CN105125497A - 一种n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺注射剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射剂的制备方法，包括1）取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量2-10%的泊洛沙姆188，加入注射用水，使得溶液浓度为12-18%，充分搅拌溶解；2）向步骤1）所得溶液加入溶液总重的0.45-0.50%的活性炭，脱炭后，利用0.22μm的滤膜过滤除菌；3）对步骤2）所得物进行喷雾干燥。本发明所得制剂的有关物质含量少、稳定性高；本发明所得制剂的含水量少；本发明制备工艺简单，仅需简单的喷雾干燥。
Description
技术领域
本发明属于N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制剂领域，具体涉及一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射剂的制备方法。
背景技术
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺作为谷氨酰胺的重要药用载体，一直受到较高的关注。
目前，在N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射剂的制备方面，主要有三个方面的考虑：（1）注射剂的杂质和注射剂的稳定性；（2）注射用的制剂含水量；（3）制备成本。
中国专利201110092054.1通过对冻干工艺的改进，降低了制剂的含水量，但其冻干工艺复杂，对装盘厚度等有着较为严格的要求，极其不易大规模生产。
中国专利200910147826.X通过利用脂质体技术制备了可长期存放的制剂，虽其声称相对于中国专利CN100428931C制备工艺更简单，但实际上其制备方法更为复杂，仅仅是稳定性得到了一些提高。
重要的是，现有技术对于注射剂的杂质控制并不理想，使得用药存在一定的安全隐患。
因此，寻求一种制备工艺简单、制备成本低、杂质少、稳定性高的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射剂的制备方法显得尤为迫切。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、制备成本低、杂质少、稳定性高的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射剂的制备方法，该方法包括步骤：
1）向N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入注射用水，充分搅拌溶解，得到溶液；
2）向步骤1）所得溶液加入活性炭，脱炭后，过滤除菌；
3）对步骤2）所得物进行干燥；
其特征在于，
（A）步骤1）中的溶液浓度为12-18%；
（B）步骤2）中的活性炭加入量为溶液总重的0.45-0.5%；
（C）步骤1）中还加入N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量2-10%的泊洛沙姆188并与N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料混合；
（D）步骤3）的干燥方式为喷雾干燥。
本发明的发明人发现，当将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料与重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料的2-10%的泊洛沙姆188混合，并制备成浓度为12-18%的溶剂后，再用上述浓度的活性炭进行处理，就可以利用普通的喷雾干燥方式进行干燥。所得制剂的含水量最低可低至1.1%，且有关物质的含量最低仅为0.2%，更为重要的是，所得制剂的稳定性也十分的优秀。
本发明的贡献在于创造性的加入少量泊洛沙姆，并通过大量试验的摸索选定溶液浓度和活性炭的加入量，实现了制备简单、成本低、杂质少、稳定性高的多重技术效果。
优选的，泊洛沙姆188的重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量的3-8%。
优选的，泊洛沙姆188的重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量的5-7%。
优选的，泊洛沙姆188的重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量的6%。
当泊洛沙姆188的添加量较低时，所得制剂的稳定性相对较差，然而过高的添加量会使得所得制剂的溶解速度较慢。当泊洛沙姆188的添加量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量的5-7%，特别是为6%时，稳定性和溶解速度均可实现最优的效果。
优选的，步骤1）的溶液浓度为14-17%。
优选的，步骤1）的溶液浓度为15-16%。
优选的，步骤1）的溶液浓度为15.5%。
发明人发现，当溶剂浓度为14-17%，特别是为15.5%时，不仅可以获得水分含量很低，且杂质和稳定性均十分好的技术效果。
优选的，步骤2）中的活性炭加入量为溶液总重的0.45-0.5%。
优选的，步骤2）中的活性炭加入量为溶液总重的0.46-0.49%。
优选的，步骤2）中的活性炭加入量为溶液总重的0.48%。
当活性炭的加入量为溶液总重的0.48%时，可以获得有关物质仅为0.2%的技术效果。
本发明的有益效果：
（1）本发明所得制剂的有关物质含量少、稳定性高；
（2）本发明所得制剂的含水量少；
（3）本发明制备工艺简单，仅需简单的喷雾干燥。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
1）取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量10%的泊洛沙姆188，加入注射用水，使得溶液浓度为12%，充分搅拌溶解；
2）向步骤1）所得溶液加入溶液总重的0.5%的活性炭，脱炭后，利用0.22μm的滤膜过滤除菌；
3）对步骤2）所得物进行喷雾干燥。
实施例2
1）取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量2%的泊洛沙姆188，加入注射用水，使得溶液浓度为18%，充分搅拌溶解；
2）向步骤1）所得溶液加入溶液总重的0.45%的活性炭，脱炭后，利用0.22μm的滤膜过滤除菌；
3）对步骤2）所得物进行喷雾干燥。
实施例3
1）取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量3%的泊洛沙姆188，加入注射用水，使得溶液浓度为14%，充分搅拌溶解；
2）向步骤1）所得溶液加入溶液总重的0.49%的活性炭，脱炭后，利用0.22μm的滤膜过滤除菌；
3）对步骤2）所得物进行喷雾干燥。
实施例4
1）取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量8%的泊洛沙姆188，加入注射用水，使得溶液浓度为17%，充分搅拌溶解；
2）向步骤1）所得溶液加入溶液总重的0.46%的活性炭，脱炭后，利用0.22μm的滤膜过滤除菌；
3）对步骤2）所得物进行喷雾干燥。
实施例5
1）取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量5%的泊洛沙姆188，加入注射用水，使得溶液浓度为15%，充分搅拌溶解；
2）向步骤1）所得溶液加入溶液总重的0.48%的活性炭，脱炭后，利用0.22μm的滤膜过滤除菌；
3）对步骤2）所得物进行喷雾干燥。
实施例6
1）取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量7%的泊洛沙姆188，加入注射用水，使得溶液浓度为17%，充分搅拌溶解；
2）向步骤1）所得溶液加入溶液总重的0.47%的活性炭，脱炭后，利用0.22μm的滤膜过滤除菌；
3）对步骤2）所得物进行喷雾干燥。
实施例7
1）取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量6%的泊洛沙姆188，加入注射用水，使得溶液浓度为15.5%，充分搅拌溶解；
2）向步骤1）所得溶液加入溶液总重的0.48%的活性炭，脱炭后，利用0.22μm的滤膜过滤除菌；
3）对步骤2）所得物进行喷雾干燥。
实验例1
对实施例1-实施例7所得制剂的水分含量、有关物质含量、溶解速度、溶液澄清度进行检测，结果如表1所示。
表1
| 性状 | pH | 水分含量（%） | 有关物质含量（%） | 溶液澄清度 | 溶解速度 | |
| 实施例1 | 白色粉末 | 5.5 | 1.43 | 0.33 | 达标 | 易溶 |
| 实施例2 | 白色粉末 | 5.6 | 1.42 | 0.31 | 达标 | 极易溶解 |
| 实施例3 | 白色粉末 | 5.5 | 1.42 | 0.31 | 达标 | 极易溶解 |
| 实施例4 | 白色粉末 | 5.5 | 1.41 | 0.32 | 达标 | 易溶 |
| 实施例5 | 白色粉末 | 5.5 | 1.38 | 0.30 | 达标 | 极易溶解 |
| 实施例6 | 白色粉末 | 5.6 | 1.35 | 0.27 | 达标 | 极易溶解 |
| 实施例7 | 白色粉末 | 5.6 | 1.20 | 0.20 | 达标 | 极易溶解 |
实施例2
取实施例7所得制剂于80℃放置，于10天、30天、90天取样，检测有关物质含量，结果如表2所示。
表2
| 10天 | 30天 | 90天 | |
| 有关物质含量（%） | 0.21 | 0.21 | 0.22 |
取实施例7所得制剂于30℃，相对湿度为80%的环境下放置，于1个月、3个月和6个月取样，检测有关物质含量，结果如表3所示。
表3
| 1个月 | 3个月 | 6个月 | |
| 有关物质含量（%） | 0.21 | 0.22 | 0.22 |
取实施例7所得制剂于室温下放置，于6个月、12个月和18个月取样，检测有关物质含量，结果如表4所示。
表4
| 6个月 | 12个月 | 18个月 | |
| 有关物质含量（%） | 0.21 | 0.22 | 0.22 |
Claims (10)
1.一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射剂的制备方法，其包括步骤：
1）向N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入注射用水，充分搅拌溶解，得到溶液；
2）向步骤1）所得溶液加入活性炭，脱炭后，过滤除菌；
3）对步骤2）所得物进行干燥；
其特征在于，
步骤1）中的溶液浓度为12-18%；
步骤2）中的活性炭加入量为溶液总重的0.45-0.5%；
步骤1）中还加入N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量2-10%的泊洛沙姆188并与N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料混合；
步骤3）的干燥方式为喷雾干燥。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，泊洛沙姆188的重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量的3-8%。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，泊洛沙姆188的重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量的5-7%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，泊洛沙姆188的重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量的6%。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）的溶液浓度为14-17%。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）的溶液浓度为15-16%。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）的溶液浓度为15.5%。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2）中的活性炭加入量为溶液总重的0.45-0.5%。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2）中的活性炭加入量为溶液总重的0.46-0.49%。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2）中的活性炭加入量为溶液总重的0.48%。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Inventor after: Xiang Hongxian Inventor after: Xia Jihong Inventor before: Xiang Hongxian |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
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Effective date of registration: 20181010 Address after: 211100 North Tower (block C) 1007, 1008, two talent building, No. 10, Spark Road, hi tech Zone, Nanjing, Jiangsu. Applicant after: Nanjing Entai Medical Technology Co Ltd Address before: 610041 No. 1, 8 floor, No. 1, Tianfu Avenue, 1388 middle and high tech Zone, Chengdu, Sichuan. Applicant before: CHENGDU YUYA SCIENCE & TECHNOLOGY CO., LTD. |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |