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CN105131315B - 非自由基光化学交联水凝胶材料制备方法、其产品及应用 - Google Patents

非自由基光化学交联水凝胶材料制备方法、其产品及应用 Download PDF

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CN105131315B CN201410698239.0A CN201410698239A CN105131315B CN 105131315 B CN105131315 B CN 105131315B CN 201410698239 A CN201410698239 A CN 201410698239A CN 105131315 B CN105131315 B CN 105131315B
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包春燕
林秋宁
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Shanghai Dai Chemical Technology Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种非自由基光交联水凝胶制备方法，包括以下步骤：将组分A溶于生物相容性介质得到溶液A，将组分B‑酰肼、羟胺或伯胺类高分子衍生物溶于生物相容性介质得到溶液B；将溶液A和溶液B混合均匀得到水凝胶前驱体溶液；水凝胶前驱体溶液在光照下，组分A中的邻硝基苄基在光激发下产生的醛基与组分B中的酰肼、羟胺或伯胺基团以分别形成腙、肟、希夫碱的形式交联形成水凝胶。本发明还提供制备水凝胶用的试剂盒，以及水凝胶在组织修复、美容及作为细胞、蛋白或药物载体上的应用。本发明可在组织表面实现光原位凝胶，尤其可以在创面原位成薄胶，特别适用于临床创面的组织修复和隔离。

Description

非自由基光化学交联水凝胶材料制备方法、其产品及应用
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及一种非自由基光化学交联制备水凝胶材料的方法及其应用。
背景技术
水凝胶是一类高度含水的具有三维网络交联结构的聚合物材料，由于其具有优秀的生物相容性及一定的机械强度，可以高度拟合生物组织的微环境，因此广泛应用于组织工程和再生医学。其中，临床创面的组织修复和隔离是当前组织工程和再生医学的一个重要范畴。目前应用于创面组织修复和隔离的材料主要有固体膜材料(Royce Johnsonet.al.U.S.Pat.No.US7070584B2,issued July 4,2006)、成型的胶体材料(Yeong HuaHuang et.al.U.S.Pat.No.6238691B1,issued May 29,2001)和创面原位成胶材料。
其中，固体膜材料成本比较高，不易与创面贴附，容易脱落，需要额外固定，因此使用不方便，而且其生物降解性也严重影响了它的应用。而成型的胶体材料是将已经成好胶的材料应用于创面上，同样，这种材料也不能完全与创面的形状吻合，进而不能完全覆盖创面的组织，影响了其有效性。相比于前两类材料，创面原位成胶材料在创面处原位成胶，塑形非常好，可以与创面的形状完全吻合，因此，它与创面组织的贴附性很好，不容易脱落。目前，市场上应用的原位创面组织修复和隔离材料主要有单组份温敏性凝胶(Paul A.Highamet.al.U.S.Pat.No.US5093319 A,issued Mar.3,1992)和双组份化学交联型凝胶(Zalipsky et.al.U.S.Pat.NO.US5122614,issued June 16,1992)。温敏性凝胶溶液不仅不容易储存，而且凝胶强度比较差，其可调范围也很窄。双组份化学交联型水凝胶材料虽然成胶速度较快，凝胶强度较大，强度可调范围也较宽，但是该类材料的成胶时间不可控，操作不方便，以及混合该双组份材料用于成胶的器械非常昂贵，大大增加了其应用成本，限制了这类材料的广泛应用。
光引发成胶材料以其在光的非物理接触、时空精确可控上的优势受到了广泛的关注。传统的自由基引发的光聚合(Hubbell et.al.U.S.Pat.No.6060582A，issued May 9,2000,by)以及在它基础上进一步发展形成的thiol-ene反应(Christopher Bowmanet.al.U.S.Pat.NO.US7288608 B2,issued October 30,2007)是光致成胶反应的典型代表。但是在这种体系中，必须有小分子光引发剂的参与，而光照引发剂产生的自由基对细胞或生物组织具有很大的毒副作用。此外，这种光引发剂对氧气也极其敏感，因此难以制备相对薄层的水凝胶。而在创面的组织修复和隔离中，往往需要薄层涂覆，因此，上述传统的光引发成胶材料在创面处是难以达到原位成胶的目的。
为了克服现有材料的缺点与不足，本发明者提出了一种新型的非自由基光交联的化学方法用于构筑水凝胶。这种非自由基光交联构筑水凝胶方法不仅可克服自由基的毒性及怕氧的缺陷，同时具有精确的时空可控性和合成简单等特点。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种非自由基光交联水凝胶材料制备方法。
本发明的另一个目的是提供非自由基光交联水凝胶材料制备方法制得的产品。
本发明的再一个目的是提供非自由基光交联水凝胶材料制备方法所制得产品的应用。
本发明的非自由基光交联水凝胶材料制备方法包括以下步骤：将组分A-邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物溶于生物相容性介质得到溶液A，将组分B-酰肼、羟胺或伯胺类高分子衍生物溶于生物相容性介质得到溶液B；将溶液A和溶液B混合均匀得到水凝胶前驱体溶液；水凝胶前驱体溶液在光源照射下，组分A中的邻硝基苄基在光激发下产生的醛基与组分B中的酰肼、羟胺或伯胺基团以分别形成腙、肟、希夫碱的形式交联形成水凝胶。
组分A-邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物具有式Ⅰ结构：
其中，R1为-H或选自以下组的取代基：酯键类如-CO(CH2)xCH3、-CO(CH2CH2O)xCH3、-CO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3等，醚键类如-(CH2)xCH3、-(CH2CH2O)xCH3、-(CH2)x(CH2CH2O)yCH3、等，碳酸酯键类如-COO(CH2)xCH3、-COO(CH2CH2O)xCH3、-COO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3等，异氰酸酯键类如-CONH(CH2)xCH3、-CONH(CH2CH2O)xCH3、-CONH(CH2)x(CH2CH2O)yCH3等，其中x和y≥0且为整数；R2为-H或选自以下组的取代基：-O(CH2)xCH3、-O(CH2CH2O)xCH3、-O(CH2)x(CH2CH2O)yCH3等，其中x和y≥0且为整数；R3选自氨基类连接键-O(CH2)xCONH(CH2)yNH-等、卤代类连接键-O(CH2)x-等和羧基类连接键-O(CH2)xCO-等，其中x和y≥1且为整数；R4为-H或-CONH(CH2)xCH3等取代基，其中x≥0且为整数；P1为亲水性或水溶性天然多糖类或蛋白及多肽类或亲水性或水溶性合成聚合物等。
组分B-酰肼、羟胺或伯胺类高分子衍生物分别具有结构式IIA、IIB和IIC：
其中，n≥2，P2、P3、P4为亲水性或水溶性天然多糖类或蛋白及多肽类或亲水性或水溶性合成聚合物等。
本发明的制备方法中，邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物中的高分子P1可以是亲水或水溶性天然高聚物，例如天然多糖类(如：透明质酸、肝素、海藻酸、葡聚糖、羧甲基纤维素、乙二醇壳聚糖、丙二醇壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、羧甲基壳聚糖、壳聚糖季铵盐等)及其修饰物或降解物；也可以是蛋白或多肽类，比如各种亲水性或水溶性动植物蛋白、胶原、血清蛋白、明胶及其修饰物、改性物和及其降解的多肽类等；也可以是亲水或水溶性合成聚合物，例如两臂或多臂聚乙二醇、聚乙烯亚胺、树枝体、合成多肽、聚赖氨酸或(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺等；以上聚合或接枝的水溶或亲水性聚合物中，单分子聚合物的邻硝基苄基类光扳机的平均个数大于或等于2(即n≥2)。另外，所述的邻硝基苄基修饰的高分子衍生物可以是同时含有一种或一种以上不同基团的亲水或水溶性高分子，或者是一种或一种以上不同基团的亲水或水溶性高分子的混合物。
本发明制备方法中，酰肼、羟胺或伯胺类高分子衍生物中，P2-(CO-NH-NH2)n代表含多酰肼基(n≥2)的水溶性或亲水性的高分子，高分子可以为天然多糖(如葡聚糖、透明质酸、肝素、海藻酸、羧甲基纤维素、乙二醇壳聚糖、丙二醇壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、羧甲基壳聚糖、壳聚糖季铵盐等)及其修饰或降解物；也可以是蛋白及多肽类(如各种亲水性或水溶性动植物蛋白、胶原、血清蛋白、明胶等)及其修饰物、改性物和及其降解的多肽类；也可以是合成的亲水或水溶性共聚物，例如聚乙二醇类(如两臂或多臂羧基聚乙二醇)、聚乙烯亚胺、树枝体、合成多肽、聚赖氨酸、(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺的聚合物及其修饰物。其中，P3-(O-NH2)n代表含多(n≥2)羟胺基的水溶性或亲水性的高分子。高分子可以为天然多糖(如葡聚糖、透明质酸、肝素、海藻酸、羧甲基纤维素、乙二醇壳聚糖、丙二醇壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、羧甲基壳聚糖、壳聚糖季铵盐等)及其修饰物或降解物，也可以是蛋白及多肽类(如亲水性或水溶性动植物蛋白、胶原、血清蛋白、明胶)及其修饰物、改性物和及其降解的多肽，也可以为人工聚合的亲水或水溶性共聚物，例如两臂或多臂聚乙二醇类、聚乙烯亚胺、树枝体、合成多肽、聚赖氨酸、(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺的聚合物及其修饰物。其中，P4-(NH2)n代表含多(n≥2)氨基基团的水溶性或亲水性的高分子，可以是人工合成聚胺类高分子及其修饰物(如聚乙烯亚胺、树枝体，两臂或多臂氨基聚乙二醇)，或天然含氨基多糖类亲水或水溶性高分子及其修饰物或降解物(如乙二醇壳聚糖、丙二醇壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖季铵盐、羧甲基壳聚糖、壳寡糖等)；也可以是蛋白及多肽类(如亲水性或水溶性动植物蛋白、胶原、血清蛋白、明胶)及其改性物或降解物和及其降解的多肽；也可以为人工聚合的亲水或水溶性共聚物，例如两臂或多臂聚乙二醇类、聚乙烯亚胺、树枝体、合成多肽、聚赖氨酸、(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺的聚合物及其修饰物。另外，所述的酰肼、羟胺或伯胺类高分子衍生物也可以是同时含有以上一种或一种以上不同基团的亲水或水溶性高分子，或者含有一种或一种以上不同基团的亲水或水溶性高分子的混合物。
本发明的制备方法中，生物相容性介质选自蒸馏水、生理盐水、缓冲液和细胞培养基溶液。根据不同的应用，可选取不同的介质。
本发明的制备方法中，溶液A和溶液B混合均匀形成的水凝胶前驱体溶液中，邻硝基苄基基团与酰肼/羟胺/伯胺基团的摩尔比可以为1:0.02-50，优选为1:0.1-10，聚合物总浓度可以为0.1％wt-60％wt，优选为1％wt-10％wt。
本发明的制备方法中，光源的波长根据邻硝基苄类光扳机的吸收来确定，可以为250-500nm，优选为300-400nm，进一步优选为365nm。
本发明制备方法采用的技术原理是：邻硝基苄基类光扳机在光激发下产生醛基，所形成的醛基与酰肼、羟胺或伯胺基团快速缩合分别以形成腙、肟、希夫碱的方式交联形成水凝胶。
其中，-R5-NH2为-CONHNH2、-O-NH2或-NH2。
本发明中，邻硝基苄基修饰的高分子衍生物的制备方法为化学标记法和人工聚合的方法。其中，化学标记法是利用高分子与邻硝基苄基衍生物中所含的化学基团间的化学反应而连接，可以是羧基的高分子与含氨基的邻硝基苄基类小分子标记(参考文献O.P.Oommen,S.Wang,M.Kisiel,M.Sloff,J.Hilborn,O.P.Varghese,Adv.Funct.Mater.2013,23,1273.)、也可以是含羟基的高分子与含羧基的或含溴的邻硝基苄基类小分子标记(参考文献K.Peng,I.Tomatsu,A.V.Korobko,A.Kros,SoftMatter 2010,6,85；L.Li,N.Wang,X.Jin,R.Deng,S.Nie,L.Sun,Q.Wu,Y.Wei,C.Gong,Biomaterials2014,35,3903.)、也可以是含氨基的高分子与含溴的邻硝基苄基类小分子标记(参考文献L.Li,N.Wang,X.Jin,R.Deng,S.Nie,L.Sun,Q.Wu,Y.Wei,C.Gong,Biomaterials 2014,35,3903.)等标记方法。人工聚合的方法是利用邻硝基苄基衍生物功能单体与其它共单体共聚，可以是无规自由基聚合方法，也可以是控制自由基聚合方法(比如ATRP聚合、RAFT聚合方法)等。
本发明中，邻硝基苄基修饰的聚乙二醇类或天然多糖类高分子衍生物的制备方法为：将含有羧基的水溶性聚合物或高分子于蒸馏水中溶解，加入含有活性官能团的氨基的邻硝基苄基小分子后，加入缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)和活化剂羟基苯并三唑(HOBt)，然后在室温下搅拌24-48h。反应结束后，将反应液加入透析袋中用稀盐酸溶液透析2-3d，然后冷冻干燥，即可得到所述的邻硝基苄基修饰的高分子衍生物。
上述含有羧基的水溶性聚合物或高分子可以为聚乙二醇类、含羧基的多糖类(如：透明质酸、羧甲基纤维素、海藻酸等)，优选为多臂羧基聚乙二醇、透明质酸、羧甲基纤维素。进一步优选为透明质酸。
本发明中，邻硝基苄基修饰的聚乙二醇类或天然多糖类高分子衍生物的制备方法为：将含有羟基的水溶性聚合物溶解后，加入含有活性官能团的羧基的邻硝基苄基小分子后，加入缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)和催化剂对甲苯磺酸吡啶盐(DPTS)，然后在室温下搅拌24-48h。反应结束后，将反应液倒入难溶性溶剂中重沉淀(比如修饰的聚乙二醇衍生物可倒入乙醚中重沉淀，多糖类高分子衍生物可倒入乙醇中重沉淀)，然后溶于水中用透析袋透析2-3d，冷冻干燥后，即可得到所述的邻硝基苄基修饰的高分子衍生物。
上述含有羟基的水溶性聚合物可以为聚乙二醇类或天然多糖类，优选为多臂聚乙二醇、葡聚糖，进一步优选为葡聚糖。
本发明中，邻硝基苄基修饰的聚乙二醇类或天然多糖类高分子衍生物的制备方法为：将含有氨基或羟基的水溶性聚合物于蒸馏水中溶解，加入含有活性官能团的溴的邻硝基苄基小分子后，加入碳酸钾作为碱，在室温下反应24-48h。反应结束后，将反应液倒入难溶性溶剂(比如修饰的聚乙二醇衍生物可倒入乙醚中，修饰的多糖类高分子衍生物可倒入乙醇中)中重沉淀，然后溶于水中用透析袋透析2-3d，冷冻干燥后，即可得到所述的邻硝基苄基修饰的高分子衍生物。
上述含有氨基或羟基的水溶性聚合物可以为含氨基或羟基的聚乙二醇类或天然多糖类，优选为多臂氨基聚乙二醇、多臂羟基聚乙二醇、乙二醇壳聚糖、丙二醇壳聚糖、羧甲基壳聚糖、壳聚糖乳酸盐类或天然多糖类，进一步优选为乙二醇壳聚糖、多臂羟基聚乙二醇。
上述反应中，水溶性聚合物中的羧基、氨基或羟基与小分子邻硝基苄基类衍生物的摩尔比优选为1:0.1-2；氨基修饰的邻硝基苄基类小分子与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)、活化剂羟基苯并三唑(HOBt)的摩尔比优选为1:2:1.5，羧基修饰的邻硝基苄基类小分子与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)、催化剂DPTS的摩尔比优选为1:2:1.5，溴代的邻硝基苄基类小分子与碳酸钾的摩尔比优选为1:2。
本发明中，邻硝基苄基修饰的合成共聚物的制备方法为：将邻硝基苄基可聚合单体衍生物与一种或几种可聚合共单体经过聚合即可得邻硝基苄基修饰的合成共聚物。经过多次溶解-重沉淀的方法将其纯化。
上述邻硝基苄基可聚合单体衍生物可以为(甲基)丙烯酸酯类、(甲基)丙烯酰胺类，优选为甲基丙烯酸酯类和丙烯酰胺类，进一步优选为甲基丙烯酸酯类。
上述可聚合共单体中至少一种必须是水溶性共单体，可以为甲基丙烯酸聚乙二醇酯(PEG-MA)、丙烯酸聚乙二醇酯、甲基丙烯酸(MAA)、丙烯酸(AA)、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺(AM)等任意具有水溶性的可聚合单体，优选为甲基丙烯酸聚乙二醇酯(PEG-MA)。其它共单体根据不同的应用而选择。
上述邻硝基苄基可聚合单体衍生物与水溶性共单体的聚合摩尔比可以为1:20-1:2，优选为1:9-1:3，进一步优选为1:4。
上述聚合方法可以是无规自由基聚合、也可以是控制自由基聚合(比如RAFT聚合、ATRP聚合等)。优选为无规自由基聚合。即邻硝基苄基可聚合单体衍生物与共单体共溶于一定的溶剂中，加入自由基引发剂充分溶解后，经过三次冷冻-抽真空循环操作后，在加热条件下反应过夜。待反应结束后，将反应液倒入无水乙醚中沉淀，经过多次溶解-重沉淀的纯化过程，真空干燥后即可得到含邻硝基苄基的共聚合物。(参考文献G.Delaittre,T.Pauloehrl,M.Bastmeyer,C.Barner-Kowollik,Macromolecules 2012,45,1792-1802.)
本发明中，酰肼修饰的高分子衍生物的制备方法为：将含有羧基的水溶性聚合物和二酰肼于蒸馏水中溶解，加入缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)和活化剂羟基苯并三唑(HOBt)，然后在室温下搅拌24-48h。反应结束后，将反应液倒入透析袋中用稀盐酸溶液透析2-3d，然后冷冻干燥，即可得到所述的酰肼修饰的高分子衍生物。
上述含有羧基的水溶性聚合物可以为羧基聚乙二醇类、含羧基的多糖类(如壳聚糖乳酸盐、羧甲基壳聚糖、透明质酸、海藻酸、羧甲基纤维素等)，优选为多臂羧基聚乙二醇、透明质酸，进一步优选为透明质酸。
上述反应中，小分子二酰肼可以为碳二酰肼、草酸二酰肼、丙二酸二酰肼、丁二酸二酰肼、戊二酸二酰肼、己二酸二酰肼、庚二酸二酰肼等任意二酰肼，优选为碳二酰肼、草酸二酰肼、己二酸二酰肼，进一步优选为碳二酰肼。水溶性聚合物中的羧基与小分子二酰肼的摩尔比优选为1:0.1-2；二酰肼小分子与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)、活化剂羟基苯并三唑(HOBt)的摩尔比优选为1:2:1.5。
本发明中，羟胺修饰的高分子衍生物的制备方法为：将含有羟基的聚合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺溶于二氯甲烷溶液中，加入三苯基膦后，慢慢滴加二异丙基偶氮二羧酸酯并反应16-24h后，将聚合物在乙醚中沉淀出来，然后重新溶到二氯甲烷溶液中，加入水合肼反应1-3h后，即可得到羟胺修饰的高分子衍生物。
上述含有羟基的聚合物可以为聚乙二醇类，多糖类(如葡聚糖、壳聚糖)，优选为多臂羟基聚乙二醇。
上述反应中，聚合物中的羟基与N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、二异丙基偶氮二羧酸酯、水合肼的摩尔比优选为1:10:10:10:10。
本发明中，氨基修饰的水溶性聚合物可以是人工合成聚胺类高分子及其修饰物(如聚乙烯亚胺PEI、树枝体PAMAM，两臂或多臂氨基聚乙二醇)，或天然含氨基多糖类亲水或水溶性高分子及其修饰物或降解物(如乙二醇壳聚糖、丙二醇壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、羧甲基壳聚糖、壳寡糖等)；也可以是生物或经微生物表达后提取的蛋白及其改性物或降解物(如胶原，血清蛋白及明胶等)；也可以是人工合成或通过微生物表达并提取的含两个或两个氨基以上的亲水或水溶性多肽(如聚赖氨酸等)或(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺类聚合物及其修饰物。优选为明胶、乙二醇壳聚糖。
本发明提供了用本发明方法制备得到的水凝胶，可以称为非自由基光化学交联水凝胶。
本发明进一步提供了用本发明方法制备水凝胶的试剂盒，包含：组分A--式Ⅰ所示邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物；组分B--式IIA、IIB和IIC所示酰肼、羟胺或伯胺类高分子衍生物；及有关水凝胶制备及应用的说明书。
本发明试剂盒中还可包含生物相容性介质，如缓冲剂和细胞培养基。
本发明试剂盒中的说明书上记载着水凝胶的应用包括其在组织修复、美容及作为细胞、蛋白或药物载体的应用。
本发明公开了上述非自由基光化学交联水凝胶作为创面组织修复-皮肤创伤修复的应用。
本发明还公开了上述非自由基光化学交联水凝胶作为创面组织隔离-术后防粘连的应用。
本发明还公开了上述非自由基光化学交联水凝胶作为细胞、蛋白或药物载体的应用。
本发明还公开了上述非自由基光化学交联水凝胶在美容上的应用。
本发明与现有技术相比具有下列创新点：
(1)本发明公开了一种光化学交联制备水凝胶材料的新方法，和热化学交联的方法或成型凝胶及固体胶膜相比，光交联制备水凝胶具有时空精确可控和操作便捷的特点和优势；
(2)本发明方法的原料来源十分广泛，制备简单，应用成本低，可以根据使用的需要对水凝胶的化学结构、组成、强度、厚薄等实施灵活调节，适用面十分广泛；
(3)本发明公开的光化学交联制备水凝胶是非自由基机制，有效克服了传统自由基光交联机制的生物毒性和氧气阻聚等缺陷；
(4)可以在组织表面实现光原位凝胶，具有操作便捷，原位成型，对生物组织具有很好的粘附性等优势；
(5)凝胶的化学结构、组成和降解性以及强度、厚薄可调，可以根据不同的应用而灵活地调节凝胶材料的组成和性质，尤其可以在创面原位成薄胶，特别适用于临床创面的组织修复和隔离，同时该方法制备的水凝胶也可以为细胞或蛋白提供一种原位载体，有效应用于组织工程和再生医学。
附图说明
图1为10％wt水凝胶前驱液(共聚物-NB+PEG-4ONH2)光照成胶实时流变曲线图。
图2显示非自由基光化学交联水凝胶(HA-NB+HA-CDH)的吸水溶胀比与水凝胶前驱液质量浓度的关系。
图3显示用扫描电镜(SEM)观察非自由基光化学交联水凝胶(10％wt,共聚物-NB+PEG-4ONH2)的图案化。
图4为非自由基光化学原位交联水凝胶应用于大鼠皮肤创面修复的效果直观图。
图5为非自由基光化学原位交联水凝胶应用于家兔腹部创面组织隔离的效果直观图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明作更详细的描述。下面结合附图以及实施例对本发明作进一步描述，但这些实施例仅仅是对本发明最佳实施方式的描述，并不对本发明的范围有任何限制。本领域技术人员在不背离本发明精神和保护范围的情况下作出的其它任何变化和修改，仍包括在本发明保护范围之内。
实施例一：邻硝基苄基修饰的透明质酸衍生物(HA-NB)的合成
(1)化合物1的合成：按参考文献Pauloehrl,T.；Delaittre,G.；Bruns,M.；Meiβler,M.；H.G.；Bastmeyer,M.；Barner-Kowollik,C.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,9181公开的方法进行合成。
(2)化合物2的合成：将化合物1(1g,3.3mmol)和乙二胺(1.1mL)溶于甲醇(50mL)中，回流过夜反应后，减压旋蒸，将粗产物溶于甲醇中，在乙酸乙酯中重沉淀。经过多次溶解-重沉淀后，过滤、真空干燥即可得到纯的化合物2(0.93g，产率85％)。
(3)HA-NB的合成：将透明质酸HA(400mg)溶于50mL蒸馏水中至完全溶解，加入羟基苯并三唑(HOBt，153mg)，然后将溶于甲醇中的化合物2(224mg,0.69mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl，200mg)加入到上述溶液中室温反应48h后，先用含氯化钠的稀盐酸溶液(pH＝3.5)透析1d，再用纯水透析1d后，冷冻干燥即可得到HA-NB(410mg)，根据其核磁氢谱图，可以计算出邻硝基苄基的修饰度大约为7％。
实施例二：邻硝基苄基修饰的葡聚糖衍生物(葡聚糖-NB)的合成
(1)化合物3的合成：按参考文献Pauloehrl,T.；Delaittre,G.；Bruns,M.；Meiβler,M.；H.G.；Bastmeyer,M.；Barner-Kowollik,C.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,9181公开的方法进行合成。
(2)葡聚糖-NB合成：称取1g干燥的Dextran溶于干燥的DMSO溶液中，将化合物3(0.23g,0.62mmol)、EDC-HCl(0.76g,3.96mmol)和DPTS(0.12g)依次加入到上述dextran溶液中，室温下搅拌反应48h。反应结束后，将溶液倒入冷的乙醇中重沉淀，经过3次溶解-重沉淀的过程纯化，真空干燥后即可得到纯净的葡聚糖-NB(0.8g)，根据其核磁氢谱图，可计算出邻硝基苄基的修饰度大约为10％。
实施例三：邻硝基苄基修饰的壳聚糖衍生物(壳聚糖-NB)的合成
(1)溴代邻硝基苄基小分子的合成：
(2)化合物4的合成：称取香草醛3-甲氧基4-羟基苯甲醛(0.76g,4.9mmol)，K2CO3(1.37g,9.9mmol)，二溴乙烷(1.28g,6.9mmol)共溶于干燥的DMF溶液中，在80℃下反应约1h。待反应结束后，将反应溶液倒入冰水中析出并过滤洗涤。粗产物用柱层析色谱法过柱纯化后(石油醚:乙酸乙酯＝8:2)即可得到纯净的化合物4(1.1g,80％)。
(3)化合物5的合成：将化合物4(2.00g,7.32mmol)溶于15mL冰的浓H2SO4中至完全溶解。将硝酸胍(0.9g,7.37mmol)缓慢加入到上述溶液中，室温下反应大约30min。反应结束后，将反应溶液倒入冰水中析出，抽滤并多次洗涤，用乙醇重结晶后即可得纯净的化合物5(1.5g,70％)。
(4)化合物6的合成：将化合物5(2.58g,8.5mmol)溶于甲醇中，慢慢加入NaBH4(0.48g,12.75mmol)，室温反应2h后，减压蒸馏旋干并过柱纯化(EA:PE＝5:1)即可得到纯净的化合物6(2.28g,88％)。
(5)化合物7的合成：将化合物6(0.88g,2.9mmol)溶于二氯甲烷中，依次加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.365g,4.3mmol)和吡啶盐酸盐(72mg,0.6mmol)后，室温条件下反应约2h。减压旋蒸掉溶剂后，用乙醚重结晶即可得到纯净的化合物7(0.73g,65％)。
(6)壳聚糖-NB的合成：将10g壳聚糖加入到75mL异丙醇中形成壳聚糖的悬浮液，25mL的NaOH溶液(10mol/L)分五次慢慢加入到上述壳聚糖的悬浮液中并继续搅拌半小时左右。然后将化合物7(20g)加入到上述溶液中并在60℃条件下反应3h。反应结束后，将混合物溶液过滤，滤液用甲醇/水混合溶剂透析三次、甲醇透析两次后，冷冻干燥即可得到化合物7标记的壳聚糖(9.1g)。将化合物7标记的壳聚糖溶于DMSO中，加入对甲苯磺酸脱除二氢吡喃保护即可得到壳聚糖-NB，根据其核磁氢谱图可计算出邻硝基苄基的修饰度大约为9％。
实施例四：含邻硝基苄基修饰的聚乙二醇衍生物(PEG-4NB)的合成：
将PEG-4OH(1g,0.05mmol)溶于无水乙腈中，加入K2CO3(55.3mg,0.4mmol)搅拌30min后，加入化合物7(0.16g,0.4mmol)于室温下继续反应24h。反应结束后，将大部分溶剂除掉，在乙醚中重沉淀，并多次洗涤，抽滤烘干后即可得到PEG-4NB(1.1g)。根据核磁氢谱图，可计算出邻硝基苄基的修饰度大约为95％。
实施例五：含邻硝基苄基的合成共聚物(共聚物-NB)的合成：
(1)邻硝基苄基甲基丙烯酸酯单体的合成
(2)化合物8的合成：将化合物7(0.5g,1.29mmol)和乙二醇(0.24g,3.87mmol)溶于无水乙腈中，加入K2CO3(0.5g,3.87mmol)做碱，回流过夜反应。待反应结束后，减压旋蒸掉溶剂，过柱纯化，即可得到纯的化合物8(0.34g,72％)。
(3)化合物9的合成：将化合物8(0.64g,1.72mmol)和三乙胺(0.34g,3.44mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴条件下，甲基丙烯酰氯(0.27g,2.58mmol)慢慢逐滴加入到上述溶液中，滴加完后室温条件下过夜反应。反应结束后，减压旋蒸掉溶剂，过柱纯化即可得到纯净的化合物9(0.49g,65％)。
(8)共聚物-NB的合成：称取化合物9(0.28g,0.63mmol)、共单体PEG-MA(0.882g,2.52mmol)和引发剂偶氮二异丁腈(11mg)加入到史莱克管中，并加入无水THF溶解，经过多次冷冻-抽真空循环操作处理后，将该反应体系于75℃条件下反应24h。反应结束后，将反应液倒入冷的乙醚中多次重沉淀纯化，收集到的沉淀干燥后将其溶于无水DMSO中，加入对甲苯磺酸将二氢吡喃保护基团脱掉即可得到共聚物-NB(0.8g)。根据核磁氢谱图，可计算出邻硝基苄基在共聚物中的含量大约为17％。
实施例六：碳二酰肼修饰的透明质酸衍生物(HA-CONHNH2,HA-CDH)的合成
将透明质酸HA(400mg)溶于50mL蒸馏水中至完全溶解，加入羟基苯并三唑(HOBt,153mg)、碳二酰肼(CDH,90mg)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl,90mg)加入到上述溶液中室温反应48h后，先用含氯化钠的稀盐酸溶液(pH＝3.5)透析1d，再用纯水透析1d后，冷冻干燥即可得到HA-NB(410mg)。用TBNS方法测试[Oommen,O.P.；Wang,S.；Kisiel,M.；Sloff,M.；Hilborn,J.；Varghese,O.P.Adv.Funct.Mater.2013,23,1273.]碳二酰肼的修饰度大约为6％。
实施例七：草酸二酰肼修饰的透明质酸衍生物(HA-ODH)的合成
按实施例六的方法，用透明质酸、羟基苯并三唑、草酸二酰肼和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐为原料制得HA-ODH。根据TBNS测试方法，HA-ODH的接枝率约为8％。
实施例八：己二酸二酰肼修饰的透明质酸衍生物(HA-ADH)的合成
按实施例六的方法，用透明质酸、羟基苯并三唑、已二酸二酰肼和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐为原料制得HA-ADH。根据TBNS测试方法，HA-ADH的接枝率约为6％。
实施例九：羟胺修饰的四臂聚乙二醇衍生物(PEG-4ONH2)的合成:
参考文献[Grover,G.N.；Braden,R.L.；Christman,K.L.Adv.Mater.2013,25,2937.]。称取四臂羟基聚乙二醇(PEG-4OH,2g,97.3μmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(634.6mg,3.89mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后在冰浴条件下慢慢加入三苯基膦(1.02g,3.89mmol)并反应约30min。将偶氮二羧酸二异丙酯(765.9μL,3.89mmol)溶于干燥的二氯甲烷中慢慢滴加到上述溶液中并在室温下反应1d。反应结束后，将N-羟基邻苯二甲酰亚胺修饰的四臂聚乙二醇用乙醚重沉淀。然后将上述物质(0.25g,11.8μmol)重新溶解于乙腈中，加入一水合肼(22.9μL,473μmol)继续搅拌2h。然后向该混合物溶液中加入二氯甲烷并用硅藻土抽滤。将滤液减压旋蒸除掉溶剂即可得到羟胺修饰的四臂聚乙二醇(PEG-4ONH2)。
实施例十：羟胺修饰的葡聚糖衍生物的合成
按实施例九的方法，用葡聚糖、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、偶氮二羧酸二异丙酯、一水合肼为原料，制得羟胺修饰的葡聚糖。
实施例十一：非自由基化学交联方法制备水凝胶
按照本发明方法，于37℃下操作，制得不同的凝胶溶液，其组成A:B＝1:1(w/w)，如表1所示。
表1
将上述不同凝胶溶液分别在365-nm(10mW cm-2)条件下照射30s-2min，即可得到不同化学组成的水凝胶。不同的凝胶材料具有不同的生物效应，我们可以根据不同的应用针对性地选择凝胶材料的组成。
实施例十二：非自由基光交联水凝胶流变分析
流变分析是采用AR2000ex流变仪(TA)，在37℃的测试平台 上进行流变测试。本实例研究了紫外光照时间和聚合物浓度对水凝胶的储存模量的影响。图1为用实例五制备的共聚物-NB和实例七制备的PEG-4ONH2以等质量比配制的10％wt的溶液在光照下的成胶曲线。从图中可以看出，该溶液在约30s时开始成胶，直至100s左右完全成胶，且完全成胶时的模量可以达到104Pa。另外，凝胶的强度与凝胶溶液的质量浓度是成正比的，凝胶质量浓度越大，所成凝胶的强度越大。其它不同材料组成的水凝胶体系的成胶点和凝胶强度表2所示。
表2
水凝胶材料组成(A/B) 成胶点(s) 凝胶强度(Pa)
HA-CDH/HA-NB(2％wt) 20 1250
HA-CDH/壳聚糖-NB(2％wt) 25 1506
HA-CDH/共聚物-NB(5％wt) 23 5030
PEG-ONH2/HA-NB(5％wt) 28 3509
PEG-ONH2/壳聚糖-NB(5％wt) 30 4020
PEG-ONH2/共聚物-NB(10％wt) 30 10065
明胶/HA-NB(5％wt) 28 3080
Gelatin/壳聚糖-NB(5％wt) 32 4027
Gelatin/共聚物-NB(5％wt) 26 5490
实施例十三：非自由基光交联化学水凝胶的吸水溶胀比随凝胶溶液的质量浓度的变化。
以实施例一制备的HA-NB和实施例六制备的HA-CDH以等质量比配制的1％wt和2％wt的水凝胶为例，将其放入水中使吸水溶胀约24h后，测试该水凝胶的吸水溶胀比。从图2可以看出，在低浓度条件下形成的水凝胶具有较高的溶胀比，而在较高浓度下形成的水凝胶具有较低的溶胀比，主要是因为高浓度凝胶前驱体溶液形成的凝胶的交联密度比较大，导致其吸水能力下降。
本实验中，样品浸泡24h被认为达到平衡状态，W溶胀指的是凝胶在介质中浸泡24h后的重量，W干燥指的是凝胶冷冻干燥后的重量。
实施例十四：非自由基光交联化学成胶方法可以对水凝胶进行图案化固定
称取等质量的实施例五制备的共聚物-NB和实施例七制备的PEG-ONH2以等质量比共溶于蒸馏水中，得到总质量浓度为10wt％的水凝胶前驱体溶液。将该溶液平铺到预处理过的玻璃片(piranha溶液处理过)上，镀铬的光掩模置于其上方，固定掩模与玻璃片的间距约为2mm，365nm光源(10mW cm-2)照射约30s-1min后，用二次水缓慢冲洗显影后，用扫描电镜测试其形貌(图3)。图3中清晰的图案可以充分说明该类非自由基光交联成胶具有非常精确的时空可控性。
实施例十五：非自由基光交联化学原位成胶应用于大鼠皮肤创面修复
采用SD大鼠，每只大鼠均接受背部创伤处理，建立创伤模型。为保持数据可比性，4种材料(a:1％wt(HA-NB+HA-CDH)-光致原位成胶；b:2％wt(HA-NB+HA-CDH)-光致原位成胶；c:商品用3M人工皮肤；d:模型空白组)统一在一只大鼠的背部做测试(每组10只)。术后0、4、7、14、21d分别观察创面外表修复情况以及伤口切片组织染色分析。如图4所示，两种不同浓度的非自由基光交联化学原位成胶材料(a、b组)对促进创面组织的修复能力明显好于商品化固体膜材料和模型空白组。切片组织染色的分析结果也证实了这一结论，而且这种非自由基光交联化学原位成胶材料对组织和细胞是生物友好的，并没有炎性细胞的发现。
实施例十六：非自由基光交联化学原位成胶应用于家兔腹部创面组织隔离
采用新西兰雄性大白兔，实验前按体重随机分组(每组10只)：a:2wt％(HA-NB+HA-CDH)-光致原位成胶组、b:医用防粘连膜组、c:模型空白组。每只动物均接受腹膜和盲肠创伤处理，建立腹腔粘连模型。14天后，采用空气静脉注射处死动物，观察不同组的腹壁和盲肠粘连情况。如图5所示，模型空白对照组(c组)的家兔，其腹臂和盲肠粘连非常严重；实验组(2％wt(HA-NB+HA-CDH)-光致原位成胶组，a组)的家兔，其腹壁和盲肠基本没有发生粘连，十只动物中仅仅只有一只动物出现轻度的粘连，而且凝胶材料基本降解完全。另外，从创面组织切片染色分析结果显示，并没有炎症细胞产生。这些结果说明，该类非自由基光交联化学原位成胶材料对创面的组织确实有很好的隔离效果，并且对组织和细胞具有很好的生物相容性。
实施例十七：非自由基光交联化学原位成胶应用于细胞、蛋白或药物载体的应用
基于该类非自由基光交联独特的光交联机制，该方法可以原位将细胞、蛋白或药物分子包裹在水凝胶中，并同时具有很好的生物相容性。可以作为细胞生物学研究，模拟细胞在体内的生长环境，即充当ECM的作用，比如通过控制凝胶的强度诱导干细胞不同的分化方向；也可以作为蛋白或药物分子向病变部位的缓释研究。以作为细胞3D ECM为例具体介绍如下：称取等质量的实施例一制备的HA-NB和乙二醇壳聚糖溶于α-MEM中，配成一定质量浓度的水凝胶前躯体溶液。将模型细胞MSC用胰蛋白酶酶解离心，加入到上述水凝胶前驱体溶液中充分混合均匀得到细胞密度为4×106细胞/mL的细胞悬浮液。取25μL上述悬浮液于24孔细胞培养板中，用365-nm光源照射成胶，加入培养基、抗生素，在37℃/5％CO2条件下培养。通过控制光源照射的时间或强度、或水凝胶前驱体溶液的质量浓度来控制水凝胶的强度，以此来观察凝胶的不同强度对干细胞MSC分化的影响。检测方法可参考文献C.Yang,M.W.Tibbitt,L.Basta,K.S.Anseth,Nature Mater.2014,13,645-652；O.Jeon,D.S.Alt,S.W.Linderman,E.Alsberg,Adv Mater 2013,25,6366-6372。
实施例十八：非自由基光交联化学原位成胶应用于皮肤的保湿美白除皱
透明质酸在皮肤中大量存在，它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性和防止衰老，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。明胶是胶原蛋白多级的降解产物，现已被人们广泛用于美容领域。鉴于本发明的非自由基光交联化学原位成胶方法操作方便和原位可控性，可以用作水凝胶面膜，用于对皮肤的美白保湿除皱等。例如，选用实施例十一中的HA-NB/明胶作为水凝胶材料基质。可以在HA-NB/明胶水凝胶材料中加入一些精华物质，在光照成胶的同时，这些精华因子被包裹在水凝胶膜中，并且可以在人脸的轮廓模拟物上成胶，直接制备一种多功能性的贴近人脸轮廓的水凝胶面膜。这种水凝胶面膜能够聚集大量的水分，能够很好地贴服皮肤，而且能持续给皮肤补水，同时，水凝胶面膜中添加的功效性的精华素，也同时从水凝胶面膜中释放出来，达到人们想要的美容效果。

Claims (13)

1.一种非自由基光交联水凝胶制备方法，包括以下步骤：将组分A溶于生物相容性介质得到溶液A，将组分B-酰肼、羟胺或伯胺类高分子衍生物溶于生物相容性介质得到溶液B；将溶液A和溶液B混合均匀得到水凝胶前驱体溶液；水凝胶前驱体溶液在光照下，组分A中的邻硝基苄基在光激发下产生的醛基与组分B中的酰肼、羟胺或伯胺基团以分别形成腙、肟、希夫碱的形式交联形成水凝胶，
其中所述组分A为式Ⅰ所示邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物：
式I中，R1为-H或选自-CO(CH2)xCH3、-CO(CH2CH2O)xCH3、-CO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3的酯键类、选自-(CH2)xCH3、-(CH2CH2O)xCH3、-(CH2)x(CH2CH2O)yCH3、的醚键类、选自-COO(CH2)xCH3、-COO(CH2CH2O)xCH3、-COO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3的碳酸酯键类、选自-CONH(CH2)xCH3、-CONH(CH2CH2O)xCH3、-CONH(CH2)x(CH2CH2O)yCH3的异氰酸酯键类，其中x和y≥0且为整数；R2为-H或选自-O(CH2)xCH3、-O(CH2CH2O)xCH3、-O(CH2)x(CH2CH2O)yCH3的取代基，其中x和y≥0且为整数；R3选自氨基类连接键-O(CH2)xCONH(CH2)yNH-、卤代类连接键-O(CH2)x-和羧基类连接键-O(CH2)xCO-，其中x和y≥1且为整数；R4为-H或-CONH(CH2)xCH3，其中x≥0且为整数；P1为亲水性或水溶性天然多糖类或蛋白及多肽类或亲水性或水溶性合成聚合物；
所述组分B为酰肼、羟胺或伯胺类高分子衍生物，分别具有结构式IIA、IIB和IIC：
其中，n≥2，P2、P3、P4为亲水性或水溶性天然多糖类或蛋白及多肽类或亲水性或水溶性合成聚合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中所述天然多糖类选自透明质酸、海藻酸、肝素、葡聚糖、羧甲基纤维素、乙二醇壳聚糖、丙二醇壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、羧甲基壳聚糖、壳聚糖季铵盐及其修饰物或降解物；所述的蛋白及多肽类选自各种亲水性或水溶性动植物蛋白、胶原、血清蛋白、明胶及其修饰物、改性物和及其降解的多肽类，所述亲水性或水溶性合成聚合物选自两臂或多臂聚乙二醇、聚乙烯亚胺、合成多肽、聚赖氨酸和(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺的聚合物及其修饰物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中所述生物相容性介质选自蒸馏水、生理盐水、缓冲液和细胞培养基溶液。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中所述水凝胶前驱体溶液中，邻硝基苄基基团与酰肼/羟胺/伯胺基团的摩尔比为1:0.02-50；聚合物总浓度为0.1％wt-60％wt。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中所述水凝胶前驱体溶液中，邻硝基苄基基团与酰肼/羟胺/伯胺基团的摩尔比为1:0.1-10；聚合物总浓度为1％wt-10％wt。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中所述光照所使用光源的波长为250-500nm。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中所述光照所使用光源的波长为300-400nm。
8.如权利要求6所述的制备方法，其中所述光照所使用光源的波长为365nm。
9.一种非自由基光化学交联水凝胶，由权利要求1所述方法制备而得到。
10.一种用于权利要求1所述非自由基光交联水凝胶材料制备方法的试剂盒，包含：组分A--式Ⅰ所示邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物；组分B--式IIA、IIB和IIC所示酰肼、羟胺或伯胺类高分子衍生物；及有关水凝胶制备及应用的说明书。
11.如权利要求10所述的试剂盒，其中还包含生物相容性介质。
12.如权利要求11所述的试剂盒，其中还包含缓冲剂和细胞培养基。
13.如权利要求10所述的试剂盒，其中所述说明书中关于水凝胶的应用包括其在组织修复、美容及作为细胞、蛋白或药物载体上的应用。
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