CN105199098A

CN105199098A - 类多肽的合成方法

Info

Publication number: CN105199098A
Application number: CN201510763055.2A
Authority: CN
Inventors: 郭凯; 崔赛德; 李振江; 王鑫; 潘先福; 王慧颖; 智绪
Original assignee: Nanjing Tech University
Current assignee: Nanjing Tech University
Priority date: 2015-11-10
Filing date: 2015-11-10
Publication date: 2015-12-30

Abstract

本发明公开了一种类多肽的合成方法，属于高分子材料技术领域，本发明以烷基伯胺或芳香伯胺为引发剂，以N-取代甘氨酸-N-羧基酸酐为单体，在氮气流条件下伯胺引发N-取代甘氨酸-N-羧基酸酐的溶液开环聚合制备类多肽。本发明采用氮气流的方式将反应过程中的产生的二氧化碳迅速带出，使反应速率提高，利于聚合反应发生；此方法聚合产生的类多肽分子量分布较窄和分子量。

Description

类多肽的合成方法

技术领域

本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种类多肽的合成方法。

背景技术

类多肽是一类仿生多肽，近年来在药物控制释放体系，智能涂层，生物纳米技术等领域受到广泛关注和研究。

类多肽的合成目前已有一些研究，如早期研究者们利用逐步合成的方法制备类多肽。但是用这类方法来合成类多肽具有一些局限性如：耗时，产率低，低聚合度等，因此这类方法不适合高聚合度的类多肽。后来，Zhang等在《JournaloftheAmericanChemicalSociety》(美国化学会志)第49期18072-18074页发表“CyclicPoly(α-peptoid)sandTheirBlockCopolymersfromN-HeterocyclicCarbene-MediatedRing-OpeningPolymerizationsofN-SubstitutedN-Carboxylanhydrides”(氮杂环卡宾引发N-取代-N-羧基酸酐开环聚合制备环型多肽和他们的嵌段共聚物)，该文提出利用氮杂环卡宾引发N-取代甘氨酸-N-羧基酸酐开环聚合的方法制备类多肽。但是氮杂环卡宾极其活泼，对空气和水其实敏感，在空气中的寿命仅为几秒，直接催化开环聚合需要非常苛刻的条件，因此此类方法不适合大规模合成。随后，Luxenhofer等在《Macromolecules》(大分子)第44期6746-6758页发表“PolypeptoidsfromN-SubstitutedGlycineN-Carboxyanhydrides：Hydrophilic，Hydrophobic，andAmphiphilicPolymerswithPoissonDistribution”(来自N-取代甘氨酸-N-羧基酸酐的多肽：疏水，亲水，双亲共聚物)，该论文报道在真空条件下利用苄胺引发N-取代甘氨酸-N-羧基酸酐的开环聚合制备类多肽，但是高真空条件不适合工业化生产，因此本方法也得到了限制。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种简单高效合成类多肽的方法。本发明利用在无手套箱策略(氮气流)下伯胺引发N-取代甘氨酸-N-羧基酸酐的开环聚合制备类多肽。该方法操作简单，设计合理，适用于工业化生产。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的，本发明由一步反应完成，即以烷基伯胺或芳香伯胺为引发剂，以N-取代甘氨酸-N-羧基酸酐为单体，在氮气流条件下伯胺引发N-取代甘氨酸-N-羧基酸酐的溶液开环聚合制备类多肽。

所述的N-取代甘氨酸-N-羧基酸酐为N-烷基取代甘氨酸-N-羧基酸酐或N-芳香基取代甘氨酸-N-羧基酸酐。

所述的N-烷基取代甘氨酸-N-羧基酸酐单体为：

所述的N-芳香基取代甘氨酸-N-羧基酸酐为：

所述的单体与引发剂的摩尔比为1∶25～1∶300。

所述引发剂伯胺为烷基伯胺或芳香伯胺。

所述溶液开环聚合物，即溶液为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙腈。

所述氮气流条件，即在双颈反应瓶中一颈冲入氮气，另一颈口流出氮气，是反映过程中产生的二氧化碳，更容易的排出。氮气流的流速范围为100～300mL/min。

所述的烷基伯胺为

所述的芳香伯胺为

所述溶液开环聚合反应是在室温20～30℃条件下进行，聚合反应时间为4～25小时。

所述伯胺引发N-取代甘氨酸-N-羧基酸酐开环聚合，所制得的是线性结构的类多肽。

所述合成方法制备的类多肽为线性α-类多肽。

本发明合成路线如下：

有益效果：

本发明具有如下优点：

(1)采用氮气流的方式将反应过程中的产生的二氧化碳迅速带出，使反应速率提高，利于聚合反应发生；

(2)此方法聚合产生的类多肽分子量分布较窄和分子量可以得到很好控制；

(3)为制备反应生物材料提供了一种简单有效的途径。

附图说明

图1是本发明的合成装置图

其中，1是磁力搅拌器；2是双颈烧瓶；3是烧杯。

图2是本发明实施例1合成的类多肽的氢谱。

图3是本发明实施例1合成的类多肽的碳谱图。

图4是实施例1的反应动力学曲线图。

具体实施方式

本发明用以下实施例说明，但本发明并不限于下述实施例，在不脱离前后所述宗旨的范围下，变化实施都包含在本发明的技术范围内。

实施例1

如图1所示，在氮气流条件下，将N-甲基取代甘氨酸-N-羧基酸酐(0.2581g，2.3mmol)溶解在2.3mL无水乙腈中，完全溶解后，用微量注射器将苄胺(10uL，0.092mmol)加入到溶液中([单体]₀/[引发剂₀]＝25)。反应溶液在氮气流下室温反应。反应4小时后，反应液加入到过量乙醚中，析出聚合物，然后真空干燥聚合物。聚合物结构通过¹HNMR与¹³CNMR鉴定(见图2和图3)，聚合物的分子量及分散度通过GPC(凝胶渗透色谱仪)测定。GPC测试条件：流速1mL/min，流动相DMF，温度50℃。从图4反应动力曲线中，我们发现在有氮气流作用下，反应速率明显提高。(数均分子量为1.9kg/mol；分子量分布为1.06；产率91.5％)。

实施例2

在氮气流条件下，将N-甲基取代甘氨酸-N-羧基酸酐(3.097g，27.6mmol)溶解在27.6mL无水二氯甲烷中，完全溶解后，用微量注射器将丙胺(7.5uL，0.092mmol)加入到溶液中([单体]₀/[引发剂₀]＝300)。反应溶液在氮气流下室温反应。反应4小时后，反应液加入到过量乙醚中，析出聚合物，然后真空干燥聚合物。聚合物结构通过¹HNMR与¹³CNMR鉴定，聚合物的分子量及分散度通过GPC(凝胶渗透色谱仪)测定。GPC测试条件：流速1mL/min，流动相DMF，温度50℃。(数均分子量为20.7kg/mol；分子量分布为1.08；产率92.1％)。

实施例3

在氮气流条件下，将N-乙基取代甘氨酸-N-羧基酸酐(1.1860g，9.2mmol)溶解在9.2mL无水乙腈中，完全溶解后，用微量注射器将苄胺(10uL，0.092mmol)加入到溶液中([单体]₀/[引发剂₀]＝100)。反应溶液在氮气流下室温反应。反应8小时后，反应液加入到过量乙醚中，析出聚合物，然后真空干燥聚合物。聚合物结构通过¹HNMR与¹³CNMR鉴定，聚合物的分子量及分散度通过GPC(凝胶渗透色谱仪)测定。GPC测试条件：流速1mL/min，流动相DMF，温度50℃。(数均分子量为1.8kg/mol；分子量分布为1.22；产率为86.1％)。

实施例4

在氮气流条件下，将N-丙基取代甘氨酸-N-羧基酸酐(0.6584g，4.6mmol)溶解在4.6mL无水乙腈中，完全溶解后，用微量注射器将苄胺(10uL，0.092mmol)加入到溶液中([单体]₀/[引发剂₀]＝50)。反应溶液在氮气流下室温反应。反应24小时后，反应液加入到过量乙醚中，析出聚合物，然后真空干燥聚合物。聚合物结构通过¹HNMR与¹³CNMR鉴定，聚合物的分子量及分散度通过GPC(凝胶渗透色谱仪)测定。GPC测试条件：流速1mL/min，流动相DMF，温度50℃。(数均分子量为2.7kg/mol；分子量分布为1.18；产率为85.6％)。

实施例5

在氮气流条件下，将N-丁基取代甘氨酸-N-羧基酸酐(0.3614g，2.3mmol)溶解在2.3mL无水四氢呋喃中，完全溶解后，用微量注射器将苄胺(10uL，0.092mmol)加入到溶液中([单体]₀/[引发剂₀]＝25)。反应溶液在氮气流下室温反应。反应24小时后，反应液加入到过量乙醚中，析出聚合物，然后真空干燥聚合物。聚合物结构通过¹HNMR与¹³CNMR鉴定，聚合物的分子量及分散度通过GPC(凝胶渗透色谱仪)测定。GPC测试条件：流速1mL/min，流动相DMF，温度50℃。(数均分子量为2.3kg/mol；分子量分布为1.17；产率为87.1％)。

实施例6

在氮气流条件下，将N-(S)苯乙基取代甘氨酸-N-羧基酸酐(0.4720g，2.3mmol)溶解在2.3mL无水乙腈中，完全溶解后，用微量注射器将苄胺(10uL，0.092mmol)加入到溶液中([单体]₀/[引发剂₀]＝25)。反应溶液在氮气流下室温反应。反应24小时后，反应液加入到过量乙醚中，析出聚合物，然后真空干燥聚合物。聚合物结构通过¹HNMR与¹³CNMR鉴定，聚合物的分子量及分散度通过GPC(凝胶渗透色谱仪)测定。GPC测试条件：流速1mL/min，流动相DMF，温度50℃。(数均分子量为3.8kg/mol；分子量分布为1.22；产率为86.3％)。

实施例7

在氮气流条件下，将N-(R)苯乙基取代甘氨酸-N-羧基酸酐(0.4720g，2.3mmol)溶解在2.3mL无水甲苯中，完全溶解后，用微量注射器将苄胺(10uL，0.092mmol)加入到溶液中([单体]₀/[引发剂₀]＝25)。反应溶液在氮气流下室温反应。反应24小时后，反应液加入到过量乙醚中，析出聚合物，然后真空干燥聚合物。聚合物结构通过¹HNMR与¹³CNMR鉴定，聚合物的分子量及分散度通过GPC(凝胶渗透色谱仪)测定。GPC测试条件：流速1mL/min，流动相DMF，温度50℃。(数均分子量为3.8kg/mol；分子量分布为1.22；产率为85.3％)。

Claims

1.一种类多肽的合成方法，其特征在于，以烷基伯胺或芳香伯胺为引发剂，以N-取代甘氨酸-N-羧基酸酐为单体，在氮气流下引发单体的溶液开环聚合，一步合成类多肽。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述的N-取代甘氨酸-N-羧基酸酐为N-烷基取代甘氨酸-N-羧基酸酐或N-芳香基取代甘氨酸-N-羧基酸酐。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是，所述的N-烷基取代甘氨酸-N-羧基酸酐单体为：

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是，所述的N-芳香基取代甘氨酸-N-羧基酸酐为：

5.根据权利要求1至4任意一项所述的合成方法，其特征是，所述的单体与引发剂的摩尔比为1∶25～1∶300。

6.根据权利要求1至4任意一项所述的合成方法，其特征是，所述氮气流，即在双颈反应瓶中一颈冲入氮气，另一颈流出氮气，氮气流的流速范围为100～300mL/min。

7.根据权利要求1至4任意一项所述的合成方法，其特征是，所述溶液开环聚合是在20～30℃条件下进行，开环聚合反应时间为4～25小时。

8.根据权利要求1至4任意一项所述的合成方法，其特征是，所述的烷基伯胺为

9.根据权利要求1至4任意一项所述的合成方法，其特征是，所述的芳香伯胺为

10.根据权利要求1至4任意一项所述的合成方法，其特征是，所述的溶液为：四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷。