CN105194742B - 医用高分子材料或制品表面的抗凝方法 - Google Patents
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Abstract
医用高分子材料或制品表面的抗凝方法，包括以下步骤：(1)肝素络合物的制备；(2)涂布液的配制；(3)涂布；(4)固化处理；其特征在于所述步骤(4)中将医用高分子材料接触血液的表面浸于双功能基团固化剂中在30～60℃下固化，固化时间为60～100分钟。本发明的工艺技术操作简易、环保、安全、成本较低，宜于放大并进行规模化生产。用本发明工艺涂布后不影响被涂材料的理化性能，所得到的材料表面抗凝血性能优良且能保持稳定。
Description
(一)技术领域：
本发明涉及一种医用高分子材料或制品表面的抗凝工艺技术。
(二)背景技术：
和血液接触的医用材料和装置，如人工血管、人工心脏、人工肺、介导治疗导引线、支架导管、插管、分流管动静脉测压管等，己广泛应用于现代医疗中。这些材料和装置通常主要是高分子材料制成，其本身不具有抗凝血的特性或抗凝血时间还不到使用。当血液与之接触后，会产生一系列的生理反应，例如血小板的吸附与激活、补体的激活、内外源凝固系统的激活等，最终导致微栓或血栓的形成。因此在使用时必须使患者全身肝素化，使全身血液不能凝固，这样就造成了术间及术后出血、渗血的潜在危险，在某些情况下(如外伤、本已流血需要止血的病人)根本无法使用。故医用高分子抗凝血材料的研究，不论是从短期使用的要求特别是长期使用的要求来说都是很迫切的。自1963年Gott等人开创GBH表面肝素化方法以来，国内外这方面的研究取得了较大进展。如专利03116747.0就介绍了一种改进生物医用装置表面抗凝血性能的涂层液及涂层法。这类肝素化材料在接触血液时，肝素在材料表面逐渐释放而造成的肝素微环境，一定的肝素释放速率可使高分子材料具备良好抗凝性质。
肝素是一种水溶性的硫酸氨基聚糖，其分子量为2000左右，其链节单位由葡萄糖胺磺酸、葡萄糖醛酸及艾社糖磺醛酸等所组成，它通过与抗凝血酶III(AT—III)结合，抑制血液凝固旁路途径中丝氨酸蛋白酶的活性来阻止凝血过程，在生物体内具有强烈抑制凝血激活的作用，长期临床应用证明，其抗凝血效果良好，使用适当安全可靠。
肝素无论在体内还是体外，均具有抗凝血作用，在临床上用于防治血栓形成、各种原因引起的弥散性血管内凝血、体外循环等过程中的抗凝处理等。为了避免全身注射肝素带来的危害，同时增加材料的生物相容性，通过一定的方法将肝素固定在高分子材料表面，可以得到良好的抗凝血的效果。此肝素化表面可降低体外循环后血液中补体C3，C4的水平，同时能够防止血小板、纤维蛋白原、脂蛋白及其它大分子蛋白质在材料表面的粘附，从而有效提高材料表面的血液相容性，因此将肝素固定在高分子材料表面上以提高其抗凝血性及其持久性，是改善材料的抗凝血性的重要途径。目前材料表面肝素化的重点主要放在如何提高材料表面肝素化的浓度和肝素的生物活性及其持久性。高分子材料表面的肝素化，一般有物理吸附法和化学结合法两种。前者的结合不太牢固，但肝素的构象能够保持，活性较高，但有效的抗凝血时间较短；而后者的结合稳定，但肝素的构象不易保持，肝素的生物活性较低、材料抗凝血性的改善不很明显。目前的解决办法一般是在材料表面先接上柔顺性好的间隔臂，再将肝素固定在间隔臂上，聚氧乙烯是最常用的间隔臂。这样既可以维持肝素的天然构象和生物活性，又能使肝素在材料表面结合稳定。但现有的肝素化抗凝血材料，一方面是工艺复杂难以生产，而且成本较高，不宜于广泛推广；另一方面原有抗凝固化工艺只能起到较短的抗凝时间，抗凝材料只能用于血浆成分采集、血液透析等较短操作时间的材料抗凝，而对于需要留置在体内较长时间的情况如肿瘤化疗深静脉留置导管等则满足不了需要，因此需要摸索条件，将抗凝时间延长。经过实验，延长固化时间，使肝素在高分子材料上吸附的更牢固，经得住血流的冲刷，从而达到抗凝材料体外直接接触血液抗凝时间14小时以上。
(三)发明内容：
本发明目的是提供医用高分子材料或制品表面的抗凝方法，它能够解决现有技术的不足，通过合成抗凝血性能良好的肝素络合物，将其溶解于合适有机溶剂中制成涂布液，采用恰当的方法涂布于医用高分子材料表面，再经过固化处理，使之抗凝血功能持久，经干燥后放置阴凉处保留待用；本发明操作简易、环保、安全、成本较低，宜于放大并进行规模化生产，用本发明工艺涂布后不影响被涂材料的理化性能，所得到的材料表面抗凝血性能优良且能保持稳定。
本发明的技术方案：医用高分子材料或制品表面的抗凝方法，包括以下步骤：(1)肝素络合物的制备；(2)涂布液的配制；(3)涂布；(4)固化处理；其特征在于所述步骤(4)中将医用高分子材料接触血液的表面浸于双功能基团固化剂中在30～60℃下固化，固化时间为60～100分钟。
所述步骤(1)肝素络合物的制备方法为：
1)将肝素钠溶于纯化水或蒸馏水中，配成浓度为1％～10％(g/ml)溶液，将季铵盐逐步滴加入上述溶液中，直到出现白色絮状沉淀；继续反应5～30分钟，使之充分反应且分层明显；
2)过滤，得到白色沉淀，将沉淀切碎并用纯化水或蒸馏水充分浸泡，反复洗至白色沉淀开始抱团且无残留季铵盐为止，得到白色或浅黄色肝素络合物；最后放于真空干燥器里自然或减压干燥至恒重。
所述步骤(2)涂布液的配制的方法为：
1)根据不同种类医用高分子材料的特点而将肝素络合物溶于单一有机溶剂或其混合有机溶剂中,配成涂布溶液；
2)涂布溶液的浓度为0.1％～10％(g/ml)。
所述步骤(3)涂布的方法为：
将涂布溶液，涂布于医用高分子材料表面，10秒～3小时后取出，30～50℃的热风吹干，1～5小时以后反向再用同样的方法涂布一次。
所述步骤(4)固化处理的方法为：
1)双功能基团固化剂浓度为0.1％～1％(ml/ml)；
2)将医用高分子材料接触血液的表面浸于双功能基团固化剂中固化；
3)用纯化水或蒸馏水清洗涂布表面以除去未反应双功能基团固化剂，自然晾干或吹干，得到肝素化的医用高分子材料。
所述医用高分子材料为：聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、纤维素衍生物、聚砜、聚醚砜或硅橡胶。
所述溶解肝素络合物所用的有机溶剂为三氯甲烷、三氯乙烷、二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇或以上溶剂中的两种或多种混合。
本发明的优越性在于：本发明操作简易、环保、作用安全、成本较低，宜于放大并进行规模化生产；原有抗凝固化工艺只能起到较短的抗凝时间，抗凝材料只能用于血浆成分采集、血液透析等较短操作时间的材料抗凝，而对于需要留置在体内较长时间的情况如肿瘤化疗深静脉留置导管等则满足不了需要，因此需要摸索条件，将抗凝时间延长。经过实验，延长固化时间，使肝素在高分子材料上吸附的更牢固，经得住血流的冲刷，从而达到抗凝材料体外直接接触血液抗凝时间14小时以上，而且适用于常用的多种高分子材料；用本发明工艺涂布后不影响被涂材料的理化性能，所得到的材料和制品抗凝血性能优良且能保持稳定。
各种医用高分子材料包括：聚氯乙烯、聚氨酯、硅橡胶的抗凝效果最好；而聚乙烯、聚氧乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、纤维素衍生物、聚砜、聚醚砜亲栓复合亦有较好的抗凝血功效，一般自然能满足使用要求。
(四)具体实施方式：
实施例l：医用高分子材料或制品表面的抗凝方法，包括以下步骤：
(1)肝素—苯扎溴铵络合物的制备：
1)将肝素钠0.1g溶于10ml纯化水或蒸馏水中；
2)将苯扎溴铵溶液用纯化水配成5％(ml/ml)的浓度；
3)将5％苯扎溴铵溶液逐步滴加入上述肝素钠溶液中，直到出现白色沉淀悬浮物为止。继续反应5分钟，使之充分反应且白色沉淀与溶液分层明显。
4)再用G2漏斗过滤，得到白色沉淀。白色沉淀用纯化水或蒸馏水充分碾洗浸泡，反复洗至白色沉淀开始抱团且无残留季铵盐为止，得到形似香糖状白色或浅黄色肝素络合物。最后放于真空干燥器里自然或减压干燥至恒重。其它季铵盐也可按照此法制成络合物用于医用高分子材料的抗凝。
(2)涂布及固化医用聚氯乙烯(PVC)管：
1)涂布液的配制：
将步骤(1)所述的肝素季铵盐络合物0.1g溶解于100ml三氯甲烷溶液里,充分溶解后得到无色透明的涂层液。
2)涂布：
在100级净化环境中将配好的涂布液采用流过式与浸泡式相结合的方法涂布于医用PVC管表面，10秒后取出，常温下晾干或用30℃热风吹干，1～5小时以后反向再用同样的方法涂布一次，医用PVC管表面形成稳定的肝素涂层，常温下晾干。
3)固化处理：
①将固化剂双功能基团试剂戊二醛，用纯化水配成0.1％(ml/ml)的浓度。
②将上述所涂布好的医用PVC管浸泡于双功能基团试剂中，并在30℃下固化，固化时间为60分钟，形成交联肝素聚合物涂层。最后用纯化水清洗干净未反应双功能基团试剂，常温下晾干后，得到肝素化的医用PVC管。
实施例2：涂布及固化医用聚碳酸酯(PC)管：
1)涂布液的配制：
将实施例1步骤(1)所述的肝素季铵盐络合物10g，溶解于40ml甲醇和60ml二氯乙烷溶液里,充分溶解后得到无色透明的涂层液。
2)涂布：
在100级环境将配好的涂层液灌入医用PC管中，浸泡3小时，使之表面形成稳定的肝素涂层，取出，自然晾干。
3)固化处理：
①将固化剂双功能基团试剂戊二醛，用纯化水配成1％(ml/ml)的浓度。
②将上述所涂布好的医用PC管浸泡于双功能基团试剂中，并在60℃固化，固化时间为100分钟，形成交联肝素聚合物涂层。最后用纯化水清洗干净未反应双功能基团试剂，自然晾干后，得到肝素化的医用PC管。
实施例3：涂布及固化医用硅橡胶(SR)管：
1)涂布液的配制：
将实施例1步骤(1)所述的肝素季铵盐络合物1g溶解于100ml三氯甲烷溶液里,充分溶解后得到无色透明的涂层液。
2)涂布：
在100级净化环境中将配好的涂布液采用流过式与浸泡式相结合的方法涂布于医用SR管表面，40分钟后取出，自然晾干或吹干，1～5小时以后反向再用同样的方法涂布一次，医用SR管表面形成稳定的肝素涂层，自然晾干。
3)固化处理：
①将固化剂双功能基团试剂戊二醛，用纯化水配成0.5％(ml/ml)的浓度。
②将上述所涂布好的医用SR管浸泡于双功能基团试剂中，并在30℃下固化，固化时间为80分钟，形成交联肝素聚合物涂层。最后用纯化水清洗干净未反应双功能基团试剂，自然晾干后，得到肝素化的医用SR管。
实施例4：医用高分子材料或制品表面的抗凝方法，包括以下步骤：
(1)肝素—苯扎氯铵络合物的制备：
1)将肝素钠0.1g溶于10ml纯化水或蒸馏水中；
2)将苯扎氯铵溶液用纯化水配成5％(ml/ml)的浓度；
3)将5％苯扎氯铵溶液逐步滴加入上述肝素钠溶液中，直到出现白色沉淀悬浮物为止。继续反应5分钟，使之充分反应且白色沉淀与溶液分层明显。
4)再用G2漏斗过滤，得到白色沉淀。白色沉淀用纯化水或蒸馏水充分碾洗浸泡，反复洗至白色沉淀开始抱团且无残留季铵盐为止，得到形似香糖状白色或浅黄色肝素络合物。最后放于真空干燥器里自然或减压干燥至恒重。其它季铵盐也可按照此法制成络合物用于医用高分子材料的抗凝。
(2)涂布及固化医用聚氯乙烯(PVC)管：
1)涂布液的配制：
将步骤(1)所述的肝素季铵盐络合物0.1g溶解于100ml三氯甲烷溶液里,充分溶解后得到无色透明的涂层液。
2)涂布：
在100级净化环境中将配好的涂布液采用流过式与浸泡式相结合的方法涂布于医用PVC管表面，10秒后取出，常温下晾干或用30℃热风吹干，1～5小时以后反向再用同样的方法涂布一次，医用PVC管表面形成稳定的肝素涂层，常温下晾干。
3)固化处理：
①将固化剂双功能基团试剂戊二醛，用纯化水配成0.1％(ml/ml)的浓度。
②将上述所涂布好的医用PVC管浸泡于双功能基团试剂中，并在30℃下固化，固化时间为60分钟，形成交联肝素聚合物涂层。最后用纯化水清洗干净未反应双功能基团试剂，常温下晾干后，得到肝素化的医用PVC管。
实施例5：涂布及固化医用聚碳酸酯(PC)管：
1)涂布液的配制：
将实施例4步骤(1)所述的肝素季铵盐络合物10g，溶解于40ml甲醇和60ml二氯乙烷溶液里,充分溶解后得到无色透明的涂层液。
2)涂布：
在100级环境将配好的涂层液灌入医用PC管中，浸泡3小时，使之表面形成稳定的肝素涂层，取出，自然晾干。
3)固化处理：
①将固化剂双功能基团试剂戊二醛，用纯化水配成1％(ml/ml)的浓度。
②将上述所涂布好的医用PC管浸泡于双功能基团试剂中，并在60℃固化，固化时间为100分钟，形成交联肝素聚合物涂层。最后用纯化水清洗干净未反应双功能基团试剂，自然晾干后，得到肝素化的医用PC管。
实施例6：涂布及固化医用硅橡胶(SR)管：
1)涂布液的配制：
将实施例4步骤(1)所述的肝素季铵盐络合物1g溶解于100ml三氯甲烷溶液里,充分溶解后得到无色透明的涂层液。
2)涂布：
在100级净化环境中将配好的涂布液采用流过式与浸泡式相结合的方法涂布于医用SR管表面，40分钟后取出，自然晾干或吹干，1～5小时以后反向再用同样的方法涂布一次，医用SR管表面形成稳定的肝素涂层，自然晾干。
3)固化处理：
①将固化剂双功能基团试剂戊二醛，用纯化水配成0.5％(ml/ml)的浓度。
②将上述所涂布好的医用SR管浸泡于双功能基团试剂中，并在30℃下固化，固化时间为80分钟，形成交联肝素聚合物涂层。最后用纯化水清洗干净未反应双功能基团试剂，自然晾干后，得到肝素化的医用SR管。
技术效果：静态抗凝血性能的测试
目前评价医用高分子材料抗凝血性能的主要方法可以分为体外的、体内的及半体内的等三大类。我国GB/T16886.1-2001和GB/T16886.4-2003对医疗器械生物学评价给出了一些概述性的描述。在此我们研究和选用体外血液直接接触法来检测肝素化处理后的医用高分子材料的抗凝血性能。
所谓体外血液直接接触法是指把血液从实验动物的心脏直接抽出血，将其与待观察材料以某种方式接触一定时间后，然后在体外观察待测材料对血液凝固的影响。具体操作步骤是：
(1)家兔的选择：成年、健康、2.5～4.0Kg；
(2)采血针头钝化和硅化处理；
(3)将钝化和硅化处理后的针头准确插入兔子心室，取得新鲜兔血注入实施例3、实施例4和实施例5所述处理过的医用高分子材料管，放入37±1℃水浴(或培养箱)中，立即开始记时，静置15分钟，各取一小段放入盛有0.9％NaCl的干净烧杯里看是否有血点、血块、血栓出现，且要有空白对照。此后每30分钟(或60分钟)观察一次，直到血液出现小血点为止。记录此时最终抗凝血时间。由下表可以看出，用肝素季铵盐络合物抗凝的聚氯乙烯、抗凝聚碳酸酯及硅橡胶管的抗凝时间都可达到14小时，到15小时(900min)才出现了凝聚现象。
| 时间 | 抗凝聚氯乙烯 | 抗凝聚碳酸酯 | 抗凝硅橡胶管 | 空白未抗凝 |
| 15min | － | － | － | － |
| 30min | － | － | － | + |
| 60min | － | － | － | + |
| 120mi | － | － | － | + |
| 180mi | － | － | － | + |
| 240mi | － | － | － | + |
| 300mi | － | － | － | + |
| 360mi | － | － | － | + |
| 420mi | － | － | － | + |
| 480mi | － | － | － | + |
| 540mi | － | － | － | + |
| 600mi | － | － | － | + |
| 660mi | － | － | － | + |
| 720mi | － | － | － | + |
| 780mi | － | － | － | + |
| 840mi | － | － | － | + |
| 900mi | + | + | + | + |
| 960mi | + | + | + | + |
注：表中“—”表示无血点、血块、血栓出现，“+”表示出现血点、血块、血栓。
Claims (3)
1.医用高分子材料或制品表面的抗凝方法，包括以下步骤：(1)
肝素络合物的制备；(2)涂布液的配制；(3)涂布；(4)固化处理；其特征在于所述步骤(4)中将医用高分子材料接触血液的表面浸于双功能基团固化剂中在30～60℃下固化，固化时间为60～100分钟；其中
所述步骤(1)肝素络合物的制备方法为：
1)将肝素钠溶于纯化水或蒸馏水中，配成浓度为1％～10％(g/ml)溶液，将季铵盐逐步滴加入上述溶液中，直到出现白色絮状沉淀；继续反应5～30分钟，使之充分反应且分层明显；
2)过滤，得到白色沉淀，将沉淀切碎并用纯化水或蒸馏水充分浸泡，反复洗至白色沉淀开始抱团且无残留季铵盐为止，得到白色或浅黄色肝素络合物；最后放于真空干燥器里自然或减压干燥至恒重；
所述步骤(2)涂布液的配制的方法为：
1)根据不同种类医用高分子材料的特点而将肝素络合物溶于单一有机溶剂或其混合有机溶剂中,配成涂布溶液；
2)涂布溶液的浓度为0.1％～10％(g/ml)；
所述步骤(3)涂布的方法为：
将涂布溶液，涂布于医用高分子材料表面，10秒～3小时后取出，30～50℃的热风吹干，1～5小时以后反向再用同样的方法涂布一次；
所述步骤(4)固化处理的方法为：
1)双功能基团固化剂浓度为0.1％～1％(ml/ml)；
2)将医用高分子材料接触血液的表面浸于双功能基团固化剂中固化；
3)用纯化水或蒸馏水清洗涂布表面以除去未反应双功能基团固化剂，自然晾干或吹干，得到肝素化的医用高分子材料。
2.根据权利要求1所述医用高分子材料或制品表面的抗凝方法，其特征在于所述医用高分子材料为：聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、纤维素衍生物、聚砜、聚醚砜或硅橡胶。
3.根据权利要求1所述医用高分子材料或制品表面的抗凝方法，其特征在于所述步骤(2)中溶解肝素络合物所用的有机溶剂为三氯甲烷、三氯乙烷、二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇或以上溶剂中的两种或多种混合。
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