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CN105188760A - 共处理的涂覆有硅石的聚合物组合物 - Google Patents

共处理的涂覆有硅石的聚合物组合物 Download PDF

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CN105188760A
CN105188760A CN201480013500.7A CN201480013500A CN105188760A CN 105188760 A CN105188760 A CN 105188760A CN 201480013500 A CN201480013500 A CN 201480013500A CN 105188760 A CN105188760 A CN 105188760A
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vinyl
hydrophobically modified
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Y·A·蒂托瓦
B·拜斯纳
T·迪里希
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Hercules LLC
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Abstract

本发明提供了具有良好的堆密度和改善的流动特征的赋形剂组合物。本发明特别提供了共处理的赋形剂组合物和其生产方法。所述共处理的赋形剂包含纤维素衍生的聚合物和解团聚的共处理剂。所述共处理剂为热解硅石、胶态硅石或二氧化硅。所述共处理的赋形剂是在连续过程中制备的，并且具有极好的可压实性和改善的流动性质，所述改善的流动性质如通过从1.1倍到5.0倍的约翰森流量数值增量所测定，所述赋形剂的特征在于小于0.2kPa的布氏内聚力系数和至少0.249g/ml的堆密度。

Description

共处理的涂覆有硅石的聚合物组合物
技术领域
本发明涉及共处理的赋形剂组合物和其生产方法。本发明特别地涉及包含纤维素衍生的聚合物和解团聚的共处理剂的共处理的赋形剂。
背景技术
赋形剂粉末常常展示差的流动和压实行为。已采用各种技术如湿法造粒、喷雾干燥、机械融合(mechanofusion)和研磨来改善流动和压实行为。
纤维素衍生物是重要的多糖衍生物。这些被广泛地用于各种工业应用，例如个人护理、制药、农业建设和能源。纤维素聚合物、特别是水溶性纤维素衍生物的重要应用之一是它们被以持续释放剂型结合作为赋形剂。持续释放剂型被设计成以预定速率释放药物，以将恒定的药物浓度维持特定的时段且具有最小的副作用。这可以通过各种制剂来实现，包含剂型中的聚合物基质。持续释放药物剂型维持药剂的治疗性血清水平，并将由于缺少患者依从性而造成的错过的药物剂量的效应降到最低。
转让给DowChemical公司的美国专利US4,734,285公开了治疗性活性组合物的延迟释放固体片剂和制备此类组合物的方法。将可通过100目筛(149微米筛目大小)且优选140目筛(105微米筛目大小)的羟丙基甲基纤维素醚组合物的细粒子作为赋形剂存在于固体片剂中。这些细粒子的尺寸非常小，且显示差的流动性质。差的粒子流动可导致处理设备如储料仓和压片机进料斗中的粉末床的固结。问题可包括从片剂到片剂的片剂重量或片剂压碎强度的不一致性增加以及合并到每一剂量中的活性成分的量的不一致性。
转让给JRSPharmaLP的WO2004/022601和转让给EdwardH.Mendell公司的美国专利US5,585,115公开了声称具有改善的可压缩性的含有二氧化硅的聚结的微晶纤维素掺合物。该公开内容陈述二氧化硅是改善可压缩性的关键组分。所描述的两步方法包括喷雾造粒、之后的湿法造粒。要利用热将该方法中制备的颗粒进一步干燥，但这并不是有利的。然而，造粒耗时且由于损失的时间、额外的劳力、能量消耗和所需额外的设备而增加所述方法的成本。
用于干燥-研磨湿纤维素衍生物的若干方法为本领域中已知，如专利申请GB2262527A；EP0824107A2；EP-B0370447(等同于美国专利US4,979,681)；EP1127895Al(等同于美国专利US6,509,461)；EP0954536Al(等同于美国专利US6,320,043)；WO96/00748Al；WO2011/046679(等同于US2012/187225)和WO2012/138532中所述。
转让给ICEUTICAPTYLTD的US2012/160944A1公开了利用干磨工艺生产生物活性材料的纳米粒子粉末和微米粒子粉末的方法，所述粒子粉末具有改善的粉末处置性质。
转让给Monash大学的WO2012/116402A1公开了用于粉末材料处理中的粘结剂粉末，和通过使用如喷雾干燥和机械融合的技术制备它们的工艺。这些工艺导致所述聚合物的粒子大小减小。此外，这些工艺成本高且耗时。
通过共磨微晶纤维素与纳米硅石来增加纤维素聚合物的流动描述于ChattorajS,ShiL,SunCC的J.Pharm.Sci.2011年11月；100(11):4943-52中。
此外，喷雾干燥、机械融合、磁力辅助压实、混杂器和研磨需要通常在制造单位不可获得的专用仪器。
令人惊讶地，已发现纤维素衍生的聚合物的堆密度和流动性可通过新颖的连续过程来增加，所述连续过程包括利用高剪切来共处理所述聚合物和共处理剂。
因此，本发明涉及包含纤维素衍生的聚合物和解团聚的共处理剂的共处理的赋形剂组合物。所述共处理的赋形剂是在连续过程中制备的，并且具有极好的可压实性和改善的流动性质，所述改善的流动性质如通过从1.1倍到5.0倍的约翰森流量数值(Johansonflowratenumber)增量所测量的确定，其特征在于，所述赋形剂具有小于0.20kPa的布氏内聚力(Brookfieldcohesion)、至少0.249g/ml的堆密度。所述共处理剂为热解硅石、胶态硅石、二氧化硅或它们的组合。
发明内容
本发明提供包含纤维素衍生的聚合物和解团聚的共处理剂的共处理的赋形剂。所述共处理的赋形剂是在连续过程中制备的，并且具有小于0.20kPa的布氏内聚力和至少0.249克/毫升的堆密度，以及如通过从1.1倍到5.0倍的约翰森流量数值增量所测量的流动性质。
用于本发明中的纤维素衍生的聚合物选自包括以下的组：乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基羟乙基纤维素(CMHEC)、羟丙基羟乙基纤维素(HPHEC)、甲基纤维素(MC)、甲基羟丙基纤维素(MHPC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、疏水改性的羟乙基纤维素(hmHEC)、疏水改性的羟丙基纤维素(hmHPC)、疏水改性的乙基羟乙基纤维素(hmEHEC)、疏水改性的羧甲基羟乙基纤维素(hmCMHEC)、疏水改性的羟丙基羟乙基纤维素(hmHPHEC)、疏水改性的甲基纤维素(hmMC)、疏水改性的甲基羟丙基纤维素(hmMHPC)、疏水改性的甲基羟乙基纤维素(hmMHEC)、疏水改性的羧甲基甲基纤维素(hmCMMC)、磺乙基纤维素(SEC)、羟乙基磺乙基纤维素(HESEC)、羟丙基磺乙基纤维素(HPSEC)、甲基羟乙基磺乙基纤维素(MHESEC)、甲基羟丙基磺乙基纤维素(MHPSEC)、羟乙基羟丙基磺乙基纤维素(HEHPSEC)、羧甲基磺乙基纤维素(CMSEC)、疏水改性的磺乙基纤维素(hmSEC)、疏水改性的羟乙基磺乙基纤维素(hmHESEC)、疏水改性的羟丙基磺乙基纤维素(hmHPSEC)和疏水改性的羟乙基羟丙基磺乙基纤维素(hmHEHPSEC)和/或它们的组合。
在优选的实施方案中，纤维素衍生的聚合物选自乙基纤维素、甲基纤维素、甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素。
在特定的实施方案中，共处理剂选自热解硅石、胶态硅石、二氧化硅、硅酸钙或它们的组合。
纤维素衍生的聚合物以约90.0％到约99.9％的量存在，并且共处理剂以总的共处理的赋形剂组合物计约0.1％w/w到约10.0％w/w的量存在。
在一个特定的实施方案中，纤维素衍生的聚合物与共处理剂的重量比为约90:10、95:5、98:2、99:1或甚至99.9:0.1。
将本发明的共处理的赋形剂与选自以下的活性成分或功能成分进一步组合：颜料和涂料、个人护理品、洗涤剂、药物、保健品、陶瓷、绝缘体、宠物食品、动物食品和人类食品、农产品、粘合剂、电镀剂、油墨、染料、纸、催化转化体和电子器件。
本发明的又一方面提供制备共处理的赋形剂的方法，所述方法包括以下步骤：
i.利用至少0.01kW-hr/kg的量级的剪切将共处理剂解团聚；
ii.使纤维素衍生的聚合物和解团聚的共处理剂通过平均粒子停留时间>1秒的掺合器；
iii.使上述两种组分通过通用磨机；
iv.维持在通用磨机系统内>1秒的平均粒子停留时间，通过连续的再循环过程完成；和
v.获得共处理的赋形剂，其具有至少小于0.2kPa的布氏内聚力、至少0.249克/毫升的堆密度和如通过从1.1倍到5.0倍的约翰森流量数值增量所测量的流动性质。
在优选的实施方案中，通用磨机具有尖端速度为约15米/秒到约150米/秒且筛网大小为约0.2毫米到约0.9毫米的转子。
本发明的又另一方面公开了包含纤维素衍生的聚合物和解团聚的共处理剂的共处理的赋形剂的组合物。所述组合物用于选自以下的各种行业应用：颜料和涂料、个人护理品、洗涤剂、药物、保健品、陶瓷、绝缘体、宠物食品、动物食品和人类食品、农产品、粘合剂、电镀剂、油墨、染料、纸、催化转化体和电子器件。
在优选的实施方案中，所述组合物用于药物中。
在优选的实施方案中，通过干法造粒、直接压缩或热熔融挤出处理将所述组合物配制成口服剂型，如片剂。
本发明提供包含活性药物成分和共处理的赋形剂的直接可压缩的药物组合物。
本发明的又一方面提供直接压缩方法，所述方法包括以下步骤：
i)掺合活性药物成分、共处理的赋形剂和任选存在的一种多种药物上可接受的佐剂，以产生具有改善的流动性质的掺合物；和
ii)压缩所得到的组合物以得到具有改善的药物含量均匀性和改善的容量的产物。
在优选的实施方案中，将直接可压缩的药物组合物配制成改进释放剂型、控制释放剂型、持续释放剂型、立即释放剂型、延长释放剂型或可溶性剂型。
本发明提供制备直接可压缩的药物组合物的方法，所述方法包括掺合活性药物成分、共处理的上述赋形剂和任选存在的一种或多种佐剂，和压缩所得到的组分以获得直接可压缩的药物组合物。
附图说明
图1表示通用磨机和其各个部件的图解。
图2表示片剂压实轮廓的曲线图。
图3表示片剂硬度的曲线图。
图4表示压实轮廓的曲线图。
图5表示二甲双胍片剂制剂压实轮廓的曲线图。
图6表示STYLCAM200R单冲旋转式压片机的图解。
图7(A和B)显示因低的粒子间布氏内聚力所致的增强的流动。
具体实施方式
用于直接压缩制剂的典型聚合物具有纤维性质、小的粒子大小、强的粒子间内聚力和表面电荷，这导致药物单元过程中的差的流动。配制人员经常不得不使用造粒步骤来克服这些对于粉末流动的挑战。粉末流动受重力(受堆密度影响)和粒子间内聚力影响，并且在这两者之间需要平衡以改善流动(如图7中所示)。不受任何理论约束，本发明的发明人发现，当将添加剂与想要增加其流动性的聚合粉末共处理时，可观察到增加的流动性。由于非常低的粒子间内聚力和更高的堆密度而意外地实现了几乎5倍的增强流量。
使用本发明的共处理的赋形剂有以下几个优点：(i)减少了处理时间和生产成本，采用这一流动改善技术无需额外的投资；(ii)改善了的粉末流动；(iii)改善了的含量均匀性；(iv)与可于市面获得的其它商业聚合物品级相当的溶解特征；(v)本发明工艺是快速、连续且可规模化的。因此，在药品的研发和制造期间均可容易地采用本发明的共处理的赋形剂。
在整个本说明书和所附的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”(comprise)和变化形式(例如，“包括”和“含有”)应理解为暗指包括一个或多个所述的整数或步骤，但不排除任何其它的一个或多个的整数或步骤。
除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一(a、an)”和“所述”包括多个方面。
本文所述的所有方面、实施方案和实施例均被术语“发明”涵盖。
如本文所用的术语“m/sec”是指以米每秒表示的转子速度的单位。
如本文所用的术语“mm”是指以毫米表示的筛目大小的单位。
如本文所用的术语“堆密度”是指被定义为如下的堆密度(BD)：所采用的材料的表观体积与质量的比率，被称为未振实的堆密度；以及所采用的材料的振实体积与质量的比率，被称为振实堆密度。测量这些堆密度的有用程序描述于UnitedStatesPharmacopeia24,Test616的“BulkDensityandTappedDensity”,UnitedStatesPharmacopeiaConvention公司，Rockville,Maryland,1999中。
如本文所用的术语“流量指数计(Indicizer)”是指由Johnson制造的用于表征如FRI(流量指数)、FDI(流动密度指数)、BDI(仓密度指数)和SBI(回弹指数)的性质的仪器。
如本文所用的术语“约翰森流量数值”是指为粉末在脱气后通过容器的限制性流量的量度的流量指数(FRI)。FRI的反方向是降低。如果平均粒子大小保持恒定，则FRI还可用于关联粒子大小和大小分布。如果平均尺寸保持不变，则更低的FRI表示更小的粒子大小或更宽的尺寸分布。
如本文所用的术语“解团聚”是指打碎或分散已团聚、聚集或簇集在一起的物质的过程。
如本文所用的术语“共处理的赋形剂组合物”是指为两种或更多种药典或非药典赋形剂的组合的共处理的赋形剂，其被设计成以通过简单的物理混合且没有显著化学变化而不能实现的方式物理改善这些赋形剂的性质。
如本文所用的术语“通用磨机”是指用于各种产品的干磨或解团聚的高速细冲击磨机。具体地说，磨机被用作转子冲击磨机，其特征在于转子与定子(如筛网)之间的冲击过程。材料和空气进入磨机中，且经受来自转子的离心力；随后冲击打浆机(impactbeater)迫使所述材料通过由所述定子(研磨轨道和筛网)提供的碾磨间隙。转子/冲击打浆机的各种配置包括翼式打浆机(wingbeater)和鼓风转子。
如本文所用的术语“掺合器”是指具有至少1秒的停留时间的单螺带或双螺带式掺合器；或具有允许在连续过程中混合的类似能力、至少1秒的停留时间和每分钟10-30转的轴速度的掺合器。
如本文所用的术语“布氏内聚力”是指在布氏粉末流动测试器的时间固结测试(ASTMD6128)中以施加的压缩力测量的失效强度。在优选的实施方案中，所述布氏内聚力小于0.20kPa。优选小于0.15kPa，且更优选小于0.10kPa。
如本文所用的术语“压实”是指由于施加的力所致的两相体系(固体-空气)的压缩和固结的同时工艺。
如本文所用的术语“直接压缩”或“DC”是指通过直接压缩和模制原材料粉末获得制剂。这一工艺描述于如TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(第三版)(LeonLachman等人：LEA&FEBIGER1986)和PharmaceuticalDosageForms:Tablets第1卷(第二版)(HerbertA.Lieberman等人：MARCELDEKKER公司，1989)的出版物中。
如本文所用的术语“连续过程”是指不是间歇执行而是不断地执行的生产，如基于连续掺合的生产。在非连续工艺、即间歇生产工艺中，将原材料插入到机器/磨机中、随后卸载来自所述机器/磨机的新产生的组合物占用了太多时间而使得低成本生产不可能。术语“连续生产”的意义在这里暗指通过每个步骤的特征在于平均停留时间的装配线所获得的优点。
本发明提供包含纤维素衍生的聚合物和解团聚的共处理剂的共处理的赋形剂。
所述共处理的赋形剂是在连续工艺中制备的，并且具有小于0.2kPa的布氏内聚力、至少0.249克/毫升的堆密度，以及如通过从1.1倍到5.0倍的约翰森流量数值增量所测量的流动性质。所述共处理剂为热解硅石、胶态硅石、二氧化硅或组合。
可用于实施本发明的纤维素衍生的聚合物可选自包括以下的组：乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基羟乙基纤维素(CMHEC)、羟丙基羟乙基纤维素(HPHEC)、甲基纤维素(MC)、甲基羟丙基纤维素(MHPC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、疏水改性的羟乙基纤维素(hmHEC)、疏水改性的羟丙基纤维素(hmHPC)、疏水改性的乙基羟乙基纤维素(hmEHEC)、疏水改性的羧甲基羟乙基纤维素(hmCMHEC)、疏水改性的羟丙基羟乙基纤维素(hmHPHEC)、疏水改性的甲基纤维素(hmMC)、疏水改性的甲基羟丙基纤维素(hmMHPC)、疏水改性的甲基羟乙基纤维素(hmMHEC)、疏水改性的羧甲基甲基纤维素(hmCMMC)、磺乙基纤维素(SEC)、羟乙基磺乙基纤维素(HESEC)、羟丙基磺乙基纤维素(HPSEC)、甲基羟乙基磺乙基纤维素(MHESEC)、甲基羟丙基磺乙基纤维素(MHPSEC)、羟乙基羟丙基磺乙基纤维素(HEHPSEC)、羧甲基磺乙基纤维素(CMSEC)、疏水改性的磺乙基纤维素(hmSEC)、疏水改性的羟乙基磺乙基纤维素(hmHESEC)、疏水改性的羟丙基磺乙基纤维素(hmHPSEC)和疏水改性的羟乙基羟丙基磺乙基纤维素(hmHEHPSEC)和/或它们的组合。
最优选地，纤维素衍生的聚合物可选自包括以下的组：甲基纤维素、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素。
如本文(包括权利要求书)所用的术语“羟丙基纤维素(HPC)”是指以不同的药物等级获得的水溶性聚合物。HPC的特别优选的来源是AshlandSpecialtyIngredients(Wilmington,Delaware)以商品名KLUCELTM销售的HPC。
如本文(包括权利要求书)所用的术语“羟丙基甲基纤维素(HPMC)”，HPMC的特别优选的来源是AshlandSpecialtyIngredients(Wilmington,Delaware)以商品名BENECELTM销售的HPMC。
如本文(包括权利要求书)所用的术语“羟乙基纤维素(HEC)”是指以不同的药物等级获得的聚合物。HEC的特别优选的来源是AshlandSpecialtyIngredients(Wilmington,Delaware)以商品名NatrosolTM销售的HEC。
如本文所用的术语“羧甲基纤维素(CMC)钠”的特别优选的来源是AshlandSpecialtyIngredients(Wilmington,Delaware)以商品名或BlanoseTM销售的CMC。
具体地说，本发明的硅石选自包括以下的组：热解硅石、胶态硅石、二氧化硅、硅酸钙和/或它们的组合。
可用于实施本发明的硅石是二氧化硅，特别是具有具体地小于500nm、更具体地小于400nm的粒子大小的胶态二氧化硅。本领域技术人员应当了解，用于本发明中的二氧化硅的名称和/或制备方法并不决定所述产品的可用性。相反，已惊讶地发现，二氧化硅的物理特性则是至关重要的。具体地说，已发现具有相对大的粒子尺寸(和相应地小的表面积)的二氧化硅如硅胶不可用于本发明中。硅石本身是亚微米的、松软的、轻质的、疏松的、青白色的、无气味且无味道的无定形粉末，其可商购自许多来源，包括Cabot公司(以商品名Cab-O-Sil)；Degussa公司(以商品名)；E.I.DuPont&Co.和W.R.Grace&Co。胶态二氧化硅尤其还被称为胶态硅石、热解硅石、无定形热解硅石、二氧化硅、无定形硅石、轻质无水硅酸、硅酸酐和热解二氧化硅。然而，包括在药物应用中的二氧化硅的量是有限的并且在0.01重量％到1重量％的范围内。HandbookofPharmaceuticalExcipients,COPYRGT.1986AmericanPharmaceuticalAssociation，第255页.
在进一步的实施方案中，纤维素衍生的聚合物以约90.0％到约99.9％的量存在，共处理剂以总的共处理的赋形剂组合物的约0.1％w/w到约10.0％w/w的量存在。
在一个特定的实施方案中，纤维素衍生的聚合物与共处理剂的重量比为约90:10、95:5、98:2、99:1或甚至99.9:0.1。或者，共处理剂的量可表示为纤维素衍生聚合物或内酰胺衍生聚合物的wt/wt％，例如0.1％、0.25％、0.5％、0.75％、1.0％、2.5％、5％或10％。
可将本发明的共处理的赋形剂与选自以下的活性成分或功能成分进一步组合：颜料和涂料、个人护理品、洗涤剂、药物、保健品、陶瓷、绝缘体、宠物食品、动物食品和人类食品、农产品、粘合剂、电镀剂、油墨、染料、纸、催化转化体和电子器件。
本发明提供制备共处理的赋形剂的连续方法，该方法包括以下步骤：
i.利用至少0.01kW-hr/kg的量级的剪切将共处理剂解团聚；
ii.使纤维素衍生的聚合物和解团聚的共处理剂通过平均粒子停留时间>1秒的掺合器；
iii.使上述两种组分通过通用磨机；
iv.维持通用磨机系统内>1秒的平均粒子停留时间，通过连续的再循环过程完成；和
v.获得共处理的赋形剂，其具有小于0.20kPa的布氏内聚力、至少0.249克/毫升的堆密度和如通过从1.1倍到5.0倍的约翰森流量数值增量所测量的流动性质。
在其它实施方案中，通用磨机具有尖端速度约15米/秒到约150米/秒且筛网大小约0.2毫米到约0.9毫米的转子。
本发明提供直接可压缩的药物组合物，所述药物组合物包含不超过共处理的赋形剂的1.0％的活性药物成分和任选存在的一种或多种药物上可接受的添加剂。直接压缩方法包括以下步骤：
i.在不添加大量的添加溶剂或热的情况下掺合活性药物成分、共
处理的赋形剂和任选存在的一种或多种佐剂，该赋形剂具有小于
0.20kPa的布氏内聚力、至少0.249克/毫升的堆密度和如通过约1.1
倍到约5.0倍的约翰森流量所测量的改善的流动性质；和
ii.压缩所得到的组分，以获得直接可压缩的药物组合物。
本发明提供直接可压缩的药物组合物，所述药物组合物包含活性药物成分、上述共处理的赋形剂和任选存在的一种或多种药物上可接受的添加剂。
本发明提供直接压缩方法，所述方法包括以下步骤：
i.在不添加大量的附加溶剂或热的情况下掺合活性药物成分、共处理的赋形剂和任选存在的一种或多种佐剂，该赋形剂具有小于0.20kPa的布氏内聚力、至少0.249克/毫升的堆密度和如通过从1.1倍到5.0倍的约翰森流量数值增量所测量的流动性质；和
ii.压缩所得到的组分以获得直接可压缩的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，使用STYLCAM200RSimulator(来自MendelPharma)(如图6中所示)单冲旋转式压片机来复制和分析在与生产高达每小时300,000片的装置条件相同的条件下工业片剂生产用压机中的预压缩期、压缩期和喷射期。装配有计算机接口和数据获取软件，它使得使用者能够选择不同的压缩轮廓来模拟不同类型的旋转式压片机。它使得配制人员能够理解在转向大批量的材料之前制剂掺合物的可缩放性和可压缩性。使用Stylcam200R压实模拟器利用11.28mm扁平圆形EuroD加工工具进行纯聚合物的压实(99％聚合物和1％Cab-O-Sil)研究。
以下实施例进一步说明本发明。
实施例1：羟丙基甲基纤维素(HPMC)和解团聚的硅石的共处理。
通过共研磨粉状羟丙基甲基纤维素(等级：HPMCK100M)与硅石进行共处理。通过硅石对粉状聚合物的几何稀释来实现硅石对羟丙基甲基纤维素(HPMC)的涂覆，所述几何稀释通过筛分并随后使其通过掺合器且然后通过配备有钝叶轮的通用磨机来进行。步骤包括硅石粉末的解团聚，随后用硅石对粉状聚合物进行至少部分涂覆。在加工过程中，叶轮的速度为3000rpm，筛网大小为0.5mm，筛目大小为35目，其具有0.0075英寸的线径。测量所得样品的堆密度，并且将其列于表1中。
表1：发明样品(硅石涂覆的HPMCK100M)和对照样品的堆密度
实施例2：羟丙基甲基纤维素(HPMC)和硅石的共处理。
将筛目大小替换为50目，用HPMCK4M等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)来重复实施例1中所述的相同过程。
实施例3：羟乙基纤维素(HEC)和硅石的共处理。
利用羟基纤维素和硅石来重复实施例1中所述的相同过程。
实施例4：羧甲基纤维素(CMC)和硅石的共处理。
利用羧甲基纤维素(CMC)和硅石来重复实施例1中所述的相同过程。
实施例6：羟丙基纤维素(HPC)和硅石的共处理。
将叶轮速度改变为2000rpm，并将网目大小替换为50目，利用羟丙基纤维素(HPC)和硅石来重复实施例1中所述的相同过程。测量所得样品的堆密度，并且将其列于下表2中。
表2：发明样品(硅石涂覆的HPC)和对照样品的堆密度
实施例8：通过使用约翰森流量指数计的聚合物流动表征测量
对测试单元和机器活塞的所有部件进行清洁。检查空气连接和空气压力并且将空气压力保持在25psi。测量空测试单元的重量并记录。使HPMCK100M样品疏松以打碎团块，并使材料达到最小堆密度。通过使用匙加载样品并且使其均匀地分布。在边缘顶部正上方填充样品。使单元保持在90°角度并且去掉过量材料。测量聚合物样品的重量。还类似地测量其它聚合物的测量值。样品的所有测量值都列于下表3中(型号Best-Nr：JRFLW；序列号：FLW33S)
实施例9：通过使用约翰森流量指数计对硅石涂覆的聚合物的流动表征测量
通过用硅石涂覆的聚合物样品替换所述聚合物样品来重复描述于实施例8中的相同过程。样品的所有测量值列于下表3、4和5中。
表3：样品的流动和内聚力特征
表4：样品的内聚力特征
HPMC K100PH DC 布氏粒子间内聚力(kPa)
样品1 0.172
样品2(重复) 0.179
表5：样品的流动和内聚力特征
实施例10：药物片剂的制备。
使用标准KlucelTMHPC和KlucelTMHPCDC制备药物片剂。片剂配方为：
表6：片剂组成
测量包含标准HPC和HPCDC的片剂制剂的硬度，并且将其描绘于图2中。
使用HPMC和HPMCDC制备片剂组合物。测量包含标准HPMC和HPMCDC等级的片剂的片剂硬度，并且将其描绘于图3中。
使用标准HPMCCR和HPMCDC制备二甲双胍HCL片剂组合物。使用具有11.28mm扁平圆形EuroD加工工具的Stylcam200R压实模拟器，在5KN-25KN压缩力范围内压缩400mg的片剂。通过压实模拟器记录模具内(In-die)的片剂厚度和相应的压缩力。在过夜松弛后，表征片剂的重量、厚度和硬度。测量包含标准HPMC和HPMCDC等级的片剂的片剂硬度，并且将其描绘于图4中。通过如图5中所描绘的将片剂速度从66,000片/小时增加到180,000片/小时来研究可缩放性对片剂硬度的影响。
本发明还提供了共处理的赋形剂在颜料和涂料、个人护理品、洗涤剂、药物、保健品、宠物食品、动物食品、农产品、粘合剂、电镀剂、油墨、染料、纸、催化转化体、陶瓷、绝缘体和电子器件中的应用。
虽然已经具体参考本发明的优选实施方案详细地描述了本发明，但是应当理解，可在本发明的精神和范围内进行变化和修改。

Claims (18)

1.一种共处理的赋形剂，其包含：
纤维素衍生的聚合物；和
解团聚的共处理剂；
其中所述共处理的赋形剂具有小于0.20kPa的布氏内聚力、至少0.249克/毫升的堆密度，和通过从1.1倍到5.0倍的约翰森流量数值增量所测得的流动性质。
2.根据权利要求1所述的共处理的赋形剂，其中所述纤维素衍生的聚合物选自以下组中：乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基羟乙基纤维素(CMHEC)、羟丙基羟乙基纤维素(HPHEC)、甲基纤维素(MC)、甲基羟丙基纤维素(MHPC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、疏水改性的羟乙基纤维素(hmHEC)、疏水改性的羟丙基纤维素(hmHPC)、疏水改性的乙基羟乙基纤维素(hmEHEC)、疏水改性的羧甲基羟乙基纤维素(hmCMHEC)、疏水改性的羟丙基羟乙基纤维素(hmHPHEC)、疏水改性的甲基纤维素(hmMC)、疏水改性的甲基羟丙基纤维素(hmMHPC)、疏水改性的甲基羟乙基纤维素(hmMHEC)、疏水改性的羧甲基甲基纤维素(hmCMMC)、磺乙基纤维素(SEC)、羟乙基磺乙基纤维素(HESEC)、羟丙基磺乙基纤维素(HPSEC)、甲基羟乙基磺乙基纤维素(MHESEC)、甲基羟丙基磺乙基纤维素(MHPSEC)、羟乙基羟丙基磺乙基纤维素(HEHPSEC)、羧甲基磺乙基纤维素(CMSEC)、疏水改性的磺乙基纤维素(hmSEC)、疏水改性的羟乙基磺乙基纤维素(hmHESEC)、疏水改性的羟丙基磺乙基纤维素(hmHPSEC)和疏水改性的羟乙基羟丙基磺乙基纤维素(hmHEHPSEC)和它们的组合。
3.根据权利要求2所述的共处理的赋形剂，其中所述纤维素衍生的聚合物选自甲基纤维素、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素。
4.根据权利要求1所述的共处理的赋形剂，其中所述共处理的赋形剂是在连续过程中制备的。
5.根据权利要求1所述的共处理的赋形剂，其中所述赋形剂进一步任选地包括选自以下组中的乙烯基内酰胺衍生的聚合物：N-乙烯基-2-吡咯烷酮、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯基聚吡咯烷酮、N-乙烯基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-4-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-4-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5,5-二甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3,3,5-三甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-甲基-5-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3,4,5-三甲基-3-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-7-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3,5-二甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-4,6-二甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3,5,7-三甲基-2-己内酰胺和/或它们的组合。
6.根据权利要求1所述的共处理的赋形剂，其中所述共处理剂是包括热解硅石、胶态硅石、二氧化硅、硅酸钙和它们的组合的硅石。
7.根据权利要求1所述的共处理的赋形剂，其中所述纤维素衍生的聚合物以约90.0％到约99.9％的量存在，共处理剂以总的共处理的赋形剂组合物计约0.1％w/w到约10.0％w/w的量存在。
8.根据权利要求1所述的共处理的赋形剂，其中所述纤维素衍生的聚合物和共处理剂以约90:10到0.1的比率存在。
9.根据权利要求1所述的共处理的赋形剂，其中所述共处理的赋形剂与选自以下的活性成分或功能成分进一步组合：颜料和涂料、个人护理品、洗涤剂、药物、保健品、陶瓷、绝缘体、宠物食品、动物食品和人类食品、农产品、粘合剂、电镀剂、油墨、染料、纸、催化转化体和电子器件。
10.一种用于制备共处理的赋形剂的连续方法，其包括以下步骤：
i.利用至少0.01kW-小时/千克的量级的剪切将共处理剂解团聚；
ii.使纤维素衍生的聚合物和经解团聚的共处理剂通过平均粒子停留时间>1秒的掺合器；
iii.使上述两种组分通过通用磨机；
iv.维持在通用磨机系统内>1秒的平均粒子停留时间，通过连续的再循环过程完成；和
v.获得共处理的赋形剂，其具有小于0.20kPa的布氏内聚力、至少0.249克/毫升的堆密度，和通过从1.1倍到5.0倍的约翰森流量增量所测量的改善的流动性质。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述通用磨机具有尖端速度约15米/秒到约150米/秒且筛网尺寸为约0.2毫米到约0.9毫米的转子。
12.一种包含根据权利要求1所述的共处理的赋形剂的组合物，其用于选自以下的行业应用：颜料和涂料、个人护理品、洗涤剂、药物、保健品、陶瓷、绝缘体、宠物食品、动物食品和人类食品、农产品、粘合剂、电镀剂、油墨、染料、纸、催化转化体和电子器件。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物被用于药物中。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中通过干法造粒、直接压缩或热熔融挤出处理将所述组合物配制成口服剂型。
15.一种直接可压缩的药物组合物，其包含：
i.活性药物成分；
ii.根据权利要求1所述的共处理的赋形剂；和
iii.任选存在的一种或多种药物上可接受的添加剂。
16.根据权利要求15所述的直接可压缩的药物组合物，其中将所述组合物配制成改进释放剂型、控制释放剂型、持续释放剂型、延长释放剂型或立即释放剂型和可溶性剂型。
17.根据权利要求15所述的直接可压缩的药物组合物，其中所述组合物呈片剂形式。
18.制备根据权利要求15所述的直接可压缩的药物组合物的方法，其包括以下步骤：
i.掺合所述活性药物成分、根据权利要求1所述的共处理的赋形剂和任选存在的一种或多种佐剂；和
ii.压缩所得到的组分，以获得直接可压缩的药物组合物。
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