CN105169107A

CN105169107A - 一种抗抑郁中药分散片

Info

Publication number: CN105169107A
Application number: CN201510678862.4A
Authority: CN
Inventors: 金亚香; 沈玉杰; 郭微
Original assignee: Jilin University
Current assignee: Jilin University
Priority date: 2015-10-19
Filing date: 2015-10-19
Publication date: 2015-12-23

Abstract

本发明公开一种抗抑郁中药分散片。所述分散片由如下重量份的中药组分按照分散片制剂工艺制备得到：丹参10-20份，三七8-15份，葛根50-60份，五味子8-15份，赤芍8-12份，红花6-10份，制何首乌8-15份，泽泻8-12份，枸杞8-15份，酸枣仁6-10份，薏苡仁6-12份，九节菖蒲8-15份，牛膝8-12份，乌梅5-10份。本发明所述的抗抑郁中药分散片溶出度好，吸湿性低，且制备方法简单，适合于大规模生产。

Description

一种抗抑郁中药分散片

技术领域

本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种抗抑郁中药分散片。

背景技术

抑郁症是一种以抑郁心境为主要表现的疾病，因不能对身体造成直接危害而常常被忽视。目前，在发达国家中抑郁中是15种主要的致残原因之一。根据美国的数据，美国每年约有1100万人患临床抑郁症，临床抑郁症患者的自杀率为10～15％，受此症的影响，每年大约损失200亿美元。国内调查资料显示，抑郁症的自杀率比一般人群约高20倍。可见抑郁症对人类健康的威胁甚大。预测到2020年，抑郁症将成为仅次于癌症的人类第二大致残因素。心身医学、医学心理学、精神病学等新近研究资料表明，典型的心身疾病——抑郁症的现患病率已超过心脑血管疾病和肿瘤，跃居发达国家的第一位。

目前治疗各类抑郁症的西药主要有三环类抗抑郁剂(简称TCA，分为咪嗪类，普林类，二苯并卓类等)、单胺氧化酶抑制剂(简称MAOI，如异丙肼等)和5-HT再摄取抑制剂(简称SSRI，如氟西汀等)，但是西药普遍存在耐药性、毒副作用大等弊端，因此寻找安全、高效、副作用小的抗抑郁药物尤为重要，尤其是天然抗抑郁药物成为了该领域的研究热点。

分散片系指在水中可迅速崩解均匀分散的片剂。相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。分散片作为一种剂型也有其局限性。在生产过程中，一般要求将原料药进行微粉化处理，增加了生产工序；由于要选择良好的崩解剂，成本较高。由于分散片使用的崩解剂量较大，吸湿性较强，储存条件也较一般片剂要求更高，对包装材料的阻湿效果要求更高，故包装及贮藏成本较高。

发明内容

为了解决现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种抗抑郁中药分散片。

一种抗抑郁中药分散片，其由如下步骤制备得到：

(1)按重量份称取如下组分，净选，干燥，粉碎，混合均匀，得到中药组分混合物：丹参10-20份，三七8-15份，葛根50-60份，五味子8-15份，赤芍8-12份，红花6-10份，制何首乌8-15份，泽泻8-12份，枸杞8-15份，酸枣仁6-10份，薏苡仁6-12份，九节菖蒲8-15份，牛膝8-12份，乌梅5-10份；

(2)向步骤(1)的中药组分混合物中加入其总质量8-12倍的水，加热回流提取2-3次，每次1-2小时，滤过，合并滤液；将所得滤液浓缩至相对密度1.10～1.15g/cm³的清膏，喷雾干燥得提取物浸膏粉；

(3)按照如下重量百分比称取各组分：2％～4％糊精，2％～4％崩解剂，0.1％～0.3％润滑剂，0.01％～0.05％增溶剂，余量为提取物浸膏粉；充分混合，干法制粒，过筛，压片。

优选的，

所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙和海藻酸中的一种或多种的混合物；

所述润滑剂选自微晶纤维素和/或月桂基硫酸镁；

所述增溶剂选自泊洛沙姆188和/或葡萄糖酸钙。

进一步优选的，

所述崩解剂由如下重量份组分组成：交联聚乙烯吡咯烷酮25-45份、羧甲基纤维素钙10-20份和海藻酸10-20份；

所述润滑剂为微晶纤维素和月桂基硫酸镁质量比1:2～2:1的混合物；

所述增溶剂为泊洛沙姆188和葡萄糖酸钙质量比1:5～1:7的混合物。

本发明中，

糊精，CAS号：9004-53-9；

羧甲基纤维素钙，CAS号：9050-4-8；

海藻酸，CAS号：9005-32-7；

微晶纤维素，CAS号：9004-34-6；

月桂基硫酸镁，CAS号：3097-08-3；

葡萄糖酸钙，CAS号：299-28-5。

本发明的有益效果：

(1)本发明研究发现，本发明的抗抑郁中药分散片剂具有显著的抗抑郁作用；同时对自主活动能力无不良影响。

(2)在该分散片制剂中，加入的崩解剂含量较小，但是取得了很好的溶出效果，尤其是使用了交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙和海藻酸三种组分按比例复配而成的崩解剂，效果更优，取得了协同增效的技术效果。同时，该三种组分复配而成的崩解剂使得分散片的吸湿现象相对降低，解决了分散片普遍存在吸湿性强，储存成本高的问题。

(3)本发明发现使用泊洛沙姆188和葡萄糖酸钙按比例复配而成的增溶剂，进一步增强了分散片的崩解和溶出效果。

(4)本发明发现使用微晶纤维素和月桂基硫酸镁按比例复配而成的润滑剂，制得的分散片吸湿性低，更利于储存。

(5)本发明制备方法简单，直接进行干法制粒，不需要经过湿法制软材等工艺步骤，节约了程序，适合于大规模生产。

(6)本发明的辅料中没有使用钠盐，对于高血压患者、心衰患者、肾功能不全患者、老年人等限制钠盐摄入量的人群，也可以使用本分散片。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整。

实施例1分散片的制备

(1)称取丹参14kg，三七10kg，葛根50kg，五味子10kg，赤芍10kg，红花7kg，制何首乌10kg，泽泻10kg，枸杞10kg，酸枣仁7kg，薏苡仁10kg，九节菖蒲10kg，牛膝10kg，乌梅7kg；

(2)将称量好的中药加10倍质量的水，加热回流提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液；将所得滤液浓缩至相对密度1.10g/cm³(60℃)的清膏，喷雾干燥得提取物浸膏粉；

(3)按照如下重量百分比称取各组分：4％糊精，3％崩解剂，0.2％润滑剂，0.02％增溶剂，余量为提取物浸膏粉；充分混合，干法制粒，过20目筛，控制每片重0.42g，压片即得。

其中，

所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙和海藻酸质量比2.5:1:1的混合物；

所述润滑剂为微晶纤维素和月桂基硫酸镁质量比1:1的混合物；

所述增溶剂为泊洛沙姆188和葡萄糖酸钙质量比1:5的混合物。

实施例2分散片的制备

按实施例1的方法进行制备。

将所述崩解剂替换为羧甲基纤维素钙和海藻酸质量比1:1的混合物。

实施例3分散片的制备

按实施例1的方法进行制备。

将所述崩解剂替换为交联聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸质量比1:1的混合物。

实施例4分散片的制备

按实施例1的方法进行制备。

将所述崩解剂替换为交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钙质量比1:1的混合物。

实施例5分散片的制备

按实施例1的方法进行制备。

将所述润滑剂替换为微晶纤维素。

实施例6分散片的制备

按实施例1的方法进行制备。

将所述润滑剂替换为月桂基硫酸镁。

实施例7分散片的制备

按实施例1的方法进行制备。

将所述增溶剂替换为泊洛沙姆188。

实施例8分散片的制备

按实施例1的方法进行制备。

将所述增溶剂替换为葡萄糖酸钙。

实施例9分散片的制备

按实施例1的方法进行制备。

将所述增溶剂替换为泊洛沙姆188和葡萄糖酸钙质量比1:1的混合物。

测试例1分散片对行为绝望模型小鼠抑郁行为的影响

1材料与方法

1.1材料

1.1.1主要药品与试剂

抗抑郁中药分散片，0.42g/片，由实施例1提供；

盐酸氟西汀胶囊，上海中西制药有限公司，130501。

1.1.2实验动物

清洁剂昆明小鼠，雌雄各半，体重18-22g，吉林大学实验动物中心提供，合格证号：SCXK(辽)2013-0003。动物分笼饲养，保持12h昼夜节律，室温24±1℃，自由饮水摄食。

1.1.3主要实验仪器

小鼠旷场行为测试仪(自制，大小50*50cm，高28cm，均分成25个等大的方格)；

电子天平(德国赛多利斯BP221S)。

1.2方法

1.2.1分组及给药

将小鼠随机分成五组，每组10只，雌雄各半，分别为：阴性对照组(生理盐水，0.1ml/kgwt.，i.g.)，阳性对照组(氟西汀，10mg/kgwt.，i.g.)，抗抑郁中药分散片剂量组，每组动物连续给药7天。

按照生药量计算，体重为70kg的人每日的用量为5.4g，每片片剂0.42g约含生药量0.6g，即每日需要分3次，每次3片服用，因此每日每只中剂量小鼠的用量为：5.4*10/70＝0.777g/kgwt.生药量，按照0.8g/kg生药量计算，即中剂量小鼠，每日每只的片剂剂量为0.56g/kgwt.，另，设置高低剂量组剂量分别为1.12g/kgwt.和0.28g/kgwt.片剂，将氟西汀和抗抑郁中药分散片按照给药剂量以及0.1ml/10g给药体积，每只小鼠给药范围在0.2ml～0.8ml之间，用生理盐水溶解，配置成适量浓度的溶液。

1.2.2旷场实验

小鼠末次给药1h后放于旷场箱中。观察每只动物在5min，记录各组小鼠后3min内水平得分(穿越格子次数)和垂直得分(小鼠前肢向上抬举次数)。

1.2.3强迫游泳实验

于末次给药1h后，将动物分别放进水温23-25℃水桶中，使动物后肢不能靠水桶底部支撑身体。该实验由两部分组成：先进行15min预游，24h后观测6min内的游泳行为，记录后5min内的不动时间。

1.2.4悬尾不动实验

于末次给药1h后，距小鼠尾尖部位约1cm处用医用胶布贴于细线的一端，另一端与连有的张力换能器相连，小鼠头部离台面约5cm，一次悬挂2只小鼠，中间用白纸隔开，悬挂时间为6min，统计后5min内小鼠的累计不动时间。

2结果

2.1抗抑郁中药分散片对小鼠自主活动能力的影响

结果如表1所示，连续给药7天后，抗抑郁中药分散片高中低剂量组和氟西汀阳性对照组，在旷场实验中，小鼠自发活动与阴性对照组比较均无显著性差异变化。表明抗抑郁中药分散片并不会影响小鼠的自主活动能力。

表1分散片对小鼠自发性活动的影响(n＝10，x±SEM)

组别	水平得分	垂直得分
			阴性对照组	126.2±7.9	26.9±2.2
阳性对照组	132.9±10.2	24.2±1.8
			抗抑郁中药分散片低剂量组	120.4±7.6	25.9±1.0
抗抑郁中药分散片中剂量组	127.6±7.3	28.3±1.4
			抗抑郁中药分散片高剂量组	133.4±9.2	25.2±1.7

2.2小鼠强迫游泳实验结果

结果如表2所示，连续给药7天后，抗抑郁中药分散片高中剂量组和氟西汀阳性对照组与阴性对照组相比较，均能够显著减少小鼠在强迫游泳实验中的不动时间。

表2分散片对小鼠强迫游泳不动时间的影响(n＝10，x±SEM)

组别	不动时间/s
		阴性对照组	120.4±12.6
阳性对照组	90.6±10.5**
		抗抑郁中药分散片低剂量组	116.9±10.4
抗抑郁中药分散片中剂量组	102.5±7.9*

抗抑郁中药分散片高剂量组

88.9±10.1**

注：与阴性对照组比较，*p<0.05，**p<0.01。

2.3小鼠悬尾不动实验结果

结果如表3所示，连续给药7天后，抗抑郁中药分散片高剂量组和氟西汀阳性对照组与阴性对照组相比较，均能够显著减少小鼠在强迫游泳实验中的不动时间。

表3分散片对小鼠悬尾不动时间的影响(n＝10，x±SEM)

组别	不动时间/s
		阴性对照组	129.8±6.5
阳性对照组	93.9±6.0**
		抗抑郁中药分散片低剂量组	120.8±8.6
抗抑郁中药分散片中剂量组	106.4±7.8*
		抗抑郁中药分散片高剂量组	96.4±8.5**

注：与阴性对照组比较，*p<0.05，**p<0.01。

3结论

本实验研究证明，抗抑郁中药分散片在连续给药7天后能够显著减少小鼠强迫游泳和悬尾实验中的不动时间，表现出一定的抗抑郁能力；同时，旷场实验证明抗抑郁中药分散片不会影响小鼠自主活动能力。

测试例2分散片对药物诱发抗抑郁模型小鼠行为的影响

1材料与方法

1.1材料

5-羟色氨酸(5-Hydroxy-DL-tryptophan，5-HTP)，Sigma公司；

利血平，Sgima公司；

抗抑郁中药分散片，0.42g/片，由实施例1提供；

盐酸氟西汀胶囊，上海中西制药有限公司，130501。

1.2实验动物

1.1.3主要实验仪器

电子天平(德国赛多利斯BP221S)。

1.2实验方法

1.2.15-HTP诱导甩头实验

动物给药及分组同测试例1中1.2.1所述，各组动物连续给药7天后，末次给药1h后腹腔注射100mg/kgwt.5-HTP，给药5min后开始连续观察15min，记录每组小鼠各自甩头次数。

1.2.2利血平诱导实验

动物给药及分组同测试例1中1.2.1所述，另外增加一组空白组，各组动物连续给药7天后，于末次给药1h后，除空白组灌胃等容量蒸馏水外，其它各组腹腔注射4mg/kgwt.利血平，分别进行体温下降的观察。

2实验结果

2.1抗抑郁中药分散片对5-HTP诱导实验的影响

结果见表4所述，与阴性对照组相比较，阳性对照药氟西汀剂量组和抗抑郁中药分散片高中剂量组，均能够显著增加小鼠的甩头次数。

表4分散片对5-HTP诱导实验的影响(n＝10，x±SEM)

组别	甩头次数
		阴性对照组	20.2±2.0
阳性对照组	38.1±4.6**
		抗抑郁中药分散片低剂量组	22.6±4.3
抗抑郁中药分散片中剂量组	32.7±3.8*
		抗抑郁中药分散片高剂量组	38.0±5.0*

注：与阴性对照组比较，*p<0.05，**p<0.01。

2.2抗抑郁中药分散片对利血平诱导实验的影响

结果见表5所述，与阴性对照组相比较，阳性对照药氟西汀剂量组和抗抑郁中药分散片高中低剂量组，均能够显著拮抗利血平诱导小鼠体温下降的作用。

表5分散片对利血平诱导实验的影响(n＝10，x±SEM)

组别	体温/℃
		空白组	37.5±0.5
阴性对照组	33.9±0.6##
		阳性对照组	36.5±0.9**
抗抑郁中药分散片低剂量组	35.1±1.1*
		抗抑郁中药分散片中剂量组	35.9±1.2**
抗抑郁中药分散片高剂量组	36.2±0.8**

注：与空白组比较，##p<0.01，与阴性对照组比较，*p<0.05，**p<0.01。

3结论

本实验研究证明，抗抑郁中药分散片高中剂量组能够显著增加小鼠5-HTP诱导的甩头实验，提示其具有抗抑郁作用；同时，抗抑郁中药分散片低中高剂量组连续给药7天后，均能显著拮抗利血平诱导引起的小鼠体温下降，提示抗抑郁中药分散片具有抗抑郁作用，并且其抗抑郁作用与影响中枢单胺能神经系统有关。

测试例3溶出度测试

按照中国药典2010年版附录XC第二法，测定实施例1-9制得的抗抑郁中药分散片的溶出度，具体测试葛根素在5min和10min的溶出度。具体方法为：以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5min时，分别取溶液适量，滤过，弃去10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液；另取对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.28mg的溶液，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每袋的溶出量。测试结果见表6。

表6溶出度测试结果

	5min的溶出度(％)	10min的溶出度(％)
			实施例1	91.2	99.2
实施例2	85.9	94.5
			实施例3	86.2	96.8
实施例4	85.1	94.6
			实施例5	87.2	96.1
实施例6	88.7	95.7
			实施例7	85.6	96.1
实施例8	86.6	94.8
			实施例9	89.1	98.0

结果显示，在实施例1-9的分散片中，葛根素在5min和10min的溶出度高。

尤其是实施例1，其与实施例2-4相比较，实施例1使用了交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙和海藻酸三种组分按比例复配而成的崩解剂，效果更优，取得了协同增效的技术效果；与实施例7-9相比较，使用泊洛沙姆188和葡萄糖酸钙按特定比例复配而成的增溶剂，进一步增强了分散片的溶出效果。

测试例4吸湿性测试

将实施例1-9制得的分散片放置于37℃，相对湿度75％的条件下，测试10天后的吸湿度，测试结果见表7。

表7吸湿度测试结果

	吸湿度(％)
		实施例1	1.6
实施例2	2.4
		实施例3	2.8
实施例4	2.2

实施例5	3.3
		实施例6	3.5
实施例7	1.8
		实施例8	2.1
实施例9	1.8

结果显示，在实施例1-9的分散片中，吸湿度较低，具有较好的抗潮性能。

尤其是实施例1，与实施例5-6相比较，实施例1使用了微晶纤维素和月桂基硫酸镁按比例复配而成的润滑剂，比单独使用其中任一种抗吸湿效果更佳，取得了协同增效的效果；与实施例2-4相比较，实施例1使用了交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙和海藻酸三种组分按比例复配而成的崩解剂，溶出效果更好，吸湿度更低，抗潮性能佳，易于储存。

Claims

1.一种抗抑郁中药分散片，其特征在于，由如下步骤制备得到：

2.如权利要求1所述的抗抑郁中药分散片，其特征在于：所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙和海藻酸中的一种或多种的混合物。

3.如权利要求1所述的抗抑郁中药分散片，其特征在于：所述润滑剂选自微晶纤维素和/或月桂基硫酸镁。

4.如权利要求1所述的抗抑郁中药分散片，其特征在于：所述增溶剂选自泊洛沙姆188和/或葡萄糖酸钙。

5.如权利要求2所述的抗抑郁中药分散片，其特征在于：所述崩解剂由如下重量份组分组成：交联聚乙烯吡咯烷酮25-45份、羧甲基纤维素钙10-20份和海藻酸10-20份。

6.如权利要求3所述的抗抑郁中药分散片，其特征在于：所述润滑剂为微晶纤维素和月桂基硫酸镁质量比1:2～2:1的混合物。

7.如权利要求4所述的抗抑郁中药分散片，其特征在于：所述增溶剂为泊洛沙姆188和葡萄糖酸钙质量比1:5～1:7的混合物。