实施方式中，包括含有涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒的组合物和铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，方法作为第一线治疗来应用。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。
在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-紫杉醇和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-紫杉醇和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-紫杉醇和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-紫杉醇和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病并且具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-紫杉醇和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病并且为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-紫杉醇和b)有效量的铂类剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，并且为至少约70岁。在一些实施方式中，Nab-紫杉醇的有效量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的剂量为AUC＝6。在一些实施方式中，Nab-紫杉醇被每周给予，并且铂类剂被每三周一次给予。在一些实施方式中，Nab-紫杉醇和铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，方法作为第一线治疗来应用。
在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-紫杉醇和b)有效量的卡铂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-紫杉醇和b)有效量的卡铂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-紫杉醇和b)有效量的卡铂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-紫杉醇和b)有效量的卡铂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病并且具有四个或更多个转移位点。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-紫杉醇和b)有效量的卡铂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病并且为至少约70岁。在一些实施方式中，提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-紫杉醇和b)有效量的卡铂，其中NSCLC是鳞状细胞癌，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，并且为至少约70岁。在一些实施方式中，Nab-紫杉醇的有效量为每周给予100mg/m2，并且卡铂的剂量为AUC＝6。在一些实施方式中，Nab-紫杉醇被每周给予，并且卡铂被每三周一次给予。在一些实施方式中，Nab-紫杉醇和卡铂被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，方法作为第一线治疗来应用。
在任意方法的一些实施方式中，治疗NSCLC的方法进一步包括放射。在一些实施方式中，方法进一步包括胸部放射。例如，治疗个体(例如，人)NSCLC的方法可包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如包括涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-紫杉醇)的组合物；b)有效量的铂类剂(如卡铂)；和c)放射(例如，胸部放射)，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少约70岁。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在每周给予20mg/m2至约60mg/m2之间(例如，40mg/m2)，铂类剂的剂量在约AUC＝2至AUC＝6之间(例如，AUC＝2)，并且胸部放射通过3D适形或强度调制技术在约25至约40次之间(例如，约33次)。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且铂类剂被每周给予。在一些实施方式中，治疗时间是7周，并且胸部放射同步。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，治疗个体(例如，人)NSCLC的方法包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如包括涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-紫杉醇的组合物；b)有效量的铂类剂(如卡铂)；和c)放射(例如，胸部放射)进一步包括巩固治疗，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少约70岁。在一些实施方式中，巩固治疗包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如包括涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-紫杉醇)的组合物和b)有效量的铂类剂(如卡铂)，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少约70岁。在巩固治疗的一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在每周给予约50至约125mg/m2之间(例如，50mg/m2、75mg/m2、或100mg/m2)，并且铂类剂的剂量在约AUC＝2和约AUC＝6之间(例如，AUC＝3、AUC＝4.5、或AUC＝6)。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且铂类剂被每三周一次给予。在一些实施方式中，巩固治疗包括两个周期。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是不可手术的IIIA和/或IIIB期NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是不可手术的IIIA和/或IIIB期NSCLC，PS0-1，和FEV1>800ml。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。
本文进一步提供治疗个体(例如，人)NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如包括涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-紫杉醇)的组合物，和b)有效量的放射(例如，胸部放射)，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少约70岁。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在每周给予20mg/m2至约60mg/m2之间(例如，40mg/m2)，并且胸部放射通过3D适形或强度调制技术在约25至约40次之间(例如，约33次)。在一些实施方式中，治疗时间是7周，并且胸部放射同步。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是不可手术的IIIA和/或IIIB期NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是不可手术的IIIA和/或IIIB期NSCLC，PS0-1，和FEV1>800ml。
本文进一步提供治疗个体(例如，人)NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如包括涂覆有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-紫杉醇)的组合物，和b)有效量的放射(例如，胸部放射)，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少约70岁。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在每周给予20mg/m2至约60mg/m2之间(例如，40mg/m2)，并且胸部放射通过3D适形或强度调制技术在约25至约40次之间(例如，约33次)。在一些实施方式中，治疗时间是7周，并且胸部放射同步。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被静脉内给予。在一些实施方式中，NSCLC是不可手术的IIIA和/或IIIB期NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是不可手术的IIIA和/或IIIB期NSCLC，PS0-1，和FEV1>800ml。
本文描述的方法可用于NSCLC治疗的不同方面。在任意方法的一些实施方式中，方法包括抑制个体NSCLC细胞增殖(如NSCLC肿瘤生长)的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少约70岁。在一些实施方式中，至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％、或100％中的任一个)的细胞增殖被抑制。
在任意方法的一些实施方式中，方法包括抑制个体NSCLC肿瘤转移的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少约70岁。在一些实施方式中，至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％、或100％中的任一个)的转移被抑制。在一些实施方式中，提供抑制转移至淋巴结的方法。
在任意方法的一些实施方式中，方法包括缩减个体NSCLC肿瘤尺寸的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少约70岁。在一些实施方式中，肿瘤尺寸缩减至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％、或100％中的任一个)。
在任意方法的一些实施方式中，方法包括延长个体NSCLC无进展生存期的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少约70岁。在一些实施方式中，方法使疾病进展时间延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周中的任一个。
在任意方法的一些实施方式中，方法包括延长患NSCLC个体的生存期的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少约70岁。在一些实施方式中，方法使个体生存期延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、或24个月中的任一个。
在任意方法的一些实施方式中，方法包括减轻患NSCLC个体的一种或多种症状的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少约70岁。
在任意方法的一些实施方式中，方法包括减少患NSCLC个体的AE和SAE的方法，包括给予个体a)包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂类剂，其中减少基于与给予个体a)和b)铂类剂导致的AE和SAE的比较，其中个体患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或为至少约70岁。
在本文描述的任意方法的一些实施方式中，治疗方法导致客观响应(如部分响应或完全响应)。
在本文描述的任意方法的一些实施方式中，治疗方法导致生活质量提高。
在本文描述的任意方法的一些实施方式中，可治疗已被诊断患有或怀疑患有NSCLC的个体(例如，人)。在一些实施方式中，个体是人。在一些实施方式中，个体为至少约35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、或85岁中的任一个。在一些实施方式中，个体是男性。在一些实施方式中，个体是女性。在一些实施方式中，个体患有本文描述的任何类型的NSCLC。在一些实施方式中，个体表现出单个病变。在一些实施方式中，个体表现出多个病变。在一些实施方式中，个体对利用其他剂(如紫杉烷非纳米颗粒制剂，例如，或)的NSCLC治疗有抗性。在一些实施方式中，个体最初响应利用其他剂(如紫杉烷非纳米颗粒制剂，例如，或)的NSCLC治疗，但在治疗后有进展。
在任意方法的一些实施方式中，方法进一步包括给予有效量的抗血管生成剂(例如，血管生成抑制剂)。在一些实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗、舒尼替尼(sunitinib)、或甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate)。在一些实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗。在一些实施方式中，贝伐单抗的有效量在约5mg/kg和约15mg/kg之间。在一些实施方式中，贝伐单抗的有效量为约5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、或15mg/kg中的任一个。
在一些实施方式中，与分别治疗的常用量相比，较少量的各药学活性化合物被用来作为组合治疗的一部分。在一些实施方式中，利用组合治疗实现了相对于单独利用任何个体化合物相同或较高治疗效益。在一些实施方式中，相对于分别治疗的常用量，在组合治疗中利用较少量(例如，较低剂量或较低频率的用药安排)的药学活性化合物实现了相同或较高治疗效益。例如，利用少量药学活性化合物可导致化合物相关的一种或多种副作用的数量、严重程度、频率、或持续时间减少。
本文描述的方法可用于任何下列一种或多种目的：减轻NSCLC的一种或多种症状，延迟NSCLC的进展，缩小NSCLC患者的肿瘤尺寸，抑制NSCLC肿瘤生长，延长总体生存期，延长无进展生存期，防止或延迟NSCLC肿瘤转移，减少(如消除(辐射，eradiating))预先存在的NSCLC肿瘤转移，减少预先存在的NSCLC肿瘤转移的发生或负担，或防止NSCLC复发。
在本文描述的任意方法的一些实施方式中，个体是呈现一种或多种NSCLC相关症状的人。在一些实施方式中，个体在基因方面或其他方面易(例如，有风险因素)患NSCLC。这些风险因素包括但不限于，年龄、性别、种族、饮食、前病史、存在前驱疾病、基因(例如，遗传)考虑因素、和环境暴露(例如，香烟、烟斗或雪茄吸烟、暴露于二手烟、氡、砷、石棉、铬酸盐类、氯甲基醚类、镍、多环芳香烃、氡子系、其他剂、或空气污染)。在一些实施方式中，有NSCLC风险的个体包括，例如，有已经历NSCLC的亲属的那些个体，和通过分析基因或生化标志确定风险的那些个体。
在一些实施方式中，个体与正常个体相比具有升高的葡萄糖水平。在一些实施方式中，个体患有糖尿病。糖尿病的特征在于丧失调控血液葡萄糖水平的能力。糖尿病通常通过以下诊断：测定禁食过夜后的血液葡萄糖水平(禁食血浆葡萄糖水平)；或通过测定禁食后的血液葡萄糖水平，然后摄入葡萄糖和在葡萄糖给予后2小时进行血液葡萄糖测量(葡萄糖耐受测试)。罹患糖尿病的个体通常经历长期并发症，如失明、肾衰竭、和神经损伤。在一些实施方式中，个体在基因方面或其他方面易(例如，有风险因素)患糖尿病。这些风险因素包括但不限于，肥胖、腰围(waistsize)、胰腺疾病、久坐式生活方式、家族史、有妊娠期糖尿病前史、有高血压(例如，经测量140/90或更高)、有异常胆固醇并且HDL经测量超过35或甘油三酯水平经测量超过250、年龄增长、和种族(例如，非裔美国人、西班牙裔/拉丁裔、美国原住民、亚裔美国人或太平洋岛民)。
在一些实施方式中，个体肥胖(例如，具有30或更高的BMI)。在一些实施方式中，个体具有如下禁食血浆葡萄糖水平：至少约7.0mmol/l(126mg/dl)(如至少约8mmol/l、至少约9mmol/l、至少约10mmol/l、至少约11mmol/l、至少约12mmol/l、至少约13mmol/l、至少约14mmol/l、至少约15mmol/l、至少约16mmol/l、或大于约16mmol/l)。在一些实施方式中，个体在葡萄糖耐受测试中在75g口服葡萄糖加载后2小时具有如下血浆葡萄糖水平：至少约11.1mmol(200mg/dL)(如至少约11.5mmol/l、至少约12.0mmol/l、至少约13.0mmol/l、至少约14mmol/l、至少约15mmol/l、至少约16mmol/l、至少约17mmol/l、至少约18mmol/l、至少约19mmol/l、至少约20mmol/l、或大于20mmol/l)。在一些实施方式中，个体具有高血糖症状，包括但不限于，头疼、注意力难以集中、视力模糊、尿频、疲劳、失重、伤口和溃疡愈合缓慢、以及胃和肠问题。在一些实施方式中，个体具有高血糖症状和如下偶然血浆葡萄糖水平：至少约11.0mmol/l(200mg/dl)(如至少约11.5mmol/l、至少约12.0mmol/l、至少约13.0mmol/l、至少约14mmol/l、至少约15mmol/l、至少约16mmol/l、至少约17mmol/l、至少约18mmol/l、至少约19mmol/l、至少约20mmol/l、或大于20mmol/l)。在一些实施方式中，个体具有本文所述特征的任意1、2、3、4、或更多个。
在一些实施方式中，个体患有I型糖尿病。I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病或儿童期发作型糖尿病)源自缺乏胰岛素生成，由胰β细胞的自身免疫介导型破坏造成。I型糖尿病患者呈现极少或无胰岛素分泌，如胰岛素或血浆C-肽(在本领域中也被称为"可溶性C-肽")的低水平或不可检测的水平所显示。I型糖尿病患者需要每日给予胰岛素以生存，并且有酮酸中毒风险。
在一些实施方式中，个体患有II型糖尿病。II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病或成年人发作型糖尿病)源自对胰岛素不敏感，并且占全世界糖尿病的90％。II型糖尿病的特征在于胰岛素作用和胰岛素分泌障碍，其中任一者均可以是主要特征。II型糖尿病患者以相对而非绝对的胰岛素缺陷来表征，并且有胰岛素抗性。这些个体至少在最初且通常终其生命不需要补充胰岛素治疗来生存。II型糖尿病占所有糖尿病病例的90-95％，并且可多年未进行诊断。
在一些实施方式中，利用A1C测试(其也被称为血红蛋白A1c、HbA1c、或糖血红蛋白测试)诊断个体患有糖尿病。A1C测试是提供关于经过一段时间(例如过去3个月)的人平均血液葡萄糖水平的信息的血液测试。
在一些实施方式中，个体具有四个或更多个(如5、6、7、8、9、10、或更多个)转移位点。
还提供治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中治疗基于个体具有选自下列的一个或多个(如1、2、或3个)特征：(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和(iii)至少约70岁。在一些实施方式中，治疗进一步基于NSCLC具有选自下列的一个或多个(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个中的任一个)特征：(i)鳞状细胞癌，(ii)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(iii)差异SPARC水平，(iv)差异低氧标志水平，(v)差异肿瘤酸性水平，(vi)差异gp60水平、(vii)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(viii)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(x)差异Kras突变，(xi)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(xii)差异白蛋白摄取。
本文进一步提供治疗个体NSCLC的方法，条件是已发现个体具有选自下列的一个或多个(如1、2、或3个中的任一个)特征：(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和(iii)至少约70岁，治疗包括给予个体i)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，和ii)有效量的铂类剂。在一些实施方式中，NSCLC已被进一步发现具有选自下列的一个或多个(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个中的任一个)特征：(a)鳞状细胞癌，(b)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(c)差异SPARC水平，(d)差异低氧标志水平，(e)差异肿瘤酸性水平，(f)差异gp60水平、(g)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(h)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(i)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(j)差异Kras突变，(k)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(l)差异白蛋白摄取。
还提供调节用i)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的铂类剂治疗的个体中的剂量(例如，减少剂量)的方法，其中个体具有选自下列的一个或多个(如1、2、或3个中的任一个)特征：(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和(iii)至少约70岁。例如，在一些实施方式中，提供调节用i)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的铂类剂治疗的个体中的剂量(例如，减少剂量)的方法，其中个体为至少约70岁。
本文还提供治疗NSCLC的方法，包括：(a)选择患NSCLC的个体，其中个体具有选自下列的一个或多个(如1、2、或3个中的任一个)特征：(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和(iii)至少约70岁；和(b)给予由此选择的个体i)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，和ii)有效量的铂类剂。在一些实施方式中，NSCLC进一步具有选自下列的一个或多个(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个中的任一个)特征：(i)鳞状细胞癌，(ii)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(iii)差异SPARC水平，(iv)差异低氧标志水平，(v)差异肿瘤酸性水平，(vi)差异gp60水平、(vii)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(viii)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(x)差异Kras突变，(xi)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(xii)差异白蛋白摄取。
本文还提供评定NSCLC个体是否响应治疗的方法，包括评定个体的一个或多个(如1、2、或3个中的任一个)特征，该特征选自(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和(iii)至少约70岁，其中NSCLC特征中的一个或多个指示个体会响应治疗，并且治疗包括i)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，和ii)有效量的铂类剂。在一些实施方式中，方法进一步包括评定NSCLC的一个或多个(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个中的任一个)特征，该特征选自(a)鳞状细胞癌，(b)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(c)差异SPARC水平，(d)差异低氧标志水平，(e)差异肿瘤酸性水平，(f)差异gp60水平、(g)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(h)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(i)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(j)差异Kras突变，(k)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(l)差异白蛋白摄取。在一些实施方式中，方法进一步包括给予被鉴定个体a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂。
另外，方法可进一步包括鉴定NSCLC个体有可能响应包括a)包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂类剂的治疗，包括：(A)评定个体的一个或多个(如1、2、或3个中的任一个)特征，该特征选自(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和(iii)至少约70岁，和(B)如果个体具有一个或多个这样的特征，则鉴定个体有可能响应治疗。在一些实施方式中，方法进一步包括评定NSCLC的一个或多个(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个中的任一个)特征，该特征选自(i)鳞状细胞癌，(ii)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(iii)差异SPARC水平，(iv)差异低氧标志水平，(v)差异肿瘤酸性水平，(vi)差异gp60水平、(vii)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(viii)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(x)差异Kras突变，(xi)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(xii)差异白蛋白摄取；和(B)鉴定个体具有NSCLC的一个或多个特征，该特征选自(i)鳞状细胞癌，(ii)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(iii)差异SPARC水平，(iv)差异低氧标志水平，(v)差异肿瘤酸性水平，(vi)差异gp60水平，(vii)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(viii)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(x)差异Kras突变，(xi)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(xii)差异白蛋白摄取。在一些实施方式中，方法进一步包括给予被鉴定个体a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂。
本文还提供销售用于NSCLC个体亚群体的包括a)包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂类剂的组合治疗的方法，方法包括告知目标受众关于组合治疗用于治疗个体亚群体的用途，该个体亚群体的特征在于这种亚群体个体具有选自下列的一个或多个(如1、2、或3个中的任一个)特征：(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和(iii)至少约70岁。在一些实施方式中，该个体亚群体的进一步特征在于NSCLC具有选自下列的一个或多个(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个中的任一个)NSCLC特征：(i)鳞状细胞癌，(ii)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(iii)差异SPARC水平，(iv)差异低氧标志水平，(v)差异肿瘤酸性水平，(vi)差异gp60水平，(vii)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(viii)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(x)差异Kras突变，(xi)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(xii)差异白蛋白摄取。
在任意方法的一些实施方式中，个体或个体NSCLC的一个或多个特征包括个体的1、2、或3个特征和/或NSCLC的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个特征。在一些实施方式中，一个或多个特征包括，例如，至少两个或更多个特征，至少三个或更多个特征，至少四个或更多个特征、或至少五个或更多个特征。例如，在一些实施方式中，个体的特征在于患有糖尿病和至少约70岁。在一些实施方式中，个体的特征在于患有糖尿病，并NSCLC的特征在于鳞状细胞癌。在一些实施方式中，个体的特征在于患有糖尿病和至少约70岁，并且NSCLC的特征在于鳞状细胞癌。在一些实施方式中，个体的特征在于患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和至少约70岁，并且NSCLC的特征在于鳞状细胞癌。在一些实施方式中，个体的特征在于患有糖尿病，并且NSCLC的特征在于差异的CAV-1和鳞状细胞癌水平。在一些实施方式中，个体的特征在于患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或至少约70岁，并且NSCLC的特征在于差异CAV-1水平、鳞状细胞癌、和差异SPARC水平。在一些实施方式中，个体的特征在于患有糖尿病，具有四个或更多个转移位点，和/或至少约70岁，并且NSCLC的特征在于差异CAV-1水平、鳞状细胞癌、差异SPARC水平、和差异低氧标志水平。在一些实施方式中，个体的特征在于(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和(iii)至少约70岁，并且NSCLC的特征在于(i)鳞状细胞癌，(ii)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(iii)差异SPARC水平，(iv)差异低氧标志水平，(v)差异肿瘤酸性水平，(vi)差异gp60水平，(vii)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(viii)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(x)差异Kras突变，(xi)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(xii)差异白蛋白摄取。
差异肿瘤酸性水平可表现为，例如，差异碳酸酐酶-9(CA-9)水平和/或差异LDH(例如，LDH-5)水平。
差异低氧标志水平可表现为，例如，差异HIF-1α水平、差异HIF-2α水平、和/或差异分化胚胎软骨细胞表达基因1(DEC-1)水平。
在一些实施方式中，NSCLC的一个或多个特征包括差异SPARC水平。SPARC(酸性且富半胱氨酸的分泌性蛋白)是在几种侵袭性癌症中上调的基质细胞蛋白。参见Porter等,J.Histochem.Cytochem.1995；43:791。人SPARC基因编码303个氨基酸的SPARC蛋白，而成熟的SPARC是285个氨基酸的糖蛋白。在信号序列切割后，生成32-kD分泌形式，其由于糖基化在SDA-PAGE上迁移在43kD处。在一些实施方式中，确定肿瘤组织、邻近所述肿瘤的正常组织、远离所述肿瘤的正常组织或外周血淋巴细胞中的差异水平。在一些实施方式中，药物摄取能力基于肿瘤间质上的SPARC水平。
在任意方法的一些实施方式中，确定肿瘤组织、邻近所述肿瘤的正常组织、远离所述肿瘤的正常组织或外周血淋巴细胞中的差异水平。
“差异水平"或“差异”在用于基因时可指代核酸序列、甲基化状态或甲基化程度、或基因转录的核酸产生或基因编码的蛋白质产物的差异。在一些实施方式中，差异表达的基因可以是与正常或对照细胞(给定患者群)的表达水平、或内部对照相比过表达(高表达)或表达不足(低表达)。在一些实施方式中，差异是比对照样品中检测的表达水平高约1.5倍、2.0倍、2.5倍、3.0倍、5.0倍、10倍、50倍、或100倍中任一个。在一些实施方式中，差异是比对照样品中检测的表达水平低约1.5倍、2.0倍、2.5倍、3.0倍、5.0倍、10倍、50倍、或100倍中任一个。在一些实施方式中，细胞或组织中的核苷酸序列当在对照细胞中沉默的情况下而表达，或当在对照细胞中表达的情况下而不表达。
在一些实施方式中，表达水平通过如下确定：测量给定患者群的目标基因的表达水平，确定该群体的该基因的中位表达水平，和比较单个患者的同一基因的表达水平与给定患者群的中位表达水平。例如，如果确定单个患者的目标基因的表达水平在患者群的中位表达水平以上，则确定该患者具有高表达的目标基因。可选地，如果确定单个患者的目标基因的表达水平在患者群的中位表达水平以下，则确定该患者具有低表达的目标基因。在一些实施方式中，单个患者患有NSCLC，而患者群不患有癌症(即，正常)。在一些实施方式中，单个患者患有一个组织学类型的NSCLC(例如，鳞状细胞癌)，而患者群患有第二组织学类型的NSCLC(例如，腺癌)。在一些实施方式中，单个患者和患者群患有相同组织学类型的NSCLC(例如，鳞状细胞癌)。
为实践此方法，样品是包含肿瘤组织、邻近所述肿瘤的正常组织、远离所述肿瘤的正常组织或外周血淋巴细胞的患者样品。用于上述方法的样品核酸可获自对象的任何细胞类型或组织。例如，可通过已知的技术(例如，静脉穿刺)获得对象的体液(例如，血液)。可选地，可对干燥样品(例如，毛发或皮肤)进行测试。
在一些实施方式中，方法包括分离包含待测基因材料的样品。在一些实施方式中，方法包括原位确定差异水平。因此，本申请的方法不限于需要在分析前分离基因材料。
这些鉴定表达水平的方法不限于用于鉴定目标基因的表达水平的技术。可测量目标基因的核酸(例如，RNA或DNA)或蛋白质水平。测量基因表达和/或确定序列以检测多态性的方法在本领域公知，包括但不限于，免疫测定、核酸酶保护测定、北方印迹(northernblots)、原位杂交、ELISA、逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)、实时聚合酶链式反应、表达序列标签(EST)测序、cDNA微阵列杂交或基因芯片分析、消减克隆(subtractivecloning)、基因表达系列分析(SAGE)、大规模平行信号测序(MPSS)、和边合成边测序(SBS)。诊断程序也可直接对从活组织检查或切除术获得的患者组织的组织切片(固定的和/或冷冻的)原位进行。
多核苷酸的扩增包括如下方法：PCR、连接扩增(或连接酶链式反应，LCR)和扩增方法。这些方法在本领域已知并且被广泛实践。总体上，PCR程序描述的是如下基因扩增方法：包括(i)引物与DNA样品(或文库)中的特定基因进行序列特异性杂交；(ii)随后利用DNA聚合酶进行扩增，包括多轮的退火、延长、和变性；和(iii)筛选一群合适尺寸的PCR产物。所用引物是具有足够的长度和适于致使聚合启动的序列的寡核苷酸，即，各引物被特异性地设计，以与待扩增的基因组基因座的各链互补。
用于实施PCR的试剂和硬件可商业获得。可用于自具体基因区域扩增序列的引物优选与目标区域或其侧翼区域的序列互补并且特异性杂交。通过扩增生成的核酸序列可被直接测序。可选地，扩增后的序列(一个或多个)可在序列分析前被克隆。酶法扩增的基因组片段的直接克隆和序列分析方法在本领域已知。
在本文任意方法的一些实施方式中，方法导致肿瘤尺寸或疾病或疾病进展迹象可测性减少、完全响应、部分响应、稳定性疾病、无进展生存期增加或延长、或总体生存期增加或延长。在上述任意方法的一些实施方式中，患者可能做出响应，表现为肿瘤尺寸或疾病或疾病进展迹象可测性减少、完全响应、部分响应、稳定性疾病、无进展生存期增加或延长、总体生存期增加或延长。在一些实施方式中，至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％、或100％中的任一个)的细胞增殖被抑制。在一些实施方式中，至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％、或100％中的任一个)的转移被抑制。在一些实施方式中，提供抑制转移至淋巴结的方法。在一些实施方式中，肿瘤尺寸缩减至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％、或100％中的任一个)。在一些实施方式中，方法使无进展生存期延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周中的任一个。在一些实施方式中，方法使个体的无进展生存期延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、或24个月中的任一个。在一些实施方式中，方法使个体生存期延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、或24个月中的任一个。
在本文任意方法的一些实施方式中，方法致使生活质量提高。
本文的方法适用于NSCLC的多种组织学类型。NSCLC可以是鳞状细胞癌(即，表皮样癌)、大细胞癌、腺癌、腺鳞癌、具有多形性、肉瘤样或肉瘤成分的癌、类癌瘤、或唾液腺癌。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，鳞状细胞癌是乳头状、透明细胞、小细胞、或类基底细胞的。在一些实施方式中，NSCLC是腺癌。在一些实施方式中，腺癌是腺泡、乳头状、细支气管肺泡癌(例如，非粘蛋白、粘蛋白、混合粘蛋白和非粘蛋白或不确定的细胞类型)、粘蛋白实体腺癌、混合亚型腺癌、高分化胎儿腺癌、粘蛋白(胶体)腺癌、粘蛋白囊腺癌、印戒细胞腺癌、或透明细胞腺癌。在一些实施方式中，大细胞癌是大细胞神经内分泌癌、复合性大细胞神经内分泌癌、类基底细胞癌、淋巴上皮瘤样癌、透明细胞癌、或伴横纹肌样表型大细胞癌。在一些实施方式中，具有多形性、肉瘤样、或肉瘤成分的癌是纺锤体和/或巨细胞癌、纺锤体细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤、或肺母细胞瘤。在一些实施方式中，唾液腺类型的癌是粘液表皮样癌或腺样囊性癌。
本文任何方法中的NSCLC可以是隐性肿瘤、0期肿瘤、I期肿瘤(IA(T1、N0、M0)期或IB(T2、N0、M0)期)、II期肿瘤(IIA(T1、N1、M0)期和IIB(T2、N1、M0)期)、IIIA期肿瘤(T1、N2、M0、T2、N2、M0、T3、N1、M0、或T3、N2、M0)、IIIB期肿瘤(任何T、N3、M0或T4、任何N、M0)、或IV期肿瘤(任何T、任何N、M1)。在本文描述的任意方法的一些实施方式中，NSCLC是早期NSCLC、非转移性NSCLC、原发性NSCLC、晚期NSCLC、局部晚期NSCLC、转移性NSCLC、缓解状态NSCLC、或复发性NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是局部化可切除的、局部化不可切除的、或不可切除的。
本文提供的方法可在辅助设置中实践。在一些实施方式中，方法在新辅助设置中实践，即，方法可在首要/决定性治疗前实施。在一些实施方式中，方法用于治疗之前接受过治疗的个体。本文提供的任何治疗方法可用于治疗之前未接受过治疗的个体。在一些实施方式中，方法用作第一线治疗。在一些实施方式中，方法用作第二线治疗。
在本文描述的任意方法的一些实施方式中，组合物包括含有紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中的紫杉醇涂覆有白蛋白。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均颗粒尺寸不大于约200nm(如小于约200nm)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-紫杉醇在一些实施方式中，组合物是Nab-紫杉醇在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和铂类剂对治疗NSCLC具有协同效应。
铂类剂共价结合于DNA并使链交联，抑制DNA合成，和/或抑制转录。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂、顺铂、或奥沙利铂。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。在一些实施方式中，铂类剂是顺铂。
在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在约40至约125mg/m2之间或约50至约125mg/m2之间(例如，40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、或100mg/m2)，并且铂类剂的有效量在之间约AUC＝2至约AUC＝6(例如，AUC＝2、AUC＝3、AUC＝4.5、或AUC＝6)。在一些实施方式中，有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且有效量的铂类剂被每三周给予。在一些实施方式中，有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被每周给予，并且有效量的铂类剂被每周给予。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在每周给予约50至约125mg/m2之间，并且铂类剂的有效量在每三周一次给予约AUC＝2至约AUC＝6之间。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在每周给予约40至约125mg/m2之间，并且铂类剂的有效量在每周给予约AUC＝2至约AUC＝6之间。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予约100mg/m2，并且铂类剂的有效量为每三周一次给予约AUC＝6。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予约75mg/m2，并且铂类剂的有效量为每三周一次给予约AUC＝4.5。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予约50mg/m2，并且铂类剂的有效量为每三周一次给予约AUC＝3。在一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予约40mg/m2，并且铂类剂的有效量为每周给予约AUC＝2。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂类剂被静脉内给予。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂被静脉内给予。
在任意方法的一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物在无任何类固醇前驱用药和/或无G-CSF预防的情况下被给予。
在任意方法的一些实施方式中，方法进一步包括给予有效量的抗血管生成剂(例如，血管生成抑制剂)。在一些实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗、舒尼替尼、或甲苯磺酸索拉非尼。在一些实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗。在一些实施方式中，贝伐单抗的有效量在约5mg/kg和约15mg/kg之间。在一些实施方式中，贝伐单抗的有效量为约5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、或15mg/kg中的任一个。
给予纳米颗粒组合物的用药和方法
给予个体(如人)的紫杉醇纳米颗粒组合物的剂量可根据具体组合物、给药途径、和被治疗的NSCLC类型而不一。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物的量和/或铂类剂(例如，卡铂)的量有效产生客观响应(如部分响应或完全响应)。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物的量和/或铂类剂(例如，卡铂)的量足以在个体内产生完全响应。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物的量和/或铂类剂(例如，卡铂)的量足以在个体内产生部分响应。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物的量和铂类剂(例如，卡铂)的量足以在个体内产生与单独紫杉醇纳米颗粒组合物、单独单独铂类剂(例如，卡铂)、和/或和铂类剂(例如，卡铂)组合相比较高的客观响应(如完全响应或部分响应)。个体对本文所述方法治疗的响应可例如基于RECIST水平来确定。
在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物的量和/或铂类剂(例如，卡铂)的量足以增加个体的无进展生存期。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物的量和/或铂类剂(例如，卡铂)的量足以延长个体的总体生存期。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物的量和铂类剂(例如，卡铂)的量，与单独紫杉醇纳米颗粒组合物、单独单独铂类剂(例如，卡铂)、和/或和铂类剂(例如，卡铂)组合相比，足以增加个体的无进展生存期。
在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物的量和/或铂类剂(例如，卡铂)的量是与开始治疗时同一对象的相应肿瘤尺寸、NSCLC细胞数量、或肿瘤生长速率相比或与未接受治疗的其他对象的相应活性相比，足以使肿瘤尺寸、癌细胞数量、或肿瘤生长速率减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中任一个的量。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物的量和铂类剂(例如，卡铂)的量，与单独紫杉醇纳米颗粒组合物、单独单独铂类剂(例如，卡铂)、和/或和铂类剂(例如，卡铂)组合相比，足以使开始治疗时的肿瘤尺寸、癌细胞数量、或肿瘤生长速率减少大于至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中任一个。可利用标准方法测量此效果的量级。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉醇的量在引起毒理效应(即，临床可接受的毒性水平以上的效应)的水平以下或处于在纳米颗粒组合物被给予个体时潜在副作用可被控制或耐受的水平。
在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物的量和/或铂类剂(例如，卡铂)的量接近跟随相同用药方案的组合物最高耐受剂量(MTD)。在一些实施方式中，组合物量大于MTD的约80％、90％、95％、或98％中任一个。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉醇的量被包括在任意下列范围内：约0.1mg至约500mg、约0.1mg至约2.5mg、约0.5至约5mg、约5至约10mg、约10至约15mg、约15至约20mg、约20至约25mg、约20至约50mg、约25至约50mg、约50至约75mg、约50至约100mg、约75至约100mg、约100至约125mg、约125至约150mg、约150至约175mg、约175至约200mg、约200至约225mg、约225至约250mg、约250至约300mg、约300至约350mg、约350至约400mg、约400至约450mg、或约450至约500mg。在一些实施方式中，有效量纳米颗粒组合物(例如，单位剂型)中的紫杉醇的量在下列范围内：约5mg至约500mg，如约30mg至约300mg或约50mg至约200mg。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉醇浓度是稀的(约0.1mg/ml)或浓的(约100mg/ml)，包括例如下列任一个：约0.1至约50mg/ml、约0.1至约20mg/ml、约1至约10mg/ml、约2mg/ml至约8mg/ml、约4至约6mg/ml、或约5mg/ml。在一些实施方式中，紫杉醇浓度为至少约0.5mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、或50mg/ml中任一个。
纳米颗粒组合物中紫杉醇的示例性有效量包括但不限于至少约25mg/m2、30mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、540mg/m2、750mg/m2、1000mg/m2、或1080mg/m2紫杉醇中任一个。在不同实施方式中，组合物包括小于约350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2、150mg/m2、120mg/m2、100mg/m2、90mg/m2、50mg/m2、或30mg/m2紫杉醇中任一个。在一些实施方式中，每次给予的紫杉醇量小于约25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m2、13mg/m2、12mg/m2、11mg/m2、10mg/m2、9mg/m2、8mg/m2、7mg/m2、6mg/m2、5mg/m2、4mg/m2、3mg/m2、2mg/m2、或1mg/m2中任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉醇的有效量被包括在任意下列范围内：约1至约5mg/m2、约5至约10mg/m2、约10至约25mg/m2、约25至约50mg/m2、约50至约75mg/m2、约75至约100mg/m2、约100至约125mg/m2、约125至约150mg/m2、约150至约175mg/m2、约175至约200mg/m2、约200至约225mg/m2、约225至约250mg/m2、约250至约300mg/m2、约300至约350mg/m2、或约350至约400mg/m2。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉醇的有效量为约5至约300mg/m2，如约20至约60mg/m2、约100至约150mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、或约140mg/m2。
在上述任何方面的一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉醇的有效量包括至少约1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、或60mg/kg中任一个。在不同实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉醇的有效量包括小于约350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg、或1mg/kg紫杉醇中任一个。
给予紫杉醇纳米颗粒组合物的示例性用药频率包括但不限于，每日、每两日、每三日、每四日、每五日、每六日、每周不间断、四周中的三周、每三周一次、每两周一次、或三周中的两周。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物被给予约每2周一次、每3周一次、每4周一次、每6周一次、或每8周一次。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物被给予至少约一周1x、2x、3x、4x、5x、6x、或7x(即，每日)中任一种。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物被每周给予。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔小于约6个月、3个月、1个月、20天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天、或1天中任一个。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔多于约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月、或12个月中任一个。在一些实施方式中，用药安排不间断。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔不多于约一周。
在一些实施方式中，用药频率是每两日一次，用药一遍、两遍、三遍、四遍、五遍、六遍、七遍、八遍、九遍、十遍、和十一遍。在一些实施方式中，用药频率是每两日一次，五遍。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉醇经至少十天时间被给予，其中每次给药之间的间隔不多于约两天，并且其中每次给予的紫杉醇剂量为约0.25mg/m2至约250mg/m2、约0.25mg/m2至约150mg/m2、约0.25mg/m2至约75mg/m2，如约0.25mg/m2至约25mg/m2、约20mg/m2至约60mg/m2、或约25mg/m2至约50mg/m2。
紫杉醇纳米颗粒组合物的给予可长期持续，如约1个月上至约7年。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物经至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18，24、30、36，48，60、72、或84个月中任一个时间段被给予。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉醇剂量可在下列范围内：基于3周安排给予时5-400mg/m2、或基于给予每周安排时5-250mg/m2(如40-100mg/m2、50-125mg/m2，例如50-100mg/m2)。例如，基于每周安排(例如每周不间断)的紫杉醇量为约50至约125mg/m2(例如，约100mg/m2)。
用于给予纳米颗粒组合物中的紫杉醇的其他示例性用药安排包括但不限于，100mg/m2，每周不间断；75mg/m2，每周不间断；50mg/m2，每周不间断；100mg/m2，每周，4周中的3周；75mg/m2，每周，4周中的3周；或50mg/m2，每周，4周中的3周。组合物的用药频率可在治疗过程中基于给药医生的判断来调节。
在上述任何方面的一些实施方式中，给予的纳米颗粒组合物中的紫杉醇的累积剂量包括至少约1000mg/m2、1100mg/m2、1200mg/m2、1300mg/m2、1400mg/m2、1450mg/m2、1500mg/m2、1600mg/m2、或1700mg/m2中任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的紫杉醇的累积剂量在约1000mg/m2至1700mg/m2、1100mg/m2至1600mg/m2、1200mg/m2至1600mg/m2、1300mg/m2至1600mg/m2、或1400mg/m2至1500mg/m2中任一个之间。
在一些实施方式中，个体被治疗至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个治疗周期中的任一个。
本文描述的紫杉醇纳米颗粒组合物允许紫杉醇纳米颗粒组合物经短于约24小时的灌输时间灌输至个体。例如，在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物经小于约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时，30分钟、20分钟、或10分钟中任一个的灌输时间被给予。在一些实施方式中，组合物经约30分钟的灌输时间被给予。
在一些实施方式中，铂类剂(例如，卡铂)量在约AUC＝1至AUC＝10、AUC＝2至AUC＝8、或AUC＝3至AUC＝6中任一个之间。在一些实施方式中，铂类剂(例如，卡铂)量为约AUC＝2、AUC＝2.5、AUC＝3、AUC＝3.5、AUC＝4、AUC＝4.5、AUC＝5、AUC＝5.5、AUC＝6、AUC＝6.5、或AUC＝7中任一个。给予铂类剂(例如，卡铂)的示例性用药频率包括但不限于，每日、每两日、每三日、每四日、每五日、每六日、每周不间断、四周中的三周、每三周一次、每两周一次、或三周中的两周。在一些实施方式中，铂类剂(例如，卡铂)被给予约每2周一次、每3周一次、每4周一次、每6周一次、或每8周一次。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔小于约6个月、3个月、1个月、20天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天、或1天中任一个。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔多于约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月、或12个月中任一个。在一些实施方式中，用药安排不间断。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔不多于约一周。
在一些实施方式中，铂类剂(例如，卡铂)剂量可如下：基于3周安排给予时在约AUC＝2至约AUC＝6之间(如约AUC＝2、AUC＝3、AUC＝4.5、或AUC＝6中任一个)、或基于四周中的三周安排给予时AUC＝2至约AUC＝6(如约AUC＝2、AUC＝3、AUC＝4.5、或AUC＝6中任一个)。例如，基于每周安排(例如，每周不间断)的紫杉醇量为约50至约125mg/m2(例如，约100mg/m2)。在一些实施方式中，基于每周安排的铂类剂(例如，卡铂)剂量可在约AUC＝2至约AUC＝6之间(如约AUC＝2、AUC＝3、AUC＝4.5、或AUC＝6中任一个)。
纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)可用相同给药途径或不同给药途径给予。紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂类剂(例如，卡铂)可通过各种途径被给予个体(如人)，包括，例如，静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内、经粘膜、和经皮。在一些实施方式中，可使用紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂类剂的持续不断释放制剂。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂类剂(例如，卡铂)被静脉内给予。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)被静脉内给予。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂类剂(例如，卡铂)被门静脉内给予。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂类剂(例如，卡铂)被动脉内给予。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂类剂(例如，卡铂)被腹膜内给予。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂类剂(例如，卡铂)被通过吸入给予。
在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)被同时给予。当药物被同时给予时，纳米颗粒中的紫杉醇和铂类剂被包含在相同的组合物中(例如，包括纳米颗粒和铂类剂的组合物)或单独的组合物(例如，一种组合物包含纳米颗粒，另一组合物包含铂类剂(例如，卡铂))中。
在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)被相继给予。或者紫杉醇纳米颗粒组合物或者铂类剂(例如，卡铂)可先被给予。紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)被包含在单独的组合物中，该组合物可被包含在相同或不同的包装中。
在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)的给予是同步的，即，纳米颗粒组合物的给予期和铂类剂(例如，卡铂)的给予期彼此重叠。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物在给予铂类剂前被给予至少一个周期(例如，至少2、3、或4个周期中任一个)。在一些实施方式中，铂类剂(例如，卡铂)被给予至少1、2、3、或4周中任一个。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)的给予大约同时开始(例如，在1、2、3、4、5、6、或7天中任一个内)。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)的给予大约同时终止(例如，在1、2、3、4、5、6、或7天中任一个内)。在一些实施方式中，铂类剂(例如，卡铂)的给予在紫杉醇纳米颗粒组合物的给予终止后继续(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月中任一个)。在一些实施方式中，铂类剂(例如，卡铂)的给予在紫杉醇纳米颗粒组合物的给予开始后(例如在约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月中任一个后)开始。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)的给予大约同时开始和终止。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)的给予大约同时开始，并且铂类剂(例如，卡铂)的给予在紫杉醇纳米颗粒组合物的给予终止后继续(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月中任一个)。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)的给予大约同时停止，并且铂类剂(例如，卡铂)的给予在紫杉醇纳米颗粒组合物的给予开始后(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月中任一个后)开始。
在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)的给予是不同步的。例如，在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物的给予在给予铂类剂(例如，卡铂)前终止。在一些实施方式中，铂类剂(例如，卡铂)的给予在给予紫杉醇纳米颗粒组合物前终止。这两个不同步给予之间的时间段可在约2至8周范围内，如约4周。
铂类剂(例如，卡铂)的用药频率可与紫杉醇纳米颗粒组合物的用药频率相同或不同。包含紫杉醇的纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)的用药频率可在治疗过程中基于给药医生的判断来调节。在被单独给予时，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)可以不同用药频率或间隔给予。例如，紫杉醇纳米颗粒组合物可被每周给予，而铂类剂(例如，卡铂)可以更高或更低频率给予。在一些实施方式中，可使用包含药物的纳米颗粒和/或铂类剂的持续不断释放制剂。实现持续释放的各种制剂和装置在本领域已知。还可应用本文描述的给药配置的组合。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉醇的剂量在约50至约125mg/m2之间，而铂类剂(例如，卡铂)的剂量在约AUC＝2至约AUC＝6之间。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉醇的剂量在每周约50至约125mg/m2之间，而铂类剂(例如，卡铂)的剂量在每三周一次约AUC＝2至约AUC＝6之间。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉醇剂量为每周约100mg/m2，而铂类剂(例如，卡铂)的剂量为每三周一次约AUC＝6。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉醇的剂量为每周约75mg/m2，而铂类剂(例如，卡铂)的剂量为每三周一次约AUC＝4.5。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉醇的剂量为每周约50mg/m2，而铂类剂(例如，卡铂)的剂量为每三周一次约AUC＝3。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂类剂(例如，卡铂)被静脉内给予。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)被静脉内给予。在一些实施方式中，铂类剂是卡铂。
紫杉醇和/或铂类剂(例如，卡铂)的所需剂量可(但非一定)低于各剂被单独给予时正常需要的剂量。因此，在一些实施方式中，给予亚治疗量的纳米颗粒组合物中的药物和/或铂类剂。"亚治疗量"或"亚治疗水平"指代小于治疗量的量，即，小于纳米颗粒组合物中的药物和/或铂类剂(例如，卡铂)被单独给予时的正常使用量。这种减少可反映在给定给药时的给予量和/或在给定时间段的给予量(降低频率)方面。
在一些实施方式中，给予足够的铂类剂(例如，卡铂)，以使产生相同治疗程度所需的纳米颗粒组合物中的药物的正常剂量减少至少约5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％、或更多中的任一个。在一些实施方式中，给予足够的纳米颗粒组合物中紫杉醇，以使产生相同治疗程度所需的铂类剂(例如，卡铂)的正常剂量减少至少约5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％、或更多中的任一个。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的紫杉醇和铂类剂的剂量与单独给予时各自的相应正常剂量相比均减少。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的紫杉醇和铂类剂均以亚治疗(即，降低)水平被给予。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和/或铂类剂的剂量显著小于已建立的最大毒性剂量(MTD)。例如，纳米颗粒组合物和/或铂类剂的剂量小于MTD的约50％、40％、30％、20％、或10％。
在任意方法的一些实施方式中，方法进一步包括给予有效量的抗血管生成剂。在一些实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗、舒尼替尼、或甲苯磺酸索拉非尼。在一些实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗。在一些实施方式中，贝伐单抗的有效量在约5mg/kg和约15mg/kg之间。在一些实施方式中，贝伐单抗的有效量为约5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、或15mg/kg中的任一个。
可应用本文描述的给药配置的组合。本文描述的组合治疗方法可单独进行或协同另一治疗，如化学治疗、放射治疗、手术、激素治疗、基因治疗、免疫治疗、化学免疫治疗、基于肝动脉的治疗、冷冻治疗、超声治疗、局部烧蚀治疗、射频消融治疗、光动力治疗、及类似治疗，进行。另外，有较大罹患NSCLC风险的个人可接受抑制和/或延迟疾病发展的治疗。
在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)的给予与放射治疗(例如，胸部放射)同步。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物的给予与放射治疗(例如，胸部放射)同步给予。本文考虑的放射包括，例如，γ射线、X射线(外射束)、和定向递送放射性同位素至肿瘤细胞。也考虑其他形式的DNA损伤因素，如微波，并且也考虑UV辐射。放射可以单剂量或剂量分次安排的一系列小剂量给予。本文考虑的放射量在约1至约100Gy范围内，包括，例如，约5至约80、约10至约50Gy、或约10Gy。总剂量可以分次方案施用。例如，该方案可包括2Gy的分次个体剂量。放射性同位素的剂量范围宽泛不一，取决于同位素的半衰期和发出的放射的强度和类型。在一些实施方式中，放射可分25-40(例如，约33)次通过3D适形或强度调制技术进行。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物的剂量在每周约20mg/m2至约60mg/m2之间(例如，40mg/m2)，铂类剂(例如，卡铂)的剂量在每周约AUC＝2至AUC＝6之间(例如，AUC＝2)，并且胸部放射的剂量同步地通过3D适形或强度调制技术在约25至约40次之间(例如，约33次)。
当放射包括使用放射性同位素时，同位素可缀合至靶向剂，如治疗性抗体，其将放射性核苷酸携载至目标组织。适当的放射性同位素包括但不限于，砹211、14碳、51铬、36氯、57铁、58钴、铜67、152Eu、镓67、3氢、碘123、碘131、铟111、59ion、32磷、铼186、75硒、35硫、锝99m、和/或钇90。
纳米颗粒组合物
本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括(在不同实施方式中，基本上由下列组成)紫杉醇(或多西他赛)和白蛋白(如人血清白蛋白)。水难溶性药物(如紫杉醇)的纳米颗粒已被公开于，例如，美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868，6,537,579，和7,820,788和以及美国专利公开号2006/0263434、和2007/0082838；PCT专利申请WO08/137148，其全部内容均被引入作为参考。虽然下文描述集中于包括紫杉醇的纳米颗粒组合物，但相同的描述也适用于包括多西他赛的纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，组合物包括纳米颗粒，其平均或均值直径不大于约1000纳米(nm)，如不大于约900、800、700、600、500、400、300、200、和100nm中任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径不大于约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径不大于约100nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径为约20至约400nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径为约40至约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒是可无菌过滤的。
在一些实施方式中，本文描述的组合物中的纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，包括例如不大于约190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、或60nm中任一个。在一些实施方式中，组合物中至少约50％(例如至少约60％、70％、80％、90％、95％、或99％中任一个)的纳米颗粒的直径不大于约200nm，包括例如不大于约190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、或60nm中任一个。在一些实施方式中，组合物中至少约50％(例如至少60％、70％、80％、90％、95％、或99％中任一个)的纳米颗粒落入约20至约400nm的范围，包括例如约20至约200nm、约40至约200nm、约30至约180nm、和约40至约150、约50至约120、和约60至约100nm中任一个。
在一些实施方式中，白蛋白具有硫氢基，其可形成二硫键。在一些实施方式中，组合物纳米颗粒部分中至少约5％(包括例如至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或90％中任一个)的白蛋白交联(例如通过一个或多个二硫键交联)。
在一些实施方式中，纳米颗粒包括涂覆有白蛋白(例如，人血清白蛋白)的紫杉醇。在一些实施方式中，组合物包括纳米颗粒和非纳米颗粒两种形式的紫杉醇，其中组合物中至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％中任一个的紫杉醇是纳米颗粒形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中的紫杉醇按重量计构成大于约50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％中任一个的纳米颗粒。在一些实施方式中，纳米颗粒具有非聚合物基质。在一些实施方式中，纳米颗粒包括基本上不含聚合物材料(如聚合物基质)的紫杉醇内核。
在一些实施方式中，组合物在组合物的纳米颗粒和非纳米颗粒部分中均包括白蛋白，其中组合物中至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％中任一个的白蛋白在组合物的非纳米颗粒部分中。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白(如人血清白蛋白)与紫杉醇的重量比为约18：1或更小，如约15：1或更小，例如约10：1或更小。在一些实施方式中，组合物中白蛋白(如人血清白蛋白)与紫杉醇的重量比落入下列任一个范围内：约1：1至约18：1、约2：1至约15：1、约3：1至约13：1、约4：1至约12：1、或约5：1至约10：1。在一些实施方式中，组合物纳米颗粒部分中白蛋白与紫杉醇的重量比为约1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、或更小中任一个。在一些实施方式中，组合物中白蛋白(如人血清白蛋白)与紫杉醇的重量比为下列任一个：约1：1至约18：1、约1：1至约15：1、约1：1至约12：1、约1：1至约10：1、约1：1至约9：1、约1：1至约8：1、约1：1至约7：1、约1：1至约6：1、约1：1至约5：1、约1：1至约4：1、约1：1至约3：1、约1：1至约2：1、或约1：1至约1：1。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括上述特征中的一个或多个。
本文描述的纳米颗粒可存在于干燥制剂(如冻干的组合物)中或悬浮于生物相容性介质中。适当的生物相容性介质包括但不限于，水、水性缓冲介质、盐水、缓冲盐水、任选地氨基酸缓冲液、任选地蛋白质缓冲液、任选地糖缓冲液、任选地维生素缓冲液、任选地合成聚合物缓冲液、含脂质乳液、及类似物。
在一些实施方式中，药学上可接受的载体包括人血清白蛋白。人血清白蛋白(HSA)是Mr65K的高可溶性球状蛋白，由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，占据人血浆胶体渗透压的70-80％。HSA的氨基酸序列包含共计17个二硫桥、一个自由巯基(Cys34)、和一个色氨酸(Trp214)。静脉内施用HSA溶液已被指出用于预防和治疗低血容量休克(参见，例如，Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977))和Houser等,Surgery,GynecologyandObstetrics,150,811-816(1980))和协同交换输血用于新生儿高胆红素血症治疗(参见，例如，Finlayson,SeminarsinThrombosisandHemostasis,6,85-120,(1980))。考虑其他白蛋白，如牛血清白蛋白。这种非人白蛋白的应用可以是适合的——例如，在这些组合物用于非人哺乳动物的环境中，如兽医(包括家养宠物和农业方面)。
人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(共8个用于脂肪酸，HSA内源配体)，结合多种紫杉烷，特别是中性和带负电疏水化合物(Goodman等,ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,9thed,McGraw-HillNewYork(1996))。已提出2个高亲和性结合位点在HSA的子域IIA和IIIA中，其是高度伸长的疏水袋，其中表面附近有带电赖氨酸和精氨酸残基，充当极性配体特征的附接点(参见，例如，Fehske等,Biochem.Pharmcol.,30,687-92(198a)、Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999)、Kragh-Hansen,Dan.Med.Bull.,1441,131-40(1990)、Curry等,Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998)、Sugio等,Protein.Eng.,12,439-46(1999)、He等,Nature,358,209-15(199b)、和Carter等,Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。已显示紫杉醇结合HSA(参见，例如，Paal等,Eur.J.Biochem.,268(7),2187-91(200a))。
组合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)通常充当紫杉醇的载体，即，组合物中的白蛋白与不包括白蛋白的组合物相比使紫杉醇更易悬浮于水性介质中，或有助于保持悬浮。这可避免使用毒性溶剂(或表面活性剂)来增溶紫杉醇，从而可减少紫杉醇给予个体(如人)的一种或多种副作用。因此，在一些实施方式中，本文描述的组合物基本上不含(如不含)表面活性剂，如克列莫佛(包括克列莫佛(BASF))。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物基本上不含(如不含)表面活性剂。如果在纳米颗粒组合物被给予个体时组合物中克列莫佛或表面活性剂的量不足以在个体内产生一种或多种副作用，则组合物“基本上不含克列莫佛”或“基本上不含表面活性剂”。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包含小于约20％、15％、10％、7.5％、5％、2.5％、或1％中任一个的有机溶剂或表面活性剂。
本文描述的组合物中的白蛋白量根据组合物的其他组分而不一。在一些实施方式中，组合物包括的白蛋白量足以稳定水性悬浮液——例如，稳定胶体悬浮液形式(如稳定的纳米颗粒悬浮液)——中的紫杉醇。在一些实施方式中，白蛋白的量降低水性介质中紫杉醇沉降速率。对于包含颗粒的组合物，白蛋白量还取决于紫杉醇纳米颗粒的尺寸和密度。
如果紫杉醇长期保持悬浮于水性介质中(如，无可见沉淀或沉降)，如保持至少约0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60、或72小时中任一个，则紫杉醇被“稳定”在水性悬浮液中。悬浮液通常但非一定适于给予个体(如人)。悬浮液稳定性通常(但非一定)在储存温度(如室温(如20-25℃)或冷藏条件(如4℃))下评价。例如，如果悬浮液在悬浮液制备后约15分钟不呈现裸眼可见或在1000倍光学显微镜下观察时可见的絮凝或颗粒团聚，则悬浮液在储存温度下是稳定的。稳定性也可在加速测试条件下评价，如高于约40℃的温度。
在一些实施方式中，白蛋白的存在量足以将水性悬浮液中的紫杉醇稳定在一定浓度。例如，组合物中的紫杉醇浓度为约0.1至约100mg/ml，包括例如下列任一个：约0.1至约50mg/ml、约0.1至约20mg/ml、约1至约10mg/ml、约2mg/ml至约8mg/ml、约4至约6mg/ml、约5mg/ml。在一些实施方式中，紫杉醇浓度为至少约1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、和50mg/ml中任一个。在一些实施方式中，白蛋白的存在量避免使用表面活性剂(如克列莫佛)，使得组合物不含或基本上不含表面活性剂(如克列莫佛)。
在一些实施方式中，液体形式的组合物包括约0.1％至约50％(w/v)(例如，约0.5％(w/v)、约5％(w/v)、约10％(w/v)、约15％(w/v)、约20％(w/v)、约30％(w/v)、约40％(w/v)、或约50％(w/v))的白蛋白。在一些实施方式中，液体形式的组合物包括约0.5％至约5％(w/v)的白蛋白。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白(例如，白蛋白)与紫杉醇的重量比使得足量紫杉醇结合于细胞、或被细胞运输。虽然白蛋白与紫杉醇的重量比必须针对不同白蛋白和紫杉醇组合来优化，但总体上白蛋白(例如，白蛋白)与紫杉醇的重量比(w/w)为约0.01：1至约100：1、约0.02：1至约50：1、约0.05：1至约20：1、约0.1：1至约20：1、约1：1至约18：1、约2：1至约15：1、约3：1至约12：1、约4：1至约10：1、约5：1至约9：1、或约9：1。在一些实施方式中，白蛋白与紫杉醇的重量比为约18：1或更小、15：1或更小、14：1或更小、13：1或更小、12：1或更小、11：1或更小、10：1或更小、9：1或更小、8：1或更小、7：1或更小、6：1或更小、5：1或更小、4：1或更小、和3：1或更小中任一个。在一些实施方式中，组合物中白蛋白(如人血清白蛋白)与紫杉醇的重量比为下列任一个：约1：1至约18：1、约1：1至约15：1、约1：1至约12：1、约1：1至约10：1、约1：1至约9：1、约1：1至约8：1、约1：1至约7：1、约1：1至约6：1、约1：1至约5：1、约1：1至约4：1、约1：1至约3：1、约1：1至约2：1、或约1：1至约1：1。
在一些实施方式中，白蛋白致使组合物在无显著副作用的情况下被给予个体(如人)。在一些实施方式中，白蛋白(如人血清白蛋白)的量有效减少紫杉醇给予人的一种或多种副作用。术语“减少紫杉醇给予的一种或多种副作用”指代减少、减轻、消除、或避免由紫杉醇引起的一种或多种不期望作用，以及由用于递送紫杉醇的递送介质引起的副作用(如使紫杉醇适于注射的溶剂)。在一些实施方式中，一种或多种副作用是不利副作用(AE)。在一些实施方式中，一种或多种副作用是严重不利副作用(SAE)。这种副作用包括，例如，骨髓抑制、神经毒性、超敏性、炎症、静脉刺激、静脉炎、疼痛、皮肤刺激、周围神经病、中性白细胞减少性发热、过敏反应、静脉血栓形成、外渗、及其组合。然而，这些副作用仅是示例性的，还可减少与紫杉醇相关的其他副作用或副作用组合。
在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)，其中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)，其中纳米颗粒的平均直径为约130nm。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括紫杉醇和人白蛋白(如人血清白蛋白)，其中纳米颗粒的平均直径为约130nm。
在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)，其中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，其中组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比不大于约9：1(如约9：1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm，其中组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比不大于约9：1(如约9：1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)，其中纳米颗粒的平均直径为约150nm，其中组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比不大于约9：1(如约9：1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括紫杉醇和人白蛋白(如人血清白蛋白)，其中纳米颗粒的平均直径为约130nm，其中组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比为约9：1。
在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的紫杉烷(如紫杉醇)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的紫杉烷(如紫杉醇)，其中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的紫杉烷(如紫杉醇)，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的紫杉烷(如紫杉醇)，其中纳米颗粒的平均直径为约130nm。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括涂覆有人白蛋白(如人血清白蛋白)的紫杉醇，其中纳米颗粒的平均直径为约130nm。
在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的紫杉烷(如紫杉醇)，其中组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比不大于约9：1(如约9：1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的紫杉烷(如紫杉醇)，其中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，其中组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比不大于约9：1(如约9：1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的紫杉烷(如紫杉醇)，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm，其中组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比不大于约9：1(如约9：1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括涂覆有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的紫杉烷(如紫杉醇)，其中纳米颗粒的平均直径为约150nm，其中组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比不大于约9：1(如约9：1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括涂覆有人白蛋白(如人血清白蛋白)的紫杉醇，其中纳米颗粒的平均直径为约130nm，其中组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比为约9：1。
在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括被白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的紫杉烷(如紫杉醇)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括被白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的紫杉烷(如紫杉醇)，其中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括被白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的紫杉烷(如紫杉醇)，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括被白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的紫杉烷(如紫杉醇)，其中纳米颗粒的平均直径为约130nm。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括被人白蛋白(如人血清白蛋白)稳定的紫杉醇，其中纳米颗粒的平均直径为约130nm。
在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括被白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的紫杉烷(如紫杉醇)，其中组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比不大于约9：1(如约9：1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括被白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的紫杉烷(如紫杉醇)，其中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，其中组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比不大于约9：1(如约9：1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括被白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的紫杉烷(如紫杉醇)，其中纳米颗粒的平均直径不大于约150nm，其中组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比不大于约9：1(如约9：1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括被白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的紫杉烷(如紫杉醇)，其中纳米颗粒的平均直径为约150nm，其中组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比不大于约9：1(如约9：1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括被人白蛋白(如人血清白蛋白)稳定的紫杉醇，其中纳米颗粒的平均直径为约130nm，其中组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比为约9：1。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括(Nab-紫杉醇)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是(Nab-紫杉醇)。是被人白蛋白USP稳定的紫杉醇制剂，其可分散在可直接注射的生理溶液中。当分散在适当的水性介质如0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中时，形成紫杉醇的稳定胶体悬浮液。组合物中人白蛋白与紫杉醇的重量比为约9：1。胶体悬浮液中纳米颗粒的平均颗粒尺寸为约130纳米。由于HSA易溶于水，可在从稀(0.1mg/ml紫杉醇)至浓(20mg/ml紫杉醇)的宽范围浓度(包括例如约2mg/ml至约8mg/ml、约5mg/ml)下重构。
制备纳米颗粒组合物的方法在本领域已知。例如，包含紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒可在高剪切力条件下(例如，声处理、高压均质、或类似条件)制备。这些方法被公开于例如美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868；6,537,579；和7,820,788以及美国专利公开号2007/0082838、2006/0263434和PCT申请WO08/137148。
简而言之，将紫杉醇溶解在有机溶剂中，并可将溶液加入白蛋白溶液。混合物进行高压均质。然后可通过蒸发去除有机溶剂。获得的分散液可被进一步冻干。适当的有机溶剂包括，例如，酮、酯、醚、含氯溶剂、和本领域已知的其他溶剂。例如，有机溶剂可以是二氯甲烷或氯仿/乙醇(例如其比例为1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、或9：1)。
纳米颗粒组合物中的其他组分
本文描述的纳米颗粒可存在于包括其他剂、赋形剂、或稳定剂的组合物。例如，为通过增加纳米颗粒的负ζ电势来增加稳定性，可添加某些带负电组分。这种带负电组分包括但不限于，由下列组成的胆汁酸的胆汁盐：甘氨胆酸、胆酸、鹅去氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、石胆酸(litocholicacid)、熊去氧胆酸、脱氢胆酸及其他；磷脂，包括卵磷脂(卵黄)基磷脂，包括下列磷脂酰胆碱：棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱、棕榈酰基亚油酰基磷脂酰胆碱、硬脂酰基亚油酰基磷脂酰胆碱、硬脂酰基油酰基磷脂酰胆碱、硬脂酰基花生酰基磷脂酰胆碱、和二棕榈酰基磷脂酰胆碱。其他磷脂包括L-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、和其他相关化合物。带负电表面活性剂或乳化剂也适合作为添加剂，例如，胆固醇硫酸钠及类似物。
在一些实施方式中，组合物适于给予人。在一些实施方式中，组合物适于给予哺乳动物，如，在兽医背景中，家养宠物和农业动物。有多种适当的纳米颗粒组合物制剂(参见，例如，美国专利号5,916,596和6,096,331)。下列制剂和方法只是示例性的，绝非限制性的。适于口服给予的制剂可由下列组成：(a)液体溶液，如有效量的化合物溶解在稀释剂如水、盐水、或橙汁中，(b)胶囊、囊剂或片剂，均包含预定量的活性成分，作为固体或颗粒，(c)适当液体中的悬浮液，和(d)适当的乳液。片剂形式可包括下列一种或多种：乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、和药理相容性赋形剂。糖锭形式可包括处于调味剂(通常蔗糖)和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分，以及软锭剂包括处于惰性基质(如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分，乳液、凝胶以及类似物除活性成分外还包含本领域已知的这种赋形剂。
适当载体、赋形剂、和稀释剂的实例包括但不限于，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水溶液、糖浆、甲基纤维素、甲基-和丙基羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁、和矿物油。制剂可另外包括润滑剂、湿润剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。
适于胃肠外给予的制剂包括水性和非水性的等渗无菌注射液溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和致使制剂与目标受体的血液相容的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、和防腐剂。制剂可存在于单位剂量或多剂量的密封容器如安瓿瓶和小瓶中，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前夕添加用于注射液的无菌液体赋形剂，例如，水。临时注射液溶液和悬浮液可由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选可注射制剂。
在一些实施方式中，组合物被配制具有约4.5至约9.0的pH范围，包括例如下列任一pH范围：约5.0至约8.0、约6.5至约7.5、和约6.5至约7.0。在一些实施方式中，组合物的pH被配制不小于约6，包括例如不小于约6.5、7、或8(如约8)中任一个。还可通过添加适当的张力改性剂如甘油，使组合物与血液等渗。
试剂盒、药物和组合物
本发明还提供用于本文所述任何方法的试剂盒、药物、组合物、和单位剂型。
本发明的试剂盒包括一个或多个容器，其包括含紫杉醇的纳米颗粒组合物(或单位剂型和/或制品)和/或铂类剂，和在一些实施方式中，进一步包括按照本文所述任何方法使用的说明。试剂盒可进一步包括选择适合治疗的个体的描述。本发明的试剂盒中提供的说明一般是在标签或包装插入物(例如，试剂盒包括的纸张)上的书面说明，但机器可读的说明(例如，磁性或光学存储盘上承载的说明)也是可接受的。
例如，在一些实施方式中，试剂盒包括a)包括含有紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，b)有效量的铂类剂，和c)给予纳米颗粒组合物和铂类剂以治疗NSCLC的说明。纳米颗粒和铂类剂可存在于单独容器或同一容器中。例如，试剂盒可包括一种明显的组合物，或两种或更多种组合物，其中一种组合物包括纳米颗粒，而一种组合物包括铂类剂。
本发明的试剂盒处于适当的包装中。适当的包装包括但不限于，小瓶(vials)、瓶子(bottles)、罐、柔性包装(例如，Mylar或塑料袋)、及类似物。试剂盒可任选地提供额外组分，如缓冲剂和解释性信息。因此本申请还提供制品，其包括小瓶(如密封小瓶)、瓶子、罐、柔性包装、及类似物。
紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)的使用的相关说明总体上包括关于目标治疗的剂量、用药安排、和给药途径的信息。在一些实施方式中，说明指示应给予约50至约125mg/m2之间的紫杉醇纳米颗粒组合物剂量和约AUC＝2至约AUC＝6之间的铂类剂(例如，卡铂)剂量。在一些实施方式中，说明指示每周给予约50至约125mg/m2之间的紫杉醇纳米颗粒组合物剂量和每三周一次给予约AUC＝2至约AUC＝6之间的铂类剂(例如，卡铂)剂量，应被用于目标治疗。在一些实施方式中，说明指示每周给予约100mg/m2的紫杉醇纳米颗粒组合物剂量和每三周一次给予约AUC＝6的铂类剂(例如，卡铂)剂量，应被用于目标治疗。在一些实施方式中，说明指示每周给予约75mg/m2的紫杉醇纳米颗粒组合物剂量和每三周一次给予AUC＝4.5的铂类剂(例如，卡铂)剂量，应被用于目标治疗。在一些实施方式中，说明指示每周约50mg/m2的紫杉醇纳米颗粒组合物剂量和每三周一次给予约AUC＝3的铂类剂(例如，卡铂)剂量，应被用于目标治疗。在一些实施方式中，说明指示每周给予约20mg/m2至约60mg/m2之间(例如，40mg/m2)的紫杉醇纳米颗粒组合物剂量、每周给予约AUC＝2至AUC＝6之间(例如，AUC＝2)的铂类剂(例如，卡铂)剂量、和同步地约25至约40次之间(例如，约33次)通过3D适形或强度调制技术进行的胸部放射剂量。在一些实施方式中，说明指示紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂类剂(例如，卡铂)被静脉内给予。在一些实施方式中，说明指示紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂(例如，卡铂)被静脉内给予。在一些实施方式中，说明指示铂类剂是卡铂。
在一些实施方式中，试剂盒提供标签，其显示(即，指示)紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂被指定用于治疗具有下列一个或多个特征的个体：(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和/或(iii)至少约70岁。在一些实施方式中，标签进一步显示紫杉醇纳米颗粒组合物和铂类剂被指定用于治疗选自下列的NSCLC：(i)鳞状细胞癌，(ii)差异窖蛋白-1(CAV1)水平，(iii)差异SPARC水平，(iv)差异低氧标志水平，(v)差异肿瘤酸性水平，(vi)差异gp60水平、(vii)差异胸苷酸合成酶(TS)水平，(viii)差异S期激酶相关蛋白(Skp2)水平，(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差异杂合性损失(LOH)，(x)差异Kras突变，(xi)肿瘤相关基因的启动子区域的差异甲基化，和(xii)差异白蛋白摄取。
容器可以是单位剂量、整批包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可提供这样的试剂盒：包含本文公开的足以长期(如一周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长中的任一个)提供个体有效治疗的剂量的紫杉醇。
试剂盒还可包括多个单位剂量的紫杉醇和药物组合物和使用说明，并且以足以在药房(例如，医院药房和合成药房)中储存和使用的量包装。
还提供可用于本文所述方法的药物、组合物、和单位剂型。在一些实施方式中，提供用于协同铂类剂治疗NSCLC的药物(或组合物或单位剂型)，其包括含有紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中，提供用于治疗NSCLC的药物(或组合物或单位剂型)，其包括含有紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒和铂类剂。
本领域技术人员将知道，多个实施方式可以包括在本发明的范围和精神内。。现参考下列非限制性实施例来更加详细地描述本发明。下列实施例进一步示例本发明，但当然不应以任何方式解释为限制其范围。
其他示例性实施方式
本申请在一些实施方式中提供了治疗个体NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中治疗基于个体具有下列一个或多个特征：(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和(iii)至少约70岁。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，治疗基于个体患有糖尿病。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，治疗基于个体具有四个或更多个转移位点。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，治疗基于至少约70岁的个体。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，方法包括基于下列一个或多个特征来选择治疗个体：(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和(iii)至少约70岁。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，方法包括基于个体患有糖尿病来选择治疗个体。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，方法包括基于个体具有四个或更多个转移位点来选择治疗个体。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，方法包括基于个体至少约70岁来选择治疗个体。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，治疗基于个体患有鳞状细胞癌。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在约50mg/m2和约125mg/m2之间。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被每周给予。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，铂类剂的有效量在约AUC＝2和约AUC＝6之间。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，铂类剂每三周一次给予。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的有效量为每三周一次给予AUC＝6。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，纳米颗粒中的紫杉醇涂覆有白蛋白。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，NSCLC是IIIB期NSCLC或IV期NSCLC。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂被肠胃外给予。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂被静脉内给予。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，铂类剂是卡铂。
在根据(或适用于)上述任何实施方式的一些实施方式中，个体是人。
实施例
实施例1.Nab-紫杉醇和与和比较，作为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的第一线治疗的随机化III期试验
临床研究比较Nab-紫杉醇+卡铂(AUC＝6)对和卡铂(AUC＝6)作为晚期NSCLC患者的第一线治疗的疾病响应(利用RECIST指南)。临床研究还利用CTCAE比较毒性等级频率；无进展生存期(PFS)；患者生存期；响应患者的响应持续时间；评价的药代动力学参数；和肿瘤组织和外周血中评价的分泌性蛋白酸性和富半胱氨酸(SPARC)和其他分子生物标记物和确定其与效力结果的可能关联。
治疗设计
这是受控的、随机化的、多中心的III期研究，被设计以评价静脉内给予的Nab-紫杉醇/卡铂组合治疗与Taxol/卡铂组合治疗比较，作为NSCLC患者的第一线治疗的安全性/耐受性和抗肿瘤效果。患者被随机分到两个治疗组中的一个。
所有患者进行基线评价，以确定研究资格。这些评价在随机分组28天内完成。
基线时进行下列临床评价，包括：a)医疗史(包括关于任何在前治疗和心脏异常的具体信息)；b)进行血清β-hCG妊娠测试(仅针对有生育潜能的女性)，以在第一给予研究药物72小时内确定患者资格；c)12导联ECG；d)收集血液样品，用于评价分子生物标记物；e)胸、肝和腹部CT扫描以及肿瘤成像所需的任何其它研究；f)任何具有可能性骨转移的临床症状的患者在基线时进行核医学骨扫描；g)头或脑的CT扫描MRI(如果脑转移症状存在)；h)身高、重量和BSA计算；i)身体检查和ECOG(Zubrod)体能状态评级(performancestatusscale)；j)伴随药物评价(仅在记录基线问诊前30天内服用的药物)；k)周围神经病评定(医生和患者评定)；l)生命体征；m)CBC、微分和血小板计数；和n)临床化学板(至少包括血清转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、葡萄糖、BUN、和肌酐)。相同成像模式用于基线和研究始终。CT图像制备遵循RECIST指南提供的规程。
治疗期评价——患者在随机化7天内返回，开始第1个周期研究药物用药。不进行响应评定的问诊在计划问诊日期±2天内进行。响应评定每6周进行，在第6周期间的任何时间。如果一个周期期间剂量因毒性而错过，该剂量将不被补足，而被记录为错过剂量。
下列评价在用药前或每个周期第1天进行，包括：a)身体检查(在每个周期第1天或在每个周期第1天前的1周内)和ECOG体能状态评级；b)收集血液样品，用于评价分子生物标记物(第3、5、7周期等的第1天)；c)重量；d)伴随药物评价；e)周围神经病评定(在每个周期第1天或在每个周期第1天前的1周内)；f)生命体征；g)不良事件评价(各剂量)；h)CBC、微分和血小板计数；和i)临床化学板(至少包括血清转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、葡萄糖、BUN、和肌酐)。
每个周期期间每周(第8和15天)进行下列评价，包括：a)伴随药物评价；b)不良事件评价；和c)CBC、微分和血小板计数。胸、肝和腹部CT扫描和肿瘤成像所需的任何其他研究在治疗时每6周进行。
研究结束评价——无论什么原因治疗完成时，进行研究结束评价。进行实验室和临床评价以评定治疗结束时的不良事件。在结束治疗前未罹患进展性疾病的患者每6周进行肿瘤成像研究，直到有进展记录。
治疗结束评价包括下列：a)身体检查和ECOG体能状态评级；b)胸、肝和腹部CT扫描和肿瘤成像所需的任何其他研究(只有在根据既定研究成像安排被要求时)；c)重量；d)伴随药物评价；e)周围神经病评定；f)生命体征；g)不良事件评价；h)CBC、微分和血小板计数；和i)临床化学板(至少包括血清转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、葡萄糖、BUN、肌酐)。
不良事件(AE)跟踪评价——收集第一剂研究药物至最后一剂研究药物后30天或EOS(以较迟者为准)之间发作的任何AE或严重不良事件(SAE)。AE跟踪如下进行：a)神经病以外的非严重AE在患者最后一剂研究药物后跟踪30天；b)神经病的跟踪直到发生改善至1级、至少3个月过去无改善或恶化、或患者在跟踪期间开始任何其他抗癌治疗；和c)所有SAE(无论是否与研究药物有关)的跟踪直到消退(解决，resolution)。
跟踪评价包括记录任何未消退AE的消退和持续所需的研究，包括，例如：a)身体检查和ECOG体能状态评级；b)胸、肝和腹部CT扫描和肿瘤成像所需的任何其他研究；c)重量；d)伴随药物评价；e)周围神经病评定；f)生命体征；g)AE事件评价；和h)CBC、微分、血小板计数、和临床化学板。
患者生存期的后研究跟踪——研究后继续通过电话评价患者状态，6个月每月，然后12个月每3个月(共18个月跟踪)，以获得后研究生存期数据。
退出——如果下列任一项发生，患者退出此研究：a)进展性疾病；b)研究人员认为不可接受的毒性产生；c)患者拒绝继续治疗；d)如果第2剂量减少后4级中性白细胞减少、或任何其他3或4级血液学毒性、或任何3或4级非骨髓抑制性AE复发，除非研究人员认为有迹象证明对患者的持续益处超过复发毒性风险；d)开始其他抗癌治疗；或e)研究人员判断患者最好中止研究。
AEOS＝研究结束。当患者结束研究时，进行所示测试。重复关于肿瘤响应的研究——只有根据既定研究成像安排被要求时。
BAE/SAE的报告继续到患者中止研究药物后30天或EOS(以较迟者为准)。跟踪在此期间开始的任何AE/SAE。如果EOS问诊时无AE或SAE进行，则通过每周致电患者进行跟踪，直到治疗最后一剂之后30天。
C只有有生育潜能的女性需要妊娠测试。在第一次给予研究药物72小时内进行血清β-hCG妊娠测试，以评定患者资格。
DECG在基线和周期内被研究人员确定为临床重要的任何其他阶段进行。
E分子生物标记物的样品在第一次给予研究药物前2周内(包括第1周期第1天、给予研究化学治疗前)获得。所有后续样品在给予研究药物前奇数周期(第3、5、7等周期)的第1天收集。
F按照RECIST标准所有患者有放射照相术记录的可测肿瘤(一个或多个)：胸、腹和肝CT扫描在基线时、治疗时每6周(在第6周期间的任何时间)、和EOS时(只有根据既定研究成像安排被要求时)进行。基线时选择的跟踪肿瘤的评定方法应在研究期间始终保持一致。
G治疗时每6周获得扫描，用于响应评定。
H在EOS问诊时还进行再分期研究——只有根据既定研究成像安排被要求时，除非有进展的其他明确临床迹象。
I如果存在脑转移症状，则进行头或脑的CT扫描MRI。
J基线时对任何有可能性骨转移的临床症状的患者进行核医学骨扫描。骨扫描上被鉴定为可能性(非结论性)转移的所有区域然后进行平片X射线，以验证其是真的转移。这些验证性X射线研究仅在基线进行，并且无需在后续骨扫描时重复。骨扫描每12周和在最初记录或最初确认客观响应时重复。
KBSA在基线时计算，并且在体重相对于基线变化大于10％时重新计算。
L在每个周期第1天或在每个周期第1天前的1周内。
M在每个周期第1天或在每个周期第1天前的1周内。研究人员根据方案将周围神经病的发生报告为AE或SAE。
N后研究跟踪提供患者生存期。电话跟踪6个月每月进行，然后12个月每3个月进行(共18个月跟踪)。对于从研究开始后还无进展的患者，无进展生存期跟踪每6周进行——通过重复肿瘤成像所需的研究。骨扫描每12周进行——如果用于记录非目标病变。
入选/淘汰标准
只有符合下列全部标准时，患者才有资格入选本研究：1)组织学或细胞学确认的IIIB或IV期NSCLC；2)男性或非妊娠和非哺乳期女性，并且≥18岁(如果女性患者有生育潜能，表现为规律的月经周期，其必须在第一次给予研究药物72小时内有阴性血清妊娠测试(βhCG)记录，并且如果性活跃，患者必须同意采取研究人员认为足够和适当的避孕)；3)无其他当前活性恶性肿瘤；4)放射照相术记录的可测疾病(定义为存在至少一种放射照相术记录的可测病变)；5)患者必须未接受过治疗转移性疾病的在前化学治疗(允许辅助化学治疗，条件是细胞毒性化学治疗在开始研究前完成12个月)；6)预测生存期>12周；7)ECOG体能状态0或1；8)基线时患者具有如下血液计数：a)ANC≥1.5x109个细胞/L；b)血小板≥100x109个细胞/L；和c)Hgb≥9g/dL；和9)基线时患者具有如下血液化学水平：a)AST(SGOT)，ALT(SGPT)≤2.5x正常范围上限(ULN)或≤5.0xULN——若肝转移；b)胆红素总量≤ULN，和c)肌酐≤1.5mg/dL。
如果符合任何下列标准，患者不适合入选本研究：1)活性脑转移迹象，包括柔脑膜牵连(允许在前的脑转移迹象——只有在被治疗过并且停止治疗后稳定至少1个月时)；2)唯一的疾病迹象不可测；3)患者患有预先存在的2、3、或4级周围神经病(根据CTCAE)；4)患者在最近4周接受了放射治疗，除非仅对非目标病变(只有在放射完成后病变有明确进展时允许在前对目标病变的放射)；5)患者患有临床显著的并发疾病；6)患者在之前4周内接受过任何研究型药物的治疗；7)患者有对任一种研究药物过敏或超敏的历史；8)患者具有涉及任何主要器官系统的严重医学风险因素，致使研究人员认为患者接受实验研究药物是不安全的；或9)患者参加涉及给予实验性治疗和/或治疗装置的任何其他临床方案或研究试验。
剂量和给药
NSCLC患者被随机分到两个治疗组中的一个。治疗组A被分配给予Nab-紫杉醇/卡铂，治疗组B被分配给予Taxol/卡铂。每组有约525个意向治疗(ITT)患者。
本研究中Nab-紫杉醇或仅与卡铂组合给予，即，无其他额外化疗剂与研究药物一起给予。患者不能在参加本研究时参与涉及给予实验性治疗和/或使用治疗目的的研究装置的任何其他临床方案或研究试验。
可给予支持性护理，如抗呕吐和疼痛药物，以及促红细胞生成素。允许用双膦酸盐同步治疗。G-CSF根据本文所述的指南来给予。
患者可在无进展性疾病和不可接受的毒性的情况下继续治疗，只要其治疗医生觉得这么做对其最好。总体上，如果对方案的耐受性足够，鼓励患者接受至少6个周期的治疗，以实现对治疗方案的充分评价。在无进一步治疗的情况下，跟踪在罹患进展性疾病前停止治疗的患者，直到记录到进展性疾病或直到治疗医生觉得需要其他治疗。
治疗组A(Nab-紫杉醇/卡铂)
治疗期内，患者被随机分到该组，静脉内接受Nab-紫杉醇，每周(每个周期第1、8和15天)经约30分钟给予100mg/m2，无任何类固醇前驱用药并且无G-CSF预防(除非本文描述的修改)；然后卡铂，每个周期第1天AUC＝6，每3周重复。卡铂在Nab-紫杉醇灌输后经30-60分钟被静脉内灌输。
从原始剂量允许最多2个剂量减少：a)第一剂量减少：Nab-紫杉醇减少至75mg/m2，卡铂减少至AUC4.5(25％减少)；和b)第二剂量减少：Nab-紫杉醇减少至50mg/m2，卡铂减少至AUC3.0(50％减少)。
Nab-紫杉醇用药在研究开始时或周期第1天不被给予，直到绝对中性白细胞计数恢复≥1.5x109个细胞/L并且血小板计数恢复≥100x109个细胞/L。关于Nab-紫杉醇的每个后续周剂量，患者的ANC≥0.5x109个细胞/L并且血小板>50x109个细胞/L。如果ANC和血小板对于该周的治疗而言不足，则该剂量暂停并且在下周恢复——条件是ANC≥0.5x109个细胞/L并且血小板>50x109个细胞/L。只有符合下列标准时减少后续剂量。如果肝功能参数在已建立的进入研究的范围之外，则不给予Nab-紫杉醇。
治疗组B(Taxol/卡铂)
在治疗期间，患者被随机分到该组，静脉内接受经3小时给予的200mg/m2——有标准前驱用药；然后卡铂AUC＝6，每3周重复(两种药物均在每个周期第1天给予)。卡铂经30-60分钟IV灌输。
从原始剂量允许最多2剂量减少：a)第一剂量减少：减少至150mg/m2，卡铂减少至AUC4.5(25％减少)；和b)第二剂量减少：减少至100mg/m2，卡铂减少至AUC3.0(50％减少)。
每个周期开始时不给予和卡铂，直到绝对中性白细胞计数恢复≥1.5x109个细胞/L并且血小板计数恢复>100x109个细胞/L。如果肝功能参数在已建立的进入研究的范围之外，两种药物在周期开始时均不被给予。
Nab-紫杉醇
每个一次性使用的50mL小瓶包含100mg紫杉醇和作为稳定剂的人白蛋白(HA)。通过利用50或60cc无菌注射器将20mL0.9％氯化钠注射液或等同物经不小于1分钟的时间注入每个小瓶，重构(reconstitute)每个Nab-紫杉醇小瓶(5mg/mL悬浮液)。总体上不需要使用串联过滤器(in-linefilters)；如果使用，不使用孔径<15微米(15μm)的串联过滤器。
Taxol
参见关于描述和配方的包装插入物(当前版本的处方信息提供在研究手册中)。(紫杉醇)在下列中稀释至最终浓度0.3至1.2mg/mL：0.9％氯化钠注射液，USP；5％葡萄糖注射液，USP；5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液，USP；或5％葡萄糖Ringer注射液。通过带有不大于0.22微米的微孔膜的串联过滤器来给予。
卡铂
卡铂的化学名称是顺式二氨(环丁烷-1,1-二羧酸-O,O')铂(II)。卡铂冻干粉末利用包装插入物指导的适当稀释剂和体积重构，用于IV灌输。卡铂的用药基于Calvert公式：卡铂剂量(mg)＝(目标AUC)x(GFR+25)。就此方案而言，GFR被认为等同于肌酐清除率(通过Cockcroft和Gault，1976的方法计算)。为计算卡铂剂量(mg总数，而非mg/m2)：mg卡铂＝(6)x(CrCl+25)。对于肥胖患者——定义为身体质量指数(BMI)>30kg/m2，在上述公式中利用以千克表示的去脂体重代替实际体重来计算肌酐清除率。
剂量改动(所有组)
剂量删减规则——第1天剂量错过：如果暂停或错过的剂量将在下个周期的第1天被给予，则直到第一剂量被实际给予患者的那天才认为下个周期开始(即，D1-D8-D15，X-D1-D8-D15等)。第8天剂量错过：周期按照方案继续，其中一个剂量未被给予(即，D1-D8-D15、D1-X-D15、D1-D8-D15等)。第15天按照周期日程给药——如果计数和化学允许。第15天剂量错过：周期按照方案继续，其中一个剂量未被给予(即，D1-D8-D15、D1-D8-X、D1-D8-D15等)。第1天按照周期日程给药——如果计数和化学允许。
血液学毒性——研究药物只有在肝功能在资格标准中建立的参数内才被给予。来自紫杉烷的肝毒性可以存在，但其不常见。因此，患者处于研究时出现的肝功能异常促成确定起因的评价，包括进展性转移性疾病的可能性和同步药物的肝毒性。下表提供关于实施两研究组的针对血液学毒性的剂量减少和生长因子治疗的指导：
表2.针对血液学毒性的G-CSF使用和剂量减少
*参见3级和4级事件的NCICTCAE评定。
**最多7天后安排下个周期的第1天剂量。
集落刺激因子给予——集落刺激因子可按照治疗中性白细胞减少性发热或中性白细胞减少相关的感染的制度性指导来给予。
超敏性反应——轻微症状如脸红、皮肤反应、呼吸困难、低血压、或心动过速可需要暂时中断灌输。然而，严重反应如需要治疗的低血压、需要支气管扩张剂的呼吸困难、血管性水肿或全身性荨麻疹需要立即中止研究药物给予和积极性对症治疗。对任何研究药物产生严重超敏性反应的患者不再挑战该药物。其余药物的治疗单独继续。
针对非血液学毒性的剂量减少——表3提供针对非血液学毒性的剂量减少的指导。
表3.针对非血液学毒性的剂量减少
*该决策取决于所见非血液学毒性类型和基于医生研究人员判断哪个过程是医疗方面最好的。
周围神经病——经历≥3级周围神经病的患者暂停治疗。治疗可在周围神经病改善至≤1级后的后续周期中以次低级剂量水平恢复(参见上文剂量减少)。消退至等级≤1的时间是不良事件报告所用的不良事件持续时间。
皮肤毒性——发生2或3级皮肤毒性的患者其剂量减少1个剂量水平。如果患者继续经历这些反应，尽管剂量减少，治疗也要中止。发生4级皮肤毒性的患者治疗中止。
胃肠道毒性——如果发生3级粘膜炎或腹泻，则暂停研究药物，直到直到消退至≤1级，然后以次低级剂量水平恢复(参见剂量减少)。发生4级粘膜炎或腹泻的患者治疗中止。
其他毒性——如果毒性≤2级，可以的话，对症控制毒性，并且患者在非剂量减少的情况下恢复治疗。如果毒性≥3级，暂停治疗，直到消退至0、1或2级或基线——如果基线大于1级，然后以次低级剂量水平恢复——若医学上适宜(参见剂量减少)。2个剂量减少后3或4级毒性复发则必须中止治疗。
剂量延迟——由于毒性持续下个治疗延迟≥3周的患者的后续剂量减少1个剂量水平。
研究中止——如果需要剂量减少的不良事件在剂量减少两次后再次发生，则患者通常治疗中止，除非研究人员认为有迹象表明对患者的持续益处超过复发毒性风险。
效力终点
初级效力终点是实现客观验证的完全或部分响应——利用RECIST响应指南，基于盲法放射学检查——的患者百分比。关键的次级效力终点包括a)无进展生存期(PFS)；b)患者生存期；c)疾病稳定≥16周或验证完全或部分响应的患者百分比(即，疾病控制率)；d)响应患者的响应持续时间；和e)SPARC和其他分子生物标记物与效力结果的相关性。
在研究中通过在治疗期间每6周(在第6周期间任何时间)的成像研究来评定肿瘤。对于治疗结束时无进展的患者，每6周进行重复成像，直到记录到肿瘤进展。次级分析包括无进展生存期、响应患者的响应持续时间、疾病控制率和患者生存期。通过报告不良事件和严重不良事件、实验室异常、和发生患者经历研究药物的剂量改动、剂量中断、和/或提前中止来监测安全性和耐受性。如果根据RECIST指南患者实现客观完全或部分响应，则认为其是响应者。早期中止研究或被随机分组但未接受治疗的患者没有被替换。
可测和不可测的病变
在基线时可测的病变的限定取决于用于评价患者的成像研究的技术因素。成像参数建议基于美国放射学院(ACR)实践指南和技术标准(theAmericanCollegeofRadiologyPracticeGuidelinesandTechnicalStandards)。将基线时可测病变的大小变成基线/筛选研究的重建间隔的两(2)倍的方案符合可测病变的RECIST定义。在通过十(10)mm或更小的重建间隔进行常规扫描时，至少一(1)个维度可利用常规技术精确测量并且最长直径(LD)≥二十(20)mm的病变是可测的病变。病变至少一(1)个维度可被精确测量并且最长直径(LD)是螺旋CT扫描的重建间隔(RI)的两(2)倍。可测病变的最小尺寸是十(10)mm。目标疾病的限定不变，并且在基线扫描的基础上确定。
所有不符合上述可测疾病标准的其他病变以及其他真实不可测的病变，被认为是不可测量的。
目标和非目标病变响应
将各时间点的响应评定为目标和非目标响应以及新病变存在的组合。
上至十(10)个目标病变——每个器官最多五(5)个，在研究过程中被选择测量。这些目标病变的分布代表对象的总体疾病。目标病变不从之前受过辐射的区域选择，除非那些区域的病变有进展记录。目标病变在基线时是可测的。对于任何时间点的任何目标病变，单维地进行并记录测量。各目标病变的最长尺寸被测量和记录。目标病变的最长尺寸加和，获得最长直径总和(SLD)。基线SLD用作参考，以进一步表征目标病变的客观肿瘤响应。基于进展性疾病的考虑，目标病变的SLD最低值用作参考。
对于未鉴定出目标病变的情况，基于非目标病变评定或新病变产生来进行肿瘤进展评定。不评定在基线时未鉴定出目标病变的对象的响应(PR或CR)和SD。
下文惯例用于选择接受过在前放射治疗的患者的目标病变：a)在前腋窝放射(即，包括术语“腋”、“腋窝”或其他相关术语(一个或多个)的在前放射史)不排除选择胸壁或胸部中的可测病变作为目标病变)；b)在前乳腺(即，包括术语“乳腺”的在前放射史)或胸壁放射(即，包括术语“胸壁”或其他相关术语(一个或多个)的在前放射史)对于胸壁放射位点同侧的胸壁病变排除选择胸壁病变作为目标疾病；c)在前骨放射(例如，椎骨、肋骨、骨盆、股骨等)不排除选择邻近结构的可测病变，除非放射损伤征兆明显(例如，瘢痕)；和d)在前软组织放射(例如，销骨上放射、内乳淋巴结放射等)排除选择放射位点处的可测疾病，除非病变是在放射完成后新发生的。
在基线时存在的未归类为目标病变的所有疾病位点被归类为非目标病变。非目标病变在每个后续时间点被定性评定。非目标病变的实例包括：a)所有骨病变，无论其评定所用方式；b)柔脑膜疾病；c)皮肤或肺的淋巴管炎；d)囊性病变；e)未显示进展的辐射病变；f)可测病变超过最大数值10；g)病变群小而多；和h)胸腔积液/心包积液/腹水。
明确的新病变是在基线时不存在的那些病变。在各时间点，确定新病变的存在。任何尺寸的新多灶性或粟粒性疾病被认为是新病变。在基线时未扫描到的解剖位置处(基线后)遇到的病变被认为是新病变，并且代表进展性疾病。存在的病变——随后消退，然后复发的——被认为是新病变，并且代表进展性疾病。
响应
响应根据实体肿瘤(RECIST)指南中的响应评价标准来确定。TherasseP.等JNatlCancerInst.2000,92:205-216。研究应用RECIST指南以及基于医学界的当前实践进行调整。通过图标医学影像(IconMedicalImaging)进行的盲法放射学检查的纲领概述了对原RECIST指南的改动。
抗肿瘤响应定义为实现客观验证的响应(完全或部分响应)的患者百分比。疾病控制率(至少16周SD或验证的CR或PR)也被报告。初级效力终点是基于响应的盲法放射学评定，实现了客观验证的完全或部分响应的患者百分比。Nab-紫杉醇/卡铂相对于Taxol/卡铂的优越性在pA/pT的95.1％CI下限>1.0时建立。除响应率比(pA/pT)和其95.1％CI外，还显示各治疗方案的下列：样品尺寸、整体响应率、和响应率的95％CI。治疗方案的响应率比较利用卡方检验来检验。
SLD的百分比变化通过下列公式评价：1)在确定完全响应或部分响应时：((后来值–基线值)/基线值)x100；和2)在确定进展性疾病时：(后来值–自治疗开始的最低值)/(自治疗开始的最低值)x100。
下列定义用于在基线后各时间点基于目标病变评价响应：完全响应(CR)：全部目标病变消失。部分响应(PR)：目标病变的SLD减少至少30％，以基线SLD作为参考。稳定性疾病(SD)：目标病变不缩小到足以符合PR，也不增加到足以符合PD，以自治疗开始的最低值SLD作为参考。进展性疾病(PD)：目标病变的SLD增加至少20％，以自治疗开始记录的最低值SLD作为参考，或者，存在一个或多个新病变。不能评价(UE)：在基线时存在的测量不到或不能评价的目标病变导致不能确定探讨时间点的具体肿瘤的状态。如果一个时间点的SLD无法确定并且PD规则不适用，则CR、PR或SD的响应不能归于该时间点，而该时间点的响应为UE。不可用(NA)：在基线时无目标病变被鉴定出。在基线时无目标病变被鉴定的患者不能被评定响应。这些患者仅被评定进展。未进行(ND)：该时间点未进行扫描来评价目标病变。
各非目标病变在各时间点被定性评价。各病变在各时间点的响应相对于基线状态来评定。进展相对于非目标病变的最低值大小来评定。各时间点的整体非目标病变响应被评定为该具体时间点的非目标病变的最坏情况。如果非目标病变被归类为UE/ND，则非目标响应为UE/ND，除非鉴定出可用的非目标病变有进展。响应评定被限定如下：完全响应(CR)：全部非目标病变消失。稳定性疾病(SD)：一个或多个非目标病变的持续无CR或PD资格。进展性疾病(PD)：现有非目标病变(一个或多个)的“明确进展”或一个或多个新病变出现被认为是进展性疾病。如果仅基于非目标病变(一个或多个)的进展来评定对象一个时间点的PD，则需要满足另外的标准。在这种情况下，进行PD评定的病变(一个或多个)必须由基线(或最低值)回溯性地评定并且与探讨时间点比较。这种情况下的非目标病变(一个或多个)的PD在病变(一个或多个)的SLD增加20％或更多并且进展时测量的病变(一个或多个)的最长尺寸(LD)大于或等于10mm时被评定。如果非目标病变(一个或多个)不符合所述定量标准，则不将其评定为已经进展。关于胸膜液、腹水、心包渗出液和其他积液，在估测流体增量大于500cc时评定其他稳定或响应对象有进展，并且其不可归属于放射照相术鉴定的良性病灶。不能评价(UE)：在基线时存在的测量不到或不能评价的任何非目标病变导致不能确定探讨时间点的该具体肿瘤的状态。不可用(NA)：在基线时无非目标病变被鉴定出。未进行(ND)：在该时间点未进行扫描来评价非目标病变。
疾病控制率(SD≥16周或验证的CR或PR)以与客观响应相同的方式来分析。
无进展生存期
在70％患者发生疾病进展或死亡(基于任何原因)事件后，进行PFS的最终分析。这等于735个事件，其提供85％效能——其中双面1类错误(two-sidedType1error)为0.049，以检测0.80的Nab-紫杉醇/卡铂与Taxol/卡铂的危险比(HRA/T)。
PFS利用Kaplan-Meier法来分析。PFS被定义为随机分组日至疾病进展开始或(基于任何原因)死亡(以先发生为准)的时间——基于响应的盲法放射学检查评定。实现客观验证的完全或部分响应的患者的PFS以响应持续时间测量结果表示。
在患者无进展的最后已知时间，无疾病进展或未死亡的患者被截尾(censored)。在病变位点的姑息性放射治疗或手术发生的情况下，患者在放射治疗或手术日前无进展记录的最后评定时被截尾。在跟踪中，在有进展记录前开始新的抗癌症治疗(除放射治疗以外)的患者在患者被记录为无进展的最后评定时被截尾。
为评定在定期安排的评定时间未进行的响应评定对PFS的影响，提出各治疗方案的这些未安排/非安排的(off-scheduled)评定的频率。另外，在定期安排的评定之外的时间发生事件和截尾的患者的PFS时间是基于下个定期安排的评定的日期，而非基于非安排的实际日期时，进行验证性灵敏度分析。为评定在有疾病进展记录的问诊前单个错过的响应评定的影响，通过治疗方案提出错过的响应评定的频率。另外，进行两次验证性灵敏度分析。在第一次灵敏度分析中，在患者被记录为无进展的最后问诊时这些患者被截尾。在第二次灵敏度分析中，这些患者被认为在错过的响应评定时已经进展。
评价针对PFS的Nab-紫杉醇/卡铂与Taxol/卡铂的危险比(HRA/T)和其95.1％CI。各治疗方案还评价下列：样品尺寸、疾病进展或死亡的患者的数量和百分比、中位PFS、和中位PFS的95％CI。评价各治疗方案的PFS的Kaplan-Meier曲线，并利用对数秩检验(时序检验，log-ranktest)来检验曲线差异。
患者生存期
患者生存期的最终分析在70％患者死亡后进行。这等于735例死亡，提供85％效能——其中双面1类错误为0.049，以检测0.80的Nab-紫杉醇/卡铂与Taxol/卡铂的危险比(HRA/T)。患者生存期被定义为从随机分组日至患者死亡(基于任何原因)的时间。患者生存期以与PFS相似的方式进行分析。
安全性/耐受性终点
安全性/耐受性终点是发生治疗突发的AE和SAE、实验室异常、以及发生患者经历研究药物的剂量改动、剂量中断和/或提前中止。
研究期间发生的AE在适用时按照NCI不良事件常见术语标准v3.0(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents，CTCAE)(参见http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html)分级。不包括在毒性评级内的AE被指定为1级＝轻微，2级＝中等，3级＝严重，4级＝威胁生命，和5级＝死亡。被确定并非可能、很可能或一定与研究药物有关的AE无需进一步评价，但要被记录。在研究人员的判断下，研究药物可因AE而中断。需要毒性控制的患者根据事件严重程度至少每周被评定和评价。
根据不良事件分级的NCICTCAE系统，3或4级的实验室值被描述为“严重”或“威胁生命”。例如，中性白细胞计数<500/mm3将符合实验室标准4级(“威胁生命”)。这种描述不一定与AE“威胁生命”的“严重”标准评定同义。本文提供了AE和SAE的定义。
为便于通过“威胁生命”标准将AE认定为严重，其在医学上被断定为“只要该事件发生就有来自该事件的直接死亡风险”，而不是因为有理论潜力而引起威胁生命的后果。在中性白细胞计数<500/mm3的情况下，该AE可被捕获为4级中性白细胞减少的AE，但其并不被自动认为是SAE，除非研究医生确定这对于患者就是直接威胁生命的事件。具体地，无并发症的(uncomplicated)4级中性白细胞减少不被报告为SAE。发热、感染或入院相关的中性白细胞减少被报告为SAE。
利用Cochran-Mantel-Haenszel检验比较Nab-紫杉醇/卡铂与Taxol/卡铂之间的差异。
从研究药物开始至研究结束或治疗结束后30天(以较长者为准)跟踪接受治疗的群体中的患者的AE发展。只有明确记录未给予研究药物的患者可被排除到接受治疗的群体外。
根据NCICTCAE通过等级来报告周围神经病(PN)(感觉或运动)。当PN等级变化(即，增加或减少)时，应登记现有AE的停止日期，并且新的AE开始，反映新的等级。
药代动力学终点
在俄罗斯、乌克兰、美国和加拿大随机分组接受Nab-紫杉醇/卡铂的患者(约100位患者)在灌输结束时间点后0.25、3.5和24小时左右，进行Nab-紫杉醇的PK测量。药代动力学参数是最高血浆药物浓度(Cmax)、血浆浓度对时间曲线下方面积(AUC和AUCinf)、浓度对时间曲线明显末端部分的半衰期(T1/2)、总身体清除率(CL)、和分布容积(Vz)。
稀疏药代动力学(PK)取样法联合三室模型分析用于确定PK参数。AUC是药物利用度或代谢物存在总量的重要指示。
为评定药物暴露和安全性之间的关系，利用对模型中的PK参数影响的线性回归分析来评价最低值ANC与PK参数估测值(例如，绝对AUCinf)的相关性。考虑转换最低值ANC数据——如果这些数据不正常地分布。为评定药物暴露和效力之间的关系，客观验证的响应(基于盲法放射学检查)与PK参数估测值的相关性利用对模型中的PK参数影响的逻辑回归分析来评价。为评定药物暴露和生物标记物之间的关系，每种生物标记物与PK参数估测值的相关性利用对生物标记物模型中的PK参数影响的逻辑回归分析以双重结果来评价，并且利用对生物标记物模型中的PK参数影响的线性回归分析以连续结果来评价。
实验室评定
血液学参数——为考察骨髓抑制的最高程度，WBC、ANC、血小板计数、和血红蛋白浓度的CTCAE等级通过各治疗方案的治疗第一周期的最严重等级和治疗期间任何时间的最严重等级来总结；利用CMH检验来进行治疗方案差异检验。展示各组在第一剂量研究药物后出现3或4级CTCAE血液学值的患者的发生率。列出具有3或4级血液学值的患者的数据。
临床化学——利用ALT、AST、胆红素总量、和肌酐的CTCAE总结肝和肾功能。各CTCAE等级患者的数量和百分比通过各治疗方案的治疗第一周期的最严重等级和治疗期间任何时间的最严重等级总结；治疗方案差异的检验利用CMH检验进行。展示各组在第一剂量研究药物后出现3或4级CTCAE化学值的患者的发生率。列出具有3或4级化学值的患者的数据。
分子生物标记物评价
研究肿瘤生物标记物(mRNA和DNA)以评定在鉴定两治疗组中的响应者和非响应者时的预后作用。分子生物标记物基于参与试验的患者存档的石蜡包埋的(PE)肿瘤组织来评定。用于评价分子生物标记物的血液样品在开始治疗前2周内，然后每隔一个周期(第3、5、7周期等的第1天)收集。如果患者参与药代动力学取样和任选的生物标记物血液收集两者，则为生物标记物而进行的基线血液抽取在第1天前至少2天进行，以减少通过各静脉穿刺抽取的血液量。每个取样点收集约25mL血液，用于分子生物标记物评价。
这些生物标记物包括RNA和DNA分析，利用基于PCR的定量测定进行。关于DNA生物标记物，检查肿瘤组织和血液的单核苷酸多态性(SNP)杂合性(LOH)损失、Kras突变、和肿瘤相关基因启动子区域甲基化。评定分子生物标记物如SPARC在PE肿瘤组织中的表达，以评定mRNA表达和具体后生(启动子基因甲基化)状态，从而确定其关于Nab-紫杉醇治疗的潜在临床病理学作用。目的是评定具体肿瘤相关基因的上调和下调，和鉴定与治疗响应和疾病结果相关的具体基因表达图谱或具体生物标记物。另外，从肿瘤活组织检查获得PE组织切片，以进行免疫组织化学(IHC)来评定SPARC，和进行分子肿瘤生物标记物验证。组织由试验的两个随机组收集。使用可从活组织检查获得的肿瘤组织。不进行其他程序来获得用于分子生物标记物分析的肿瘤组织。
另外，测定在治疗期间监测患者时显示预后作用的血液生物标记物[循环肿瘤细胞(CTC)和循环DNA(cDNA)]。这些测定可提供可选的方法以更好地预测转移性疾病复发、疾病响应，和协助肺癌患者的疾病控制。关于这些生物标记物的检验，需要患者在基线和之后每隔一个周期的第1天在血液计数和化学的常规取样时提供额外的血量(约25mL)(参见事件安排)。
肿瘤样品从基于本研究治疗的患者收集，以获得SPARC表达与对Nab-紫杉醇/卡铂或Taxol/卡铂组合治疗的响应之间的潜在相关性的初步数据。在基于本研究治疗的患者的肿瘤样品可得的那些情况下，肿瘤样品被提交中心实验室以进行SPARC分析。样品在治疗分配和患者治疗响应不知情的情况下运行。
分析SPARC和其他分子生物标记物与效力结果的相关性。各治疗方案进行下列分析。利用描述性统计总结响应者对非响应者的生物标记物。连续测量通过样品尺寸、平均值、中位值、S.D.值、最小值和最大值来总结。分类测量通过各类患者的数量和百分比来总结。为评定客观肿瘤响应和生物标记物之间的关系，进行对模型中生物标记物影响的逻辑回归分析。与疾病控制的关系以相似的方式分析。为评定PFS与生物标记物的关系，利用对模型中生物标记物影响的Cox回归分析。另外，关于通过双重测量的SPARC和其他生物标记物，PFS通过各生物标记物种类的中位PFS时间(包括95％CI)以及危险比(包括95％CI)来总结。针对各生物标记物种类以图形展示PFS的Kaplan-Meier曲线，并利用对数秩检验来检验曲线差异。
结果
两组的基线和组织学特征被很好地平衡。Nab-紫杉醇/卡铂比Taxol/卡铂组的紫杉醇剂量强度高(82mg/m2/wk比(对)65mg/m2/wk)。Nab-紫杉醇/卡铂的总体响应率(ORR)优于Taxol/卡铂，两者皆通过独立放射检查(IRR)(33％比25％，P＝0.005)，提高31％，和通过研究人员检查(37％比30％，P＝0.008)，提高26％。组织学分析表明，在鳞状细胞癌患者中Nab-紫杉醇/卡铂的ORR相对于Taxol/卡铂显著提高(41％比24％，P<0.001，IRR)，提高67％，并且在非鳞状细胞癌患者中Nab-紫杉醇/卡铂同Taxol/卡铂一样有效(ORR26％比25％)。Nab-紫杉醇/卡铂被良好耐受，比Taxol/卡铂具有显著提高的安全性特征，尽管在无前驱用药的情况下较高累积紫杉醇剂量被递送(1442mg/m2比1131mg/m2)：
作为晚期NSCLC的第一线治疗，Nab-紫杉醇/卡铂相对于Taxol/卡铂显著提高ORR和安全性特征。Nab-紫杉醇/卡铂在难治疗的鳞状细胞癌亚组中尤其活跃，其可部分归因于在鳞状癌细胞通过gp60-CAV1途径递送的瘤内Nab-紫杉醇/卡铂增加(Yoo等LungCancer.200342:195-202)和异常CAV1过表达。
实施例2：肺癌治疗
本实施例提供来自3期试验的结果，该试验研究(Nab-紫杉醇或nab-P)对(P)与卡铂组合(nab-PC对PC)在所有组织学类型的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中的效力。
方法：第一线IIIB或IV期NSCLC患者(ECOG0/1)被随机分成C(AUC6q3w)和nab-P(100mg/m2，每周，无前驱用药(n＝521))或P(200mg/m2，每三周一次，有前驱用药(n＝531))。初级终点：ORR，通过独立放射检查(IRR)。
结果：基线和组织学特征被很好地平衡。nab-PC的紫杉醇剂量强度高于PC(82比65mg/m2/wk)。nab-PC优于PC——通过IRR(33％比25％，P＝0.005)，提高31％(1.313响应比(RR)，95％CI：1.082，1.593)，和通过研究人员检查(37％比30％，P＝0.008)，提高26％(1.259RR，CI：1.060，1.496)。组织学分析显示，nab-PC相对于PC在鳞状细胞癌(SQC)患者中的ORR显著提高(41％比24％，P<0.001，IRR)，提高67％(1.669RR，CI：1.262，2.208)。在非SQC患者中，nab-PC同PC一样有效(ORR26％比25％)。nab-PC被良好耐受，相对于PC具有显著提高的安全性特征，尽管递送了较高紫杉醇剂量(1338比1100mg/m2)。
结论：作为晚期NSCLC的第一线治疗，nab-PC相对于PC显著提高ORR和安全性特征。nab-PC在SQC亚组中尤其活跃，这可部分归因于鳞状癌细胞中的异常CAV1过表达(Yoo2003)和nab-P通过gp60-CAV1途径的高度瘤内积累。
实施例3：Nab-紫杉醇与卡铂组合作为具有晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的糖尿病患者的第一线治疗
糖尿病和其他年龄相关合并症在NSCLC患者中频繁一起发生，并且可影响治疗耐受性。在Ill期试验中，相对于溶剂基紫杉醇(sb-P)+卡铂，nab-紫杉醇(nab-P，130nm白蛋白结合的紫杉醇颗粒)+卡铂(C)显著提高晚期NSCLC患者的总体响应率(ORR)的初级终点，从25％至33％(P＝0.005)，并且有倾向提高总体生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。这种试探性分析考察在糖尿病患者中的效力和安全性结果。
未接受治疗的111B/IV期NSCLC患者在第1天被1：1随机分到卡铂(AUC6)和nab-紫杉醇(100mg/m2，第1、8，15天)或溶剂基紫杉醇(200mg/m2，每21天第1天)。总体响应率和无进展生存期通过盲法集中检查来确定。总体响应率的P值基于卡方，总体生存期和无进展生存期的P值基于对数秩。进行多次灵敏度分析以确认治疗差异。
本分析包括nab-紫杉醇/卡铂组中的31位患者和溶剂基紫杉醇/卡铂组中的30位患者。类似于意向治疗(ITT)群体，大多数糖尿病患者是男性(75％)，白种人(62％)，ECOG体能状态为1(79％)，并且有IV期疾病(85％)。在这些患者中，nab-紫杉醇/卡铂比溶剂基紫杉醇/卡铂的总体响应率为52％比27％(响应率比1.935，P＝0.046)，中位无进展生存期为10.9比4.9个月(HR0.416，P＝0.016)，和中位总体生存期为17.5比11.1个月(HR0.553，P＝0.057)。糖尿病和意向治疗群体之间经历≥1不利作用的患者百分比相似。甲福明(Metformin)被分别伴随用于nab-紫杉醇/卡铂组和溶剂基紫杉醇/卡铂组中26％和30％的糖尿病患者。在糖尿病患者中，nab-紫杉醇/卡铂组和溶剂基紫杉醇/卡铂组中的最常见3/4级不利作用是中性白细胞减少(53％对55％)、贫血(23％对10％)、周围神经病(7％对23％)、血小板减少(20％对7％)、和疲劳(7％对10％)；差异不显著。
在本分析中，nab-紫杉醇(nab-PIC)显示出有希望的活性，并且在具有晚期NSCLC的糖尿病患者中被良好耐受。这些发现奠定在更大糖尿病患者群中进一步研究的基础。
实施例4：Nab-紫杉醇与卡铂组合作为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的第一线治疗：预后因素分析
预后鉴定对于适当选择患者和化学治疗方案而言至关重要。在3期试验中，nab-紫杉醇(nab-P，130nm白蛋白结合的紫杉醇颗粒)+卡铂(C)，相对于溶剂基紫杉醇(sb-P)+卡铂，显著地提高总体响应率(初级终点33％比25％，P＝0.005)，有倾向提高晚期NSCLC患者的总体生存期和无进展生存期。这种试探性分析考察nab-紫杉醇/卡铂相关的预后因素和临床结果。
未接受治疗的IIIB/IV期NSCLC并且ECOG体能状态为0/1的患者被1：1随机分到卡铂(AUC6，第1天)和nab-紫杉醇(100mg/m2，第1、8、15天(n＝51))或溶剂基紫杉醇(200mg/m2，每21天第1天(n＝531))。总体响应率和无进展生存期通过盲法集中检查来评定。总体响应率的P值基于卡方，总体生存期和无进展生存期的P值基于对数秩检验。
危险比/风险比对于大多数被分析的因素来说因总体响应率、无进展生存期、和总体生存期而支持(赞成，favor)nab-紫杉醇/卡铂。对于有关结果的一些关键因素，注意到显著的定量治疗与预后因素的相互作用。相当的治疗效果在无那些因素的患者中被保持。在有≥4个转移位点的患者中，支持nab-紫杉醇/卡铂的显著治疗差异表现为总体响应率(响应率比[RRR]3.40；P＝0.003)和总体生存期(危险比[HR]0.562；P＝0.009)，并且倾向于因无进展生存期(HR0.735；P＝NS)而支持nab-紫杉醇/卡铂。在糖尿病患者中，支持nab-紫杉醇/卡铂的显著治疗差异表现为无进展生存期(HR0.416；P＝0.016)和总体响应率(RRR1.94；P＝.046)，并且倾向因总体生存期(HR0.553；P＝.057)而支持nab-紫杉醇/卡铂。在鳞状NSCLC患者中，支持nab-紫杉醇/卡铂的显著治疗差异表现为总体响应率(RRR1.68；P<.001)，并且倾向因总体生存期(HR0.890；P＝NS)而支持nab-紫杉醇/卡铂。在≥70岁的患者中，支持nab-紫杉醇/卡铂的显著治疗差异表现为总体生存期(HR0.583；P＝0.009)和总体响应率(RRR1.39；P＝0.013)，并且倾向因无进展生存期(HR0.687；P＝NS)而支持nab-紫杉醇/卡铂。未观察到明显支持溶剂基紫杉醇/卡铂的显著治疗差异。
在大多数被分析的预后因素方面观察到nab-紫杉醇/卡铂相对于溶剂基紫杉醇/卡铂改善结果的倾向。鳞状NSCLC、糖尿病、≥70岁年龄、和≥4个转移位点预后nab-紫杉醇/卡铂相对于溶剂基紫杉醇/卡铂的改善结果。
实施例5：每周紫杉醇与卡铂组合作为第一线治疗在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)老年患者中的安全性和效力
评价卡铂与nab-紫杉醇(100mg/m2，每周(nab-PIC))或溶剂基紫杉醇(200mg/m2，每3周(sb-P/C))在参与III期CA031试验的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)老年(≥70岁)和较年轻患者中的安全性和效力。
15％的意向治疗(ITT)患者(156/1,052)是老年人(nab-紫杉醇/卡铂，n＝73；溶剂基紫杉醇/卡铂，n＝81；2组未接受治疗)。大部分老年患者是男性(72％)，高加索人(71％)，基线东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG)体能状态为1(73％)并且有IV期疾病(83％)。nab-紫杉醇/卡铂的给药周期中位数为5.0，而溶剂基紫杉醇/卡铂的给药周期中位数为6.0。老年群体治疗组之间基线特征大体上被很好地平衡；然而，nab-紫杉醇/卡铂组有较多鳞状组织学患者(47％比37％)和较多早前吸烟者(47％比39％)。
在老年患者中，独立放射学评定表明，nab-紫杉醇/卡铂，相对于溶剂基紫杉醇/卡铂，总体响应率(验证的完全或部分响应)较高(34％比24％；响应率比[RRR]＝1.385；P＝0.196)。在<70岁的患者中，观察到nab-紫杉醇/卡铂相对于溶剂基紫杉醇/卡铂，ORR显著提高(32％比25％；RRR＝1.300；P＝0.013)。未观察到年龄和治疗对总体响应率的影响之间的显著相互作用(P＝0.0814)。
在老年患者中，nab-紫杉醇/卡铂相对于溶剂基紫杉醇/卡铂，观察到提高无进展生存期的倾向不显著(nab-紫杉醇/卡铂8.0个月对溶剂基紫杉醇/卡铂6.8个月；危险比[HR]0.687；P＝0.134)和中位总体生存期的提高显著(nab-紫杉醇/卡铂19.9个月对溶剂基紫杉醇/卡铂10.4个月；HR0.583；P＝0.009)。在<70岁患者中未观察到无进展生存期或总体生存期差异。观察到年龄和治疗对总体生存期的影响之间显著的(P＝0.018)相互作用。
表4.来自CA031试验的选择群体的结果
表4中的缩写词：CI，置信区间；HR，危险比；ITT，意向治疗；nab-P/C，nab-紫杉醇+卡铂；ORR，总体响应率；OS，总体生存期；PFS，无进展生存期；sb-P/C，溶剂基紫杉醇+卡铂；ITT的P值基于卡方检验；所有其他P值：ORR的P值基于卡方检验，OS和PFS的P值基于分层对数秩。
尽管nab-紫杉醇/卡铂相对于溶剂基紫杉醇/卡铂每周剂量强度较高，接受nab-紫杉醇/卡铂的老年患者，相对于接受溶剂基紫杉醇/卡铂那些老年患者，经历明显较少的全等级感觉神经病(P＝0.001)、中性白细胞减少(P＝0.015)、和关节痛(P＝0.029)，但较多贫血(P＝0.007)。在<70岁的患者中观察到相似的倾向。nab-紫杉醇/卡铂组相对于溶剂基紫杉醇/卡铂组，较少老年患者经历3/4级中性白细胞减少(分别55％比73％；P＝0.018)。在接受溶剂基紫杉醇/卡铂的老年患者中，3/4级中性白细胞减少的比率从第2周期至第6周期保持高位，而在接受nab-紫杉醇/卡铂的患者中，比率在第3周期达到峰值，然后逐渐降低。在老年患者中，nab-紫杉醇/卡铂相对于溶剂基紫杉醇/卡铂，3/4级神经病的比率显著较低(P＝0.007)，并且神经病在治疗期间较晚地发生(48天比24.5天，P＝0.002)。在nab-紫杉醇/卡铂和溶剂基紫杉醇/卡铂组中分别55％和37％有紫杉烷剂量减少，主要是因为中性白细胞减少、血小板减少、贫血、或感觉神经病。在用于最后分析的数据截止时，nab-紫杉醇/卡铂组中除了一位以外所有老年患者都中止治疗；中止的最普遍原因是进展性疾病。癌症治疗功能性评估(theFunctionalAssessmentofCancerTherapy，FACT)-紫杉烷调查温泉的依从度很高(99％)，大多数患者提供跟踪评估(90％)。支持nab-紫杉醇/卡铂组的显著治疗效果表现在患者报告的神经病(P<0.001)、手/足疼痛(P<0.001)、听力损失(P＝0.022)、和水肿(P＝0.004)。
表5：ITT和CA031试验选择群体的≥3级的不良事件
表5中的缩写词：CI，置信区间；HR，危险比；ITT，意向治疗；nab-P/C，nab-紫杉醇+卡铂；ORR，总体响应率；OS，总体生存期；PFS，无进展生存期；sb-P/C，溶剂基紫杉醇+卡铂。
aP<0.05支持所有等级的sb-P/C。
bP<0.05支持所有等级的nab-P/C。
P值基于所有等级的Cochran-Mantel-Haenszel检验。
在所有组织学的晚期NSCLC的老年患者中，第一线nab-紫杉醇/卡铂治疗与溶剂基紫杉醇/卡铂相比，产生增加总体响应率和无进展生存期和显著提高总体生存期的倾向，并且提高耐受性特征。
肺癌主要是老年人疾病，诊断时的中位年龄为71岁(HowladerN,NooneA,KrapchoM,etal(eds).SEERCancerStatisticsReview,1975-2008.NationalCancerInstitute；Bethesda,MD.公开于万维网seer.cancer.gov/csr/1975_2008/results_single/sect_01_table.11_2pgs.pdf.Accessed8Aug2012)。老年患者通常在临床试验中代表不足，并且治疗由于预先存在的合并症数量、多重用药发生率增加、和化学治疗毒性风险增加而遭遇挑战(QuioxE.(2011)“Optimalpharmacotherapeuticstrategiesforelderlypatientswithadvancednon-smallcelllungcancer.”DrugsAging.28:885-894；GridelliC.(2002)“Doeschemotherapyhavearoleaspalliativetherapyforunfitorelderlypatientswithnon-smallcelllungcancer？”LungCancer.28:S45-S50)。本分析的结果支持在晚期NSCLC患者中比较nab-紫杉醇/卡铂与溶剂基紫杉醇/卡铂的完整的随机分配的国际化Ill期CA031试验的效力和安全性发现(SocinskiMA,BondarenkoI,KarasevaNA,等(2012)“Weeklynab-paclitaxelincombinationwithcarboplatinversussolvent-basedpaclitaxelpluscarboplatinasfirst-linetherapyinpatientswithadvancednon-small-celllungcancer:finalresultsofaphaseIlltrial.”JClinOncol.30:2055-2062)，并且提出应考虑nab-紫杉醇/卡铂在晚期NSCLC老年患者的第一线治疗选择之列。
在本分析中的老年患者中，nab-紫杉醇/卡铂的第一线治疗，相对于溶剂基紫杉醇/卡铂，与提高的耐受性以及更好的疾病和症状控制有关。这些因素可使患者维持治疗更久和随后接受第二线治疗，其与溶剂基紫杉醇/卡铂治疗相比可有助于提高总体生存期。老年患者的不良事件特征反映了关于研究的意向治疗群体(SocinskiMA,BondarenkoI,KarasevaNA,等(2012)“Weeklynab-paclitaxelincombinationwithcarboplatinversussolvent-basedpaclitaxelpluscarboplatinasfirst-linetherapyinpatientswithadvancednon-small-celllungcancer:finalresultsofaphaseIlltrial.”JClinOncol.30:2055-2062)和<70岁患者的描述。这在老年群体神经病比率方面特别有希望，因为神经病过去在基于紫杉烷的方案中是剂量限制的(MielkeS,SparreboomA,MrossK.(2006)“Peripheralneuropathy:apersistingchallengeinpaclitaxel-basedregimes.”EurJCancer.42:24-30)。在接受nab-紫杉醇/卡铂的老年患者中，≥3级中性白细胞减少在第3周期后减少，这可允许更高剂量递送和强度，并且可贡献明显的生存优势。
虽然老年患者亚组的样品尺寸相对较少(试验群体整体的15％)，但nab-紫杉醇/卡铂组合，在与铂系成对物在NSCLC老年患者中的历史数据(QuoixE,ZalcmanG,OsterJP,等(2011)“Carboplatinandweeklypaclitaxeldoubletchemotherapycomparedwithmonotherapyinelderlypatientswithadvancednon-small-celllungcancer:IFCT-0501randomized,phase3trial.”Lancet.378:1079-1088；KudohS,TakedaK,NakagawaK,等(2006)“PhaseIllstudyofdocetaxelcomparedwithvinorelbineinelderlypatientswithadvancednon-small-celllungcancer:resultsoftheWestJapanThoracicOncologyGroupTrial(WJTOG9904).JClinOncol.24:3657-3663；BelaniCP,FossellaF.(2005)“ElderlysubgroupanalysisofarandomizedphaseIllstudyofdocetaxelplusplatinumcombinationsversusvinorelbinepluscisplatinforfirst-linetreatmentofadvancednon-smallcelllungcarcinoma(TAX326).”Cancer.104:2766-2774；LilenbaumRC,HerndonJE2nd,ListMA,等(2005)Single-agentversuscombinationchemotherapyinadvancednon-small-celllungcancer:theCancerandLeukemiaGroupB(study9730).”JClinOncol.23:190-196)比较时，看来特别有希望，并且奠定在更大规模的研究中进一步评价的基础。溶剂基紫杉醇/卡铂对长春瑞滨或吉西他滨单药治疗在老年患者(70-89岁，并且ECOG体能状态为0-2)中的III期试验(IFCT-0501)显示铂系成对物化学治疗生存期的提高(中位总体生存期：10.3个月对6.2个月；HR0.64；P<0.0001)；然而，成对物化学治疗的毒性效应也被更频繁观察到(3/4级中性白细胞减少，48.4％对12.4％)(QuoixE,ZalcmanG,OsterJP,等(2011)“Carboplatinandweeklypaclitaxeldoubletchemotherapycomparedwithmonotherapyinelderlypatientswithadvancednon-small-celllungcancer:IFCT-0501randomized,phase3trial.”Lancet.378:1079-1088)。
虽然交叉研究比较必须慎重进行，但中位总体生存期，在CA031中接受溶剂基紫杉醇/卡铂的老年患者中类似于IFCT-0501(10.4个月)，而在接受nab-紫杉醇/卡铂的那些老年患者中明显更长(19.9个月；P＝0.009)；这支持在NSCLC老年患者中应用成对物化学治疗。建议单药治疗或铂系成对物治疗作为晚期NSCLC老年患者的第一线治疗(NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Non-SmallCellLungCancer.V3.2012)，并且紫杉烷系成对物已在这个群体显示出促进效力和可耐受的安全性特征。
本研究的可能的限制包括：小样品尺寸的事后分析(post-hocanalysis)、nab-紫杉醇/卡铂组与溶剂基紫杉醇/卡铂组相比鳞状组织学患者较多和早前吸烟者较多，这可导致nab-紫杉醇/卡铂治疗的患者的预后更好。试验选择适合的患者(ECOG体能状态为0或1)，而临床中的患者经常不太适合(ECOG体能状态为2)，因此可在实际设置中经历效力较小和/或耐受性减少。
虽然为了理解清楚的目的通过示例和实例在一定程度上对前述发明进行了具体描述，但对本领域技术人员显而易见的是，某些细微变化和改动将被实践。因此，描述和实施例均不应被解释为限制本发明的范围。

Claims (21)

1.治疗个体NSCLC的方法，包括给予所述个体a)有效量的包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂类剂，其中治疗基于个体具有下列一个或多个特征：(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和(iii)至少约70岁。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗基于个体患有糖尿病。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述治疗基于个体具有四个或更多个转移位点。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述治疗基于个体至少约70岁。
5.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述方法包括基于下列一个或多个特征来选择治疗个体：(i)患有糖尿病，(ii)具有四个或更多个转移位点，和(iii)至少约70岁。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述方法包括基于个体患有糖尿病来选择治疗个体。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述方法包括基于个体具有四个或更多个转移位点来选择治疗个体。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述方法包括基于个体至少约70岁来选择治疗个体。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述治疗基于个体患有鳞状细胞癌。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量在约50mg/m2和约125mg/m2之间。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物被每周给予。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中铂类剂的有效量在约AUC＝2和约AUC＝6之间。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中铂类剂被每三周一次给予。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物中的紫杉醇的剂量为每周给予100mg/m2，并且铂类剂的有效量为每三周一次给予AUC＝6。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒中的紫杉醇涂覆有白蛋白。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述组合物中的所述纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述NSCLC是IIIB期NSCLC或IV期NSCLC。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和所述铂类剂被胃肠外给予。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂类剂被静脉内给予。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述铂类剂是卡铂。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述个体是人。
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