CN105198829B - 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途 - Google Patents
一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105198829B CN105198829B CN201510502236.XA CN201510502236A CN105198829B CN 105198829 B CN105198829 B CN 105198829B CN 201510502236 A CN201510502236 A CN 201510502236A CN 105198829 B CN105198829 B CN 105198829B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- amino protecting
- protecting group
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 12
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- -1 compound thiazol-5-ylmethyl ((2R,5R)-5-amino-1,6-diphenylhexan-2-yl) carbamate Chemical class 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 6
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 4
- JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclohexylphenyl)methyl-[2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(=O)N(C=1C=C(O)C(C(O)=O)=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 3
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 3
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 3
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 3
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethyl monosulfide Natural products CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNCZSWZTYPTERM-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidine;phosphonous acid Chemical compound OPO.CCN1CCCCC1 BNCZSWZTYPTERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJTYRNPLVNMVPQ-LBPRGKRZSA-N CC(C)(C)OC(N[C@@H](Cc1ccccc1)C=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](Cc1ccccc1)C=O)=O ZJTYRNPLVNMVPQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HDYGYRHRIFMXEV-UXMRNZNESA-N CSC(OC(CC1(Cc2ccccc2)CC1)[C@H](Cc1ccccc1)NC(OCc1cnc[s]1)=O)=S Chemical compound CSC(OC(CC1(Cc2ccccc2)CC1)[C@H](Cc1ccccc1)NC(OCc1cnc[s]1)=O)=S HDYGYRHRIFMXEV-UXMRNZNESA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009011 Cytochrome P-450 CYP3A Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940009102 tybost Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种药物化学合成领域，具体涉及一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途。本发明提供了一种可比司他中间体(化合物4)的制备方法，所述方法是将化合物(5)制成有机金属化合物(5’)，化合物(5’)与化合物6反应制得化合物(4)：
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化学合成领域，具体涉及一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途。
背景技术
可比司他(Cobicistat)是一种CYP3A抑制剂，与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV-1感染，由吉利德研发，2014年9月24日获FDA批准上市，商品名为Tybost。其中，化合物thiazol-5-ylmethyl((2R,5R)-5-amino-1,6-diphenylhexan-2-yl)carbamate是可比司他的一个片段，结构式如下：
下述化合物(4)是制备化合物(1)的一个关键中间体，结构为：
其中，任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基。
专利CN101679325公开了化合物二氨基二苯与(5-噻唑基)甲氧羰基合成，制备化合物(1)，如，具体合成路线如下：
但该路线中生成的化合物(22)两边对称，且氨基上无任何保护基团，两边的氨基极易同时被取代，使副产物增加，反应收率降低；反应第Ⅱ步需要使用新近制备的剧毒钠汞齐——将汞加热到150～200℃后加入小块钠而制得，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、纯度好、适合工业生产的可比司他中间体的制备方法。
为了实现这一目的，本发明提供了一种可比司他中间体(化合物4)的制备方法，所述方法是将化合物(5)制成有机金属化合物(5’)，化合物(5’)与化合物6反应制得化合物(4)：
其中，R1或R2任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基；X是卤素。所述氨基保护基包括但不限于：叔丁氧羰基(Boc)、特戊酰基、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基等；优选是叔丁氧羰基、苄氧基羰基；更优选是叔丁氧羰基；
所述化合物(5)和(5’)中的X优选溴、碘，更优选溴。
所述化合物5’中的A是金属原子，包括镁或铜，优选铜；
所述化合物(5’)与化合物(6)进行的反应在醚类溶剂中进行，优选在四氢呋喃、叔丁基甲醚中进行，更优选在四氢呋喃中进行；
所述化合物(5’)与化合物(6)的反应温度优选是-10～30℃，更优选是-10～5℃。
所述的制备化合物(5’)的过程是通过格氏反应，将式(5)化合物和有机金属试剂反应制得的，所述的有机金属试剂优选是有机铜试剂或有机镁试剂，更优选是有机铜试剂。
进一步的，本发明涉及化合物(1)的制备方法，包括如下步骤：
a.化合物(4)与二硫化碳在碱性条件下反应制备化合物(3)
b.化合物(3)经脱氧反应制备化合物(2)
c.化合物(2)脱去氨基保护基制备化合物(1)
其中，R1或R2任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基。
步骤a中所述的碱性条件是强碱条件，所述强碱包括金属氢氧化物、金属氢化物、有机碱等，优选是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾，更优选氢氧化钾。
步骤a中所述化合物(4)与碱的投料摩尔比为：1:1.0-1:4.0，优选1:1.5-1:3.0，更优选1:2.1。
步骤a的反应温度优选是20-60℃，更优选是40-50℃。
步骤a的反应在醚类溶剂、醇类溶剂、二甲基亚砜(DMSO)中进行，优选在四氢呋喃、二甲醚、乙二醇二甲醚或二甲基亚砜中进行，更优选在二甲基亚砜中进行。
步骤b中所述的脱氧反应在次磷酸酯的存在下进行，优选在次磷酸二乙酯或1-乙基哌啶次磷酸酯的存在下进行。
步骤b中的脱氧反应在醚类溶剂中进行，优选在乙二醇二甲醚中进行。
步骤c的脱保护优选在酸性条件或者氢气/催化剂条件下进行，脱保护的条件因保护基的不同而不同。
步骤c的脱保护在卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂等常用溶剂中进行，优选在二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、四氢呋喃等溶剂中进行。更优选在二氯甲烷、乙酸乙酯中进行。
本发明的另一目的是提供一种化合物(5)，结构式为：
其中，R2是(5-噻唑基)甲氧羰基，X是卤素；
X优选氯、溴，更优选溴。
本发明的另一目的是提供一种化合物(5)的制备方法，所述方法包括将化合物(9)经酰胺化反应得到化合物(8)，然后将化合物(8)还原后得化合物(7)，最后将化合物(7)经取代反应后得化合物(5)，反应式如下：
其中，R2是(5-噻唑基)甲氧羰基，R3是烷基，X是卤素；
R3优选C1-C4烷基，更优选甲基或乙基；X优选溴、碘，更优选溴；
所述酰胺化反应在碱性条件下进行，所述碱是碱金属氢氧化物、有机碱等常用碱，如二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，所述碱优选二异丙基乙胺、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾，更优二异丙基乙胺、氢氧化钠；
所述酰胺化反应在卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂等常用溶剂中进行，优选二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲醚，更优选二氯甲烷；
所述还原反应优选在硼氢化钠参与下进行；
所述还原反应在醇类溶剂、卤代烃溶剂等常用溶剂中进行，优选在甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷中进行，更优选在甲醇中进行。
所述取代反应是指化合物(7)与卤代试剂进行的反应，所述卤代试剂可以选自N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、碱金属溴化物、碱金属碘化物、溴、碘等常用卤代试剂中的一种，优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、碘化钠；
所述取代反应优选在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲醚(DME)等溶剂中进行，更优选在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
本发明的另一目的是提供一种化合物(6)，结构式为：
其中，R1是(5-噻唑基)甲氧羰基。
本发明的又一目的是提供一种化合物(6)的制备方法，所述方法包括将化合物(9)经酰胺化反应得到化合物(8)，化合物(8)还原后得化合物(7)，化合物(7)氧化后得化合物(6)，反应式如下：
其中，R1是(5-噻唑基)甲氧羰基，R3是烷基；
所述R3优选C1-C4烷基，更优选甲基或乙基；
所述酰胺化反应在碱性条件下进行，所述碱是碱金属氢氧化物、有机碱等常用碱，如二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，所述碱优选二异丙基乙胺、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾，更优二异丙基乙胺、氢氧化钠；
所述酰胺化反应在卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂等常用溶剂中进行，优选二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲醚，更优选二氯甲烷；
所述还原反应优选在硼氢化钠参与下进行；
所述还原反应在醇类溶剂、卤代烃溶剂等常用溶剂中进行，优选在甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷中进行，更优选在甲醇中进行。
所述氧化反应的氧化剂优选TEMPO/次氯酸钠；
所述氧化反应在碱性条件下进行，例如在碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐等常用碱中进行，优选在碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中进行，更优选在碳酸氢钠、碳酸氢钾中进行；
所述氧化反应在卤代烃类溶剂、醚类溶剂等常用溶剂中进行，优选在二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲醚中进行，更优选在二氯甲烷中进行。
本发明通过提供一种新的反应原料化合物(5)或者化合物(6)，得到一种新的制备化合物(4)的方法，这种方法不仅能够提高反应整体的收率，同时避免使用有毒试剂、降低副反应的发生，适合工业化生产。进一步的，以化合物(4)为中间体制备化合物(1)，避免了现有技术中的副产物，同时避免了有毒试剂的使用，节约了成本，而且特别利于环境维护，适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1.化合物8a的合成
将化合物9a(20g，1.0eq.)，化合物10(34.4g，1.1eq.)加入二氯甲烷(240ml)中，氮气保护下于室温中搅拌得到澄清溶液。向该混合物中滴加二异丙基乙胺(17.3g，1.2eq.)，滴加完毕，保温反应直至原料9a消耗完毕。将反应液依次用1N盐酸(80ml)，饱和碳酸氢钠(80ml)和饱和盐水(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸去有机溶剂，得到的固体粗品加入叔丁基甲醚(MTBE)(70ml)打浆半小时，过滤。将得到的沉淀物烘干得化合物8a(32.3g，收率90％)。
实施例2.化合物8b的合成
将化合物9a(20g，1.0eq.)，Boc-酸酐(26.8g，1.1eq.)加入二氯甲烷(240ml)中，氮气保护下于室温中搅拌得到澄清溶液。向该混合物中滴加二异丙基乙胺(5.4g，1.2eq.)，滴加完毕，保温反应直至原料9a消耗完毕。将反应液依次用1N盐酸(80ml)，饱和碳酸氢钠(80ml)和饱和盐水(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸去有机溶剂，得到的固体粗品加入叔丁基甲醚(MTBE)(70ml)打浆半小时，过滤。将得到的沉淀物烘干得化合物8b(30.1g，收率96％)。
实施例3.化合物7a的合成
将化合物8a(32g，1.0eq.)和氯化锂(8.5g，2.0eq.)加入甲醇(500ml)中，氮气保护下搅拌溶解至清。将混合物于冰水浴中降温至5℃以下，分批向反应液中加入硼氢化钠(7.5g，2.0eq.)，加毕反应液保温于室温反应。TLC监控反应至原料消失。将反应液置于冰水浴中降温至5℃以下，向混合物中滴加15ml水，再滴加2N盐酸至pH为2-3。蒸去大部分溶剂，将残留物用2mol/L NaOH溶液调节pH至9，水层用二氯甲烷(30ml x3)，合并有机层，用水(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状粗品。将该粗品以乙酸乙酯正庚烷(2:1混合溶剂)重结晶得到化合物7a(26.5g，收率91％)。
实施例4.化合物7b的合成
将化合物8b(27.9g，1.0eq.)和氯化锂(8.5g，2.0eq.)加入甲醇(500ml)中，氮气保护下搅拌溶解至清。将混合物于冰水浴中降温至5℃以下，分批向反应液中加入硼氢化钠(7.5g，2.0eq.)，加毕反应液保温于室温反应。TLC监控反应至原料消失。将反应液置于冰水浴中降温至5℃以下，向混合物中滴加15ml水，再滴加2N盐酸至pH为2-3。蒸去大部分溶剂，将残留物用2mol/L NaOH溶液调节pH至9，水层用二氯甲烷(30ml x3)，合并有机层，用水(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状粗品。将该粗品以乙酸乙酯正庚烷(2:1混合溶剂)重结晶得到化合物7b(23.6g，收率94％)。
实施例5.化合物5a的合成
向500ml的三口瓶中依次加入化合物7a(14.5g，1.0eq.)，三苯基膦(19.5g，1.5eq.)和DMF(100ml)，氮气保护下于冰盐浴中冷却至0℃。向冷的反应液中缓慢滴加溶于50ml DMF中的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(13.2g，1.5eq.)，控制内温不高于10℃。滴加完毕，反应混合物升温至50℃，保温反应半小时。TLC监测原料消失。向反应液中滴加甲醇20ml淬灭反应，并用乙酸乙酯500ml稀释。有机层依次用水(100ml)，饱和碳酸氢钠(100ml)，饱和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得到棕黄色油状物。粗品用异丙醚重结晶得到化合物5a(14.1g，收率80％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO,400MHz):8.86(1H,s),7.83(1H,s),7.55(1H,d,J＝8.0Hz),7.20-7.46(5H,m)，5.27(2H,s),4.23(1H,m),3.60(1H，dd，J＝4.8,10.0Hz)，3.47(1H，dd，J＝6.4,10.0Hz)，2.71-2.93(2H,m)。
实施例6.化合物5b的合成
向500ml的三口瓶中依次加入化合物7b(12.5g，1.0eq.)，三苯基膦(19.5g，1.5eq.)和DMF(100ml)，氮气保护下于冰盐浴中冷却至0℃。向冷的反应液中缓慢滴加溶于50ml DMF中的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(13.2g，1.5eq.)，控制内温不高于10℃。滴加完毕，反应混合物升温至50℃，保温反应半小时。TLC监测原料消失。向反应液中滴加甲醇20ml淬灭反应，并用乙酸乙酯500ml稀释。有机层依次用水(100ml)，饱和碳酸氢钠(100ml)，饱和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得化合物5b(13.4g，收率86％)。
实施例7.化合物6a的合成
向500ml的三口瓶中依次加入化合物7a(29.2g，1.0eq.)，碳酸氢钠(12.6g，1.5eq.)，溴化钠(10.3g，1.0eq.)，TEMPO(1.56g，0.1eq.)，二氯甲烷(300ml)和水(100ml)。加毕，将反应液降温至5℃以下。向反应混合物中滴加次氯酸钠溶液(75ml，1.1eq.)，控制反应液内温不高于5℃。滴加完毕，反应液保温搅拌直至原料消耗完毕。向反应液中滴加10％的亚硫酸氢钠溶液(115ml)，控制内温不高于15℃。滴加完毕，搅拌15分钟，静置分出有机层；水层用二氯甲烷(50ml x2)萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸干得到白色固体化合物6a(27.5g，收率95％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):9.58(1H,br s),8.86(1H,s),7.83(1H,s),7.78(1H,d,J＝8.0Hz),7.20-7.37(5H,m)，5.27(2H,s),4.23(1H,m),2.77-3.02(2H,m)。
实施例8.化合物6b的合成
向500ml的三口瓶中依次加入化合物7b(25.1g，1.0eq.)，碳酸氢钠(12.6g，1.5eq.)，溴化钠(10.3g，1.0eq.)，TEMPO(1.56g，0.1eq.)，二氯甲烷(300ml)和水(100ml)。加毕，将反应液降温至5℃以下。向反应混合物中滴加次氯酸钠溶液(75ml，1.1eq.)，控制反应液内温不高于5℃。滴加完毕，反应液保温搅拌直至原料消耗完毕。向反应液中滴加10％的亚硫酸氢钠溶液(115ml)，控制内温不高于15℃。滴加完毕，搅拌15分钟，静置分出有机层；水层用二氯甲烷(50ml x2)萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸干得化合物6b(23.1g，收率93％)。
实施例9.化合物4a的合成
向100ml的三口瓶中加入镁屑(264mg，1.1eq.)，碘(50mg)和四氢呋喃(10ml)，将反应装置升温至50℃。将化合物5b(3.41g，1.1eq.)溶于20mL四氢呋喃中，氮气保护下滴加入100ml的三口瓶中，约5分钟左右可见反应液褪色。将反应装置移至室温继续搅拌约1小时，得到的格氏试剂待用。
将化合物6a(2.86g，1.0eq.)溶于20ml四氢呋喃中，氮气保护下于冰浴中降温至0℃。向冷的反应液中滴加上述制备好的格氏试剂，控制内温不高于5℃；滴加完毕后撤去冰浴，将反应液升至室温搅拌。TLC监测原料完全消失后，将反应液降温至0℃，滴加饱和氯化铵溶液30ml淬灭反应并搅拌10分钟。静置分出有机层，水层用乙酸乙酯(25ml x2)萃取。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干得到固体粗品5.7g。将固体粗品进行硅胶柱纯化，以石油醚：乙酸乙酯(溶剂体积比由2:1至1:2)进行洗脱，得到化合物4a(4.53g，收率82％)。
实施例10.化合物4a的合成
向100ml的三口瓶中加入镁屑(264mg，1.1eq.)，碘(50mg)和四氢呋喃(10ml)，将反应装置升温至50℃。将化合物5a(3.41g，1.1eq.)溶于20mL四氢呋喃中，氮气保护下滴加入100ml的三口瓶中，约5分钟左右可见反应液褪色。将反应装置移至室温继续搅拌约1小时。将反应液降温至0℃，一次性加入溴化亚铜二甲硫醚络合物(1.01g,0.5eq.),保温反应30分钟，得到的有机铜试剂待用。
将化合物2(2.86g，1.0eq.)溶于20ml四氢呋喃中，氮气保护下于冰浴中降温至0℃。向冷的反应液中滴加上述制备好的有机铜试剂，控制内温不高于5℃；滴加完毕后撤去冰浴，将反应液升至室温搅拌。TLC监测原料完全消失后，将反应液降温至0℃，滴加饱和氯化铵溶液30ml淬灭反应并搅拌10分钟。静置分出有机层，水层用乙酸乙酯(25ml x2)萃取。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干得到固体粗品5.7g。将固体粗品进行硅胶柱纯化，以石油醚：乙酸乙酯(溶剂体积比由2:1至1:2)进行洗脱，得到化合物3(4.97g，收率90％)。
实施例11.化合物3a的合成
在室温下，将氢氧化钾(0.22g，1.0eq)加入到化合物4a(2.10g，1.0eq)在DMSO(40ml)中的溶液中并在40-50℃下反应30分钟，然后一次性加入二硫化碳(0.72ml，3.0eq)。室温搅拌1小时，得到黄色溶液。然后加入碘甲烷(0.27ml，1.1eq)反应五小时，TLC板检测反应完全。分别用50ml水、50ml半饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3a(1.65g，收率71％)。
实施例12.化合物3a的合成
在室温下，将氢氧化钾(0.46g，2.1eq)加入到化合物4a(2.10g，1.0eq)在DMSO(40ml)中的溶液中并在40-50℃下反应30分钟，然后一次性加入二硫化碳(0.72ml，3.0eq)。室温搅拌1小时，得到黄色溶液。然后加入碘甲烷(0.27ml，1.1eq)反应三小时，TLC板检测反应完全。分别用50ml水、50ml半饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3a(2.02g，收率87％)。
实施例13.化合物3a的合成
在室温下，将氢氧化钾(0.77g，3.5eq)加入到化合物4a(2.10g，1.0eq)在DMSO(40ml)中的溶液中并在40-50℃下反应30分钟，然后一次性加入二硫化碳(0.72ml，3.0eq)。室温搅拌1小时，得到黄色溶液。然后加入碘甲烷(0.27ml，1.1eq)反应三小时，TLC板检测反应完全。分别用50ml水、50ml半饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3a(1.77g，收率76％)。
实施例14.化合物2a的合成
在105℃下，经2小时，经由注射泵，将化合物3a(246mg,1.0eq)和过氧化苯甲酰(97mg，1.0eq)在乙二醇二乙醚中的溶液加入到乙二醇二乙醚和次磷酸二乙酯(1.38g，10.0eq)的磁力搅拌的脱氧混合物中。在加入完成之后，将反应混合物在105℃下再加热至反应完成。将反应混合物倾倒在饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)中，并用100ml乙酸乙酯萃取两次。用50ml盐水洗涤合并的有机萃取物，并经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得化合物2a(200mg，收率98％)。
实施例15.化合物1的合成
向25ml圆底烧瓶中加入化合物2a(260mg，1.0eq.)和二氯甲烷(5ml)，冰浴冷却下，向反应液中滴加2M/L盐酸甲醇溶液(0.76ml，3.0eq.)。滴毕，将反应液升温至室温搅拌。TLC监控反应至无原料。加入二氯甲烷10ml稀释反应液，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至7-8，静置分出有机层，水层用二氯甲烷5ml萃取，合并有机层，用饱和盐水10ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干得白色固体化合物1(193mg，收率92％)。
Claims (14)
1.一种式4所示可比司他中间体的制备方法，其特征在于：化合物5制成有机金属化合物5’，化合物5’与化合物6反应制得式4所示化合物：
其中，R1或R2任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基，所述氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)、特戊酰基、苄氧羰基(Cbz)或乙酰基；X是卤素；所述的A是镁或铜。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氨基保护基是叔丁氧羰基或苄氧基羰基；X为溴或碘。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述氨基保护基是叔丁氧羰基；X为溴。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的A是铜。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应温度是-10℃～30℃。
6.一种式5所示化合物：
其中，R2是(5-噻唑基)甲氧羰基，X是卤素。
7.一种式6所示化合物：
其中，R1是(5-噻唑基)甲氧羰基。
8.一种化合物4在制备化合物1的用途，包括：
a.化合物4与二硫化碳在碱性条件下反应制备化合物3
b.化合物3经还原制备化合物2
c.化合物2脱去氨基保护基制备化合物1
其中，R1或R2任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基，所述氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)、特戊酰基、苄氧羰基(Cbz)或乙酰基。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述氨基保护基是叔丁氧羰基或苄氧基羰基。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述氨基保护基是叔丁氧羰基。
11.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述化合物4与碱的投料摩尔比为1:1.0-1:4.0
12.一种化合物1的制备方法，包括：
a.化合物4与二硫化碳在碱性条件下反应制备化合物3
b.化合物3经还原制备化合物2
c.化合物2脱去氨基保护基制备化合物1
其中，R1或R2任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基，所述氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)、特戊酰基、苄氧羰基(Cbz)或乙酰基。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：所述氨基保护基是叔丁氧羰基或苄氧基羰基。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于：所述氨基保护基是叔丁氧羰基。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510502236.XA CN105198829B (zh) | 2015-08-15 | 2015-08-15 | 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510502236.XA CN105198829B (zh) | 2015-08-15 | 2015-08-15 | 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105198829A CN105198829A (zh) | 2015-12-30 |
| CN105198829B true CN105198829B (zh) | 2017-10-31 |
Family
ID=54946827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510502236.XA Active CN105198829B (zh) | 2015-08-15 | 2015-08-15 | 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105198829B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107513046B (zh) * | 2016-06-15 | 2019-12-13 | 江苏欧信制药有限公司 | 一种可比司他的合成方法 |
| CN110724112A (zh) * | 2019-06-28 | 2020-01-24 | 五邑大学 | 一种双噁唑啉配体化合物及其合成方法 |
| CN115784936B (zh) * | 2022-12-19 | 2023-12-26 | 启东东岳药业有限公司 | 一种利托那韦关键中间体bdh的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0402646A1 (en) * | 1989-05-23 | 1990-12-19 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| WO2008010921A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
| WO2008103949A1 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
-
2015
- 2015-08-15 CN CN201510502236.XA patent/CN105198829B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0402646A1 (en) * | 1989-05-23 | 1990-12-19 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| WO2008010921A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
| WO2008103949A1 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| (2S,3S,5S)-2,5-二氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷的合成;刘福萍 等;《中国医药工业杂志》;20071231;第38卷(第12期);831-833 * |
| Cobicistat (GS-9350): A Potent and Selective Inhibitor of Human CYP3A as a Novel Pharmacoenhancer;Lianhong Xu 等;《ACS Medicinal Chemistry Letters》;20100517;第1卷(第5期);209-213 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105198829A (zh) | 2015-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI812646B (zh) | 新穎方法 | |
| CN104262344B (zh) | 艾德拉尼的制备方法 | |
| US20040186296A1 (en) | Process to produce derivatives from uk-2a derivatives | |
| CN103772193B (zh) | 制备三环衍生物的方法 | |
| WO2016145990A1 (zh) | 雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物 | |
| WO2016180275A1 (zh) | Ahu-377的制备方法、ahu-377中间体及ahu-377中间体的制备方法 | |
| CN112851646A (zh) | 特戈拉赞的制备方法 | |
| CN105198829B (zh) | 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途 | |
| WO2024212430A1 (zh) | 一种新型紫杉烷类化合物的制备方法、应用 | |
| CN102875428A (zh) | 利用羧酸对环己基氮杂环丙烷开环的方法 | |
| CN108148069A (zh) | 一种呋喃酮并吡啶酮类化合物的合成方法 | |
| CN108409620A (zh) | 一类联烯三氟甲硫醚衍生物及其合成方法 | |
| CN105367441B (zh) | 用于合成恩杂鲁胺的新化合物 | |
| CN108148070A (zh) | 一种呋喃酮并异喹啉酮类化合物的合成方法 | |
| KR20160135234A (ko) | 3-(3-(4-(1-아미노시클로부틸)페닐)-5-페닐-3h-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-2-일)피리딘-2-아민의 제조 방법 | |
| WO2009074020A1 (en) | Alpha-amino-n-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof | |
| CN103980282A (zh) | 一种合成3-氧代吡咯[2,3-b]吲哚类化合物的方法 | |
| CN113698409B (zh) | 一种多用途的二氮杂双环类化合物、制备方法及在合成药物中的应用 | |
| CN113816858B (zh) | 一种反式-1,2-二氨甲基环丁烷及其盐酸盐的制备方法 | |
| CN109020895A (zh) | 一种金属催化的1-苄胺基取代苯并咪唑的合成方法 | |
| CN112939814A (zh) | 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法 | |
| CN107118210A (zh) | 一种3‑碘‑6‑（三氟甲基）咪唑并[1,2‑a]吡啶的制备工艺 | |
| CN113549070B (zh) | 一种马拉维诺及其衍生物的制备方法 | |
| CN111670184A (zh) | 吡唑化合物及其制备方法 | |
| CN110683943B (zh) | 一种氟代1,3-烯炔类化合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |