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CN105102421B - 用于从包含全卤代烷基团的受阻苯胺类制备酰胺的方法 - Google Patents

用于从包含全卤代烷基团的受阻苯胺类制备酰胺的方法 Download PDF

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CN105102421B
CN105102421B CN201480019537.0A CN201480019537A CN105102421B CN 105102421 B CN105102421 B CN 105102421B CN 201480019537 A CN201480019537 A CN 201480019537A CN 105102421 B CN105102421 B CN 105102421B
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Abstract

本发明提供了一种用于生产包含全氟代烷基团的受阻苯胺类的新颖和改善的方法，该方法以良好产率，并且通过使用接近化学计算量的酰化剂。

Description

用于从包含全卤代烷基团的受阻苯胺类制备酰胺的方法
已知包含全卤代烷基团的受阻苯胺类对酰化剂具有低的反应性。进行酰化的标准方法(例如，用酸性氯化物或酸酐在碱或亲核性催化剂的存在下处理)仅会导致低产率，主要的副反应是二酰化。通过使用两当量的酰化剂，继之以一个酰基基团的水解裂解，有可能获得适中产率的这些酰胺类。然而，该方法涉及牺牲至少一个当量的通常贵重的酰化配偶体(参见例如，WO 2008000438以及WO 2010127928)。
显然，现有技术方法的一个显著缺点是过量酰化剂的牺牲使用，这使得这一方法不经济并且尤其不适合于大规模生产。
现在已经出人意料地发现一种提高反应性的方法，该方法允许以良好产率并且通过使用接近化学计算量的酰化剂来制备所需酰胺。
因此，本发明的目标是提供一种用于包含全卤代烷基团的受阻苯胺类的酰化的新颖和改善的方法。
因此，本发明涉及一种用于制备具有化学式VI的化合物的方法
该方法包括至少以下步骤a)至c)：
步骤a)
使一种具有化学式(I)的化合物与一种具有化学式(II)的化合物发生反应以获得一种具有化学式(III)的化合物：
然后
步骤b)
使该具有化学式(III)的化合物与一种具有化学式(IV)的化合物发生反应以获得一种具有化学式(V)的化合物：
然后
步骤c)
使该具有化学式(V)的化合物与水性碱发生反应以获得一种具有化学式(VI)的化合物：
其中X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-卤代烷基亚磺酰基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基，
X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-、苯氧基-C(O)O-、苄氧基-C(O)O-和咪唑-1-基的离去基团；
R1是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
R2是H或C1-C4-烷基；
R3是H、氟、甲氧基；
R3a是H或CN，
Q1是4-氰基-苯基、2-甲基-4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基；
优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-卤代烷基亚磺酰基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基，
X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-、苯氧基-C(O)O-、苄氧基-C(O)O-和咪唑-1-基的离去基团；
R1是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
R2是H或C1-C4-烷基；
R3是H、氟、甲氧基；
R3a是H或CN，
Q1是4-氰基-苯基、2-甲基-4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基；
其条件是当R3a是CN时，R3是H，以及当R3a是H时，R3是氟或甲氧基；
更优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-卤代烷基亚磺酰基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基，
X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-、苯氧基-C(O)O-、苄氧基-C(O)O-和咪唑-1-基的离去基团；
R1是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
R2是H或C1-C4-烷基；
R3是H、氟、甲氧基；
R3a是H或CN，
Q1是4-氰基-苯基、2-甲基-4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基；
其条件是R3和R3a两者不均是H；
并且其条件是当R3a是CN时，R3是H，以及当R3a是H时，R3是氟或甲氧基；
在下面对以上描述的反应步骤更详细地进行说明。
本发明进一步涉及根据化学式(III)的化合物
其中X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-卤代烷基亚磺酰基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基，
X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
R1是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
本发明进一步涉及根据化学式(IV)的化合物
其中X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-、苯氧基-C(O)O-、苄氧基-C(O)O-和咪唑-1-基的离去基团；
R2是C1-C4-烷基；
R3是H、氟或甲氧基；
R3a是H或CN；
Q1是2-甲基-4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基；
其条件是R3和R3a两者不均是H；
优选地，在根据化学式(IV)的化合物中，X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-、苯氧基-C(O)O-、苄氧基-C(O)O-和咪唑-1-基的离去基团；
R2是C1-C4-烷基；
R3是H、氟或甲氧基；
R3a是H或CN；
Q1是2-甲基-4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基；
其条件是R3和R3a两者不均是H；
并且其条件是当R3a是CN时，R3是H，以及当R3a是H时，R3是氟或甲氧基；
本发明进一步涉及根据化学式(V)的化合物
其中X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-卤代烷基亚磺酰基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基，
X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
R1是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
R2是H或C1-C4-烷基；
R3是H、氟、甲氧基；
R3a是H或CN，
其条件是当R3a是CN时，R3是H；
Q1是4-氰基-苯基、2-甲基-4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基；
根据本发明的这些化合物，即具有化学式(III)、(IV)和(V)的化合物，以及在根据本发明的方法中提到的这些化合物可以按不同的几何或旋光异构体或互变异构形式存在。
本发明涵盖了所有的此类异构体以及互变异构体以及它们的处于所有比例的混合物，连同同位素形式，例如氘化的化合物。
本发明还涵盖本发明的所有化合物的盐。
在对于本发明的方法和化合物(即具有化学式(III)、(IV)和(V)的化合物)的特别优选的实施例中以及在根据本发明的方法中提到的化合物中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R3a和Q1的优选基团以其任何组合是如以下列出的。
在一个优选的实施例中，R3是H、氟或甲氧基
在一个优选的实施例中，R3是H；
在另一个优选的实施例中，R3是氟；
在又另一个优选的实施例中，R3是甲氧基。
在一个优选的实施例中，R3a是H或氰基
在一个优选的实施例中，R3a是H；
在另一个优选的实施例中，R3a是氰基；
在一个优选的实施例中，R3是H并且R3a是H
在一个优选的实施例中，R3是氟并且R3a是H
在一个优选的实施例中，R3是甲氧基并且R3a是H
在一个优选的实施例中，R3是H并且R3a是CN
优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基；
更优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基；
最优选地，X1和X2各自独立地是卤素、甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲氧基。
优选地，X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
更优选地，X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基。
甚至更优选地，X3是七氟丙-2-基或1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基。
优选地，X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-的离去基团；
更优选地，X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
甚至更优选地，X4是一种选自卤素的离去基团；
最优选地，X4是氯化物。
优选地，R1是H、C1-C4烷基；
更优选地，R1是H、甲基；
最优选地，R1是甲基。
优选地，R2是H、甲基或乙基；
更优选地，R2是H或乙基。
优选地，Q1是4-氰基-苯基、2-甲基-4-氰基-苯基或4-吡啶基；
在一个更优选的实施例中，Q1是2-甲基-4-氰基-苯基或4-吡啶基；
在一个另外的更优选的实施例中，Q1是4-氰基-苯基；
在一个甚至更优选的实施例中，Q1是4-吡啶基；
在一个另外的甚至更优选的实施例中，Q1是2-甲基-4-氰基-苯基。
在一个优选的实施例(A)中，R3是H、氟或甲氧基并且R3a是H；
优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基；
更优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基；
最优选地，X1和X2各自独立地是卤素、甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲氧基。
优选地，X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
更优选地，X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基。
甚至更优选地，X3是七氟丙-2-基或1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基。
优选地，X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-的离去基团；
更优选地，X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
甚至更优选地，X4是一种选自卤素的离去基团；
最优选地，X4是氯化物。
优选地，R1是H或C1-C4烷基；
更优选地，R1是H或甲基；
最优选地，R1是甲基。
优选地，R2是甲基或乙基；
更优选地，R2是乙基。
优选地，Q1是4-氰基-苯基或4-吡啶基；
进一步优选地，Q1是4-吡啶基；
进一步优选地，Q1是4-氰基-苯基
进一步优选地，Q1是3-吡啶基或4-吡啶基。
在一个优选的实施例(B)中，R3是H并且R3a是H；
优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基；
更优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基；
最优选地，X1和X2各自独立地是卤素、甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲氧基。
优选地，X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
更优选地，X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基。
甚至更优选地，X3是七氟丙-2-基或1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基。
优选地，X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-的离去基团；
更优选地，X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
甚至更优选地，X4是一种选自卤素的离去基团；
最优选地，X4是氯化物。
优选地，R1是H或C1-C4烷基；
更优选地，R1是H或甲基；
最优选地，R1是甲基。
优选地，R2是甲基或乙基；
更优选地，R2是乙基。
优选地，Q1是4-氰基-苯基或4-吡啶基；
进一步优选地，Q1是4-吡啶基；
进一步优选地，Q1是4-氰基-苯基
进一步优选地，Q1是3-吡啶基或4-吡啶基；
在一个优选的实施例(C)中，R3是氟并且R3a是H；
优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基；
更优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基；
最优选地，X1和X2各自独立地是卤素、甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲氧基。
优选地，X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
更优选地，X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基。
甚至更优选地，X3是七氟丙-2-基或1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基。
优选地，X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-的离去基团；
更优选地，X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
甚至更优选地，X4是一种选自卤素的离去基团；
最优选地，X4是氯化物。
优选地，R1是H或C1-C4烷基；
更优选地，R1是H或甲基；
最优选地，R1是甲基。
优选地，R2是甲基或乙基；
更优选地，R2是乙基。
优选地，Q1是4-氰基-苯基或4-吡啶基；
进一步优选地，Q1是4-吡啶基；
进一步优选地，Q1是4-氰基-苯基；
进一步优选地，Q1是3-吡啶基或4-吡啶基；
在一个优选的实施例(D)中，R3是甲氧基并且R3a是H；
优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷氧基甲基；
更优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基；
最优选地，X1和X2各自独立地是卤素、甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲氧基。
优选地，X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
更优选地，X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基。
甚至更优选地，X3是七氟丙-2-基或1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基。
优选地，X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-的离去基团；
更优选地，X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
甚至更优选地，X4是一种选自卤素的离去基团；
最优选地，X4是氯化物。
优选地，R1是H或C1-C4烷基；
更优选地，R1是H或甲基；
最优选地，R1是甲基。
优选地，R2是甲基或乙基；
更优选地，R2是乙基。
优选地，Q1是4-氰基-苯基或4-吡啶基；
进一步优选地，Q1是4-吡啶基；
进一步优选地，Q1是4-氰基-苯基
进一步优选地，Q1是3-吡啶基或4-吡啶基；
在一个优选的实施例(E)中，R3是H并且R3a是氰基；
优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷氧基甲基；
更优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基；
最优选地，X1和X2各自独立地是卤素、甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲氧基。
优选地，X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
更优选地，X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基。
甚至更优选地，X3是七氟丙-2-基或1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基。
优选地，X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-的离去基团；
更优选地，X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
甚至更优选地，X4是一种选自卤素的离去基团；
最优选地，X4是氯化物。
优选地，R1是H或C1-C4烷基；
更优选地，R1是H或甲基；
最优选地，R1是甲基。
优选地，R2是甲基或乙基；
更优选地，R2是乙基。
优选地，Q1是4-氰基-苯基或4-吡啶基；
进一步优选地，Q1是4-吡啶基；
进一步优选地，Q1是4-氰基-苯基
进一步优选地，Q1是3-吡啶基或4-吡啶基；
在一个优选的实施例(A)中，Q1是4-氰基-苯基或4-吡啶基；
在又一个优选的实施例(A)中，Q1是4-吡啶基；
在又一个优选的实施例(A)中，Q1是4-氰基-苯基；
在又一个优选的实施例(a)中，Q1是3-吡啶基或4-吡啶基；
在一个优选的实施例(B)中，Q1是4-氰基-苯基或4-吡啶基；
在又一个优选的实施例(B)中，Q1是4-吡啶基；
在又一个优选的实施例(B)中，Q1是4-氰基-苯基；
在又一个优选的实施例(B)中，Q1是3-吡啶基或4-吡啶基；
在一个优选的实施例(C)中，Q1是4-氰基-苯基或4-吡啶基；
在又一个优选的实施例(C)中，Q1是4-吡啶基；
在又一个优选的实施例(C)中，Q1是4-氰基-苯基；
在又一个优选的实施例(C)中，Q1是3-吡啶基或4-吡啶基；
在一个优选的实施例(D)中，Q1是4-氰基-苯基或4-吡啶基；
在又一个优选的实施例(D)中，Q1是4-吡啶基；
在又一个优选的实施例(D)中，Q1是4-氰基-苯基；
在又一个优选的实施例(D)中，Q1是3-吡啶基或4-吡啶基；
在一个优选的实施例(E)中，Q1是4-氰基-苯基或4-吡啶基；
在又一个优选的实施例(E)中，Q1是4-吡啶基；
在又一个优选的实施例(E)中，Q1是4-氰基-苯基；
在又一个优选的实施例(E)中，Q1是3-吡啶基或4-吡啶基；
优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷氧基甲基；
X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-的离去基团；
R1是H或C1-C4烷基；
R2是甲基或乙基；
Q1是2-吡啶基或4-吡啶基；
同样优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基；
X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、C1-C4烷基；
R2是甲基或乙基
Q1是4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基；
更优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基；
X3是七氟丙-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
R1是H或甲基；
R2是乙基；
Q1是4-吡啶基。
更优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，
X3是1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、甲基，
R2是乙基
Q1是4-吡啶基；
更优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，
X3是1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、甲基，
R2是乙基
Q1是4-吡啶基；
更优选地，X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，
X3是九氟丁-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、甲基，
R2是乙基
Q1是4-吡啶基；
更优选地，R3是甲氧基；并且R3a是H，
更优选地，R3是氟；并且R3a是H，
更优选地，R3是H；并且R3a是CN，
更优选地，R3是H；并且R3a是H，
以下方案更加详细地描述了本发明的反应。取代基定义与如先前所定义相同：
方案1
步骤a)
可以通过使具有化学式(I)的化合物与具有式(II)的化合物反应来制备具有化学式(III)的化合物。
具有化学式(I)的化合物与具有式(II)的化合物的反应优选地在一种适合的碱存在下进行。适合的碱包括但不限于碳酸盐，例如Na2CO3、K2CO3，氢氧化物，例如NaOH，氮基有机碱，例如胺类、吡啶类及其衍生物，例如三乙胺、三正丙胺、吡啶和二异丙基乙胺。
具有化学式(I)的化合物与具有式(II)的化合物的反应优选地在一种溶剂存在下进行。适合的溶剂包括但不限于有机溶剂，例如甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、单氯苯、二氯苯、三氯苯、4-氟甲苯、THF、二噁烷，优选氯仿、二氯甲烷。也有可能在有机溶剂和水的双相混合物中进行此反应。
该反应可以在从-20℃到100℃、优选地从0℃到30℃的温度下(例如，高于-20℃、优选地高于0℃，例如，低于100℃、优选地低于30℃)进行。
具有化学式(I)和(II)的化合物的反应优选地在一种催化剂存在下进行。适合的催化剂包括但不限于能够促进酰基转移反应的亲核性催化剂，例如4-二烷氨基吡啶、N-烷基咪唑、磷化氢类、咪唑亚基碳烯(imidazolylidene carbenes)、1,2-二胺类、二环脒类、异硫脲和胍、三唑、一些醇、碘化物和氰化物盐，优选4-二甲基氨基吡啶。
可替代地，该反应可以在催化量的适合的酸存在下进行。适合的酸包括但不限于矿物酸类，例如硫酸、盐酸，以及有机酸，例如三氟醋酸。
具有化学式(I)和(II)的化合物的反应通过使用具有化学式(III)的化合物作为溶剂、或在适合的另外的有机溶剂存在下进行。适合的溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、THF和二噁烷。
该反应可以在从0℃到120℃、优选地从30℃到100℃的温度下(例如，高于0℃、优选地高于30℃，例如，低于120℃、优选地低于70℃)进行。
具有化学式(I)的化合物与具有式(II)的化合物的之间反应可以在酸性条件下进行以产生具有化学式III的化合物。可以通过水解具有化学式IIIa的中间化合物形成具有化学式III的化合物。因此，优选地是用一种适合的碱的水溶液处理得到的具有化学式(III)的化合物与步骤a中获得的二酰化中间体(IIIa)的混合物。适合的碱包括但不限于NaOH、LiOH、Na2CO3、或K2CO3的水溶液。适合的有机共溶剂包括但不限于THF和二噁烷。
步骤b)
可以通过使具有化学式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应来制备具有化学式(V)的化合物。
具有化学式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物的反应优选地在一种适合的碱存在下进行。适合的碱包括但不限于碳酸盐，例如Na2CO3、K2CO3，氢氧化物，例如NaOH，氮基有机碱，例如胺类、吡啶类及其衍生物，例如三乙胺、三正丙胺、吡啶和二异丙基乙胺。
具有化学式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物的反应优选地在一种溶剂存在下进行。适合的溶剂包括但不限于有机溶剂，例如甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、单氯苯、二氯苯、三氯苯、4-氟甲苯、THF或二噁烷，优选氯仿或二氯甲烷。也有可能在有机溶剂和水的双相混合物中进行此反应。
该反应可以在从-20℃到100℃、优选地从0℃到30℃的温度下(例如，高于-20℃、优选地高于0℃，例如，低于100℃、优选地低于30℃)进行。
具有化学式(III)和(IV)的化合物的反应可以在一种催化剂存在下进行。适合的催化剂包括但不限于能够促进酰基转移反应的亲核性催化剂，例如4-二烷氨基吡啶、N-烷基咪唑、磷化氢类、咪唑亚基碳烯(imidazolylidene carbenes)、1,2-二胺类、二环脒类、异硫脲和胍、三唑、一些醇、碘化物和氰化物盐，优选4-二甲基氨基吡啶。
步骤c)
可以通过使具有化学式(V)的化合物与一种适合的碱反应来制备具有化学式(VI)的化合物。适合的碱包括但不限于NaOH、LiOH、或K2CO3的水溶液。
具有化学式(VI)的化合物与一种碱的水溶液的反应优选地在一种适合的有机共溶剂存在下进行。适合的溶剂包括但不限于THF、二噁烷和乙醇。
该反应可以在从-20℃到100℃、优选地从0℃到30℃的温度下(例如，高于-20℃、优选地高于0℃，例如，低于100℃、优选地低于30℃)进行。
可替代地，可以通过使具有化学式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应(如步骤b中描述的)在“一锅法(one pot process)”中制备具有化学式(VI)的化合物，随后添加一种适合的碱的水溶液。
适合的碱包括但不限于LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3。
1)具有化学式(IV)的酰基卤(其中R为Cl、F或Br)可以从具有化学式(IV)的羧酸(其中R为OH)，通过用亚硫酰氯、草酰氯或者光气进行处理而制备。
2)具有化学式(IV)的羧酸(其中R为OH)可以从具有化学式(IV)的酯(其中R为C1-C6烷氧基)，通过用一种碱性氢氧化物(如氢氧化锂)在一种溶剂(如THF和水的混合物)中对该酯进行处理而形成。
3)具有化学式(IV)的酯(其中R为C1-C6烷氧基)可以通过使具有化学式(VII)的化合物(其中R为C1-C6烷氧基)通过与具有化学式(VIII)的羧酸酰化(其中R4为OH)或与具有化学式(VIII)的酰卤(其中R4是Cl、F或Br)反应而制备。当R4是OH时，此类反应可以是在偶联剂(例如DCC(N,N’-二环己基-碳二亚胺)，EDC(1-乙基-3-[3-二甲基氨基-丙基]碳二亚胺盐酸盐)或BOP-Cl(双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯))存在下，在碱(例如吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶或二异丙基乙胺)存在下，以及任选地在亲核性催化剂(例如羟基苯并三唑)存在下进行。当R4是Cl时，此类反应可以在碱性条件下，例如，在吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶或者二异丙基乙胺的存在下，以及可任选地在亲核性催化剂的存在下进行。可替代地，该反应可以在一个两相系统(包括一种有机溶剂，优选地乙酸乙酯，以及一种水溶剂，优选一种碳酸氢钠的溶液)中进行。当R4是C1-C6烷氧基时，可以通过在一个热过程中将酯和胺一起加热而将酯直接转化为酰胺。
4)具有化学式(VII)的化合物(其中R为C1-C6烷氧基)，可以从具有化学式(IX)的化合物，通过在酸性条件下用一种醇R-OH相继处理，并且然后形成N-R1键进行制备。例如，可以通过用一种醛或酮以及一种还原剂如氰基硼氢化钠对胺进行处理从而实现还原氨化。可替代地，可任选地在碱的存在下，可以通过用一种烷化剂如卤代烷对胺进行处理从而实现烷化。
6)可替代地，具有化学式(VII)的化合物(其中，R为C1-C6烷氧基)，可以从具有化学式(X)的化合物(其中，R为C1-C6烷氧基并且LG是离去基团如氟、氯或磺酸盐)，通过由一种具有化学式R1-NH2的胺或者其他的亚胺类似物置换该离去基团，随后通过用一种金属催化剂水解而进行制备。参见，例如：Chemical Communications(《化学通讯》)(2009)，(14)，1891-1893或者Journal of Organic Chemistry(《有机化学杂志》)(2000)，65(8)，2612-2614。
具有化学式(X)的化合物以及具有化学式R1-NH2的胺是已知的化合物或者可以通过本领域的技术人员已知的方法来制备。
6a)可替代地，具有化学式(VII)的化合物(其中R为C1-C6烷氧基)，可以从具有化学式(XI)的化合物(其中R是C1-C6烷氧基)，经由在一种金属催化剂以及两种合适的碳结构单元(例如乙醛或乙腈)存在下的还原来制备。参见例如：J.Org.Chem.(《有机化学杂志》)2007，72，9815或Org.Lett.(《有机通讯》)2005，7，471
以下这些实例展示但不限制本发明。
表A：
表1：具有化学式(V)的化合物，其中X1为Cl，X2为Cl，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表2：具有化学式(V)的化合物，其中X1为Br，X2为Cl，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表3：具有化学式(V)的化合物，其中X1为I，X2为Cl，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表4：具有化学式(V)的化合物，其中X1为甲基，X2为Cl，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表5：具有化学式(V)的化合物，其中X1为乙基，X2为Cl，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表6：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基，X2为Cl，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表7：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲氧基，X2为Cl，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表8：具有化学式(V)的化合物，其中X1为二氟甲氧基，X2为Cl，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表9：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲硫基，X2为Cl，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表10：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基亚磺酰基，X2为Cl，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表11：具有化学式(V)的化合物，其中X1为Br，X2为Br，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表12：具有化学式(V)的化合物，其中X1为I，X2为Br，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表13：具有化学式(V)的化合物，其中X1为甲基，X2为Br，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表14：具有化学式(V)的化合物，其中X1为乙基，X2为Br，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表15：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基，X2为Br，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表16：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲氧基，X2为Br，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表17：具有化学式(V)的化合物，其中X1为二氟甲氧基，X2为Br，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表18：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲硫基，X2为Br，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表19：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基亚磺酰基，X2为Br，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表20：具有化学式(V)的化合物，其中X1为I，X2为I，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表21：具有化学式(V)的化合物，其中X1为甲基，X2为I，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表22：具有化学式(V)的化合物，其中X1为乙基，X2为I，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表23：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基，X2为I，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表24：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲氧基，X2为I，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表25：具有化学式(V)的化合物，其中X1为二氟甲氧基，X2为I，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表26：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲硫基，X2为I，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表27：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基亚磺酰基，X2为I，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表28：具有化学式(V)的化合物，其中X1为甲基，X2为甲基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表29：具有化学式(V)的化合物，其中X1为乙基，X2为甲基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表30：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基，X2为甲基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表31：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲氧基，X2为甲基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表32：具有化学式(V)的化合物，其中X1为二氟甲氧基，X2为甲基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表33：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲硫基，X2为甲基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表34：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基亚磺酰基，X2为甲基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表35：具有化学式(V)的化合物，其中X1为乙基，X2为乙基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表36：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基，X2为乙基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表37：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲氧基，X2为乙基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表38：具有化学式(V)的化合物，其中X1为二氟甲氧基，X2为乙基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表39：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲硫基，X2为乙基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表40：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基亚磺酰基，X2为乙基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表41：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基，X2为三氟甲基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表42：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲氧基，X2为三氟甲基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表43：具有化学式(V)的化合物，其中X1为二氟甲氧基，X2为三氟甲基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表44：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲硫基，X2为三氟甲基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表45：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基亚磺酰基，X2为三氟甲基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表46：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲氧基，X2为三氟甲氧基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表47：具有化学式(V)的化合物，其中X1为二氟甲氧基，X2为三氟甲氧基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表48：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲硫基，X2为三氟甲氧基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表49：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基亚磺酰基，X2为三氟甲氧基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表50：具有化学式(V)的化合物，其中X1为二氟甲氧基，X2为二氟甲氧基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表51：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲硫基，X2为二氟甲氧基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表52：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基亚磺酰基，X2为二氟甲氧基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表53：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲硫基，X2为三氟甲硫基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表54：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基亚磺酰基，X2为三氟甲硫基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表55：具有化学式(V)的化合物，其中X1为三氟甲基亚磺酰基，X2为三氟甲基亚磺酰基，并且对于每种化合物，取代基X3、R1、R2、R3和Q1的组合对应于表A中的行A.1至A.156。
表B：
行n° R2 R3 R3a Q1
B.1 Me H H 3-吡啶基
B.2 Et H H 3-吡啶基
B.3 Me F H 3-吡啶基
B.4 Et F H 3-吡啶基
B.5 Me OCH3 H 3-吡啶基
B.6 Et OCH3 H 3-吡啶基
B.7 Me H H 4-吡啶基
B.8 Et H H 4-吡啶基
行n° R2 R3 R3a Q1
B.9 Me F H 4-吡啶基
B.10 Et F H 4-吡啶基
B.11 Me OCH3 H 4-吡啶基
B.12 Et OCH3 H 4-吡啶基
B.13 Me H H 2-甲基-4-氰基-苯基
B.14 Et H H 2-甲基-4-氰基-苯基
B.15 Me F H 2-甲基-4-氰基-苯基
B.16 Et F H 2-甲基-4-氰基-苯基
B.17 Me OCH3 H 2-甲基-4-氰基-苯基
B.18 Et OCH3 H 2-甲基-4-氰基-苯基
B.19 Me H CN 2-甲基-4-氰基-苯基
B.20 Et H CN 2-甲基-4-氰基-苯基
表56：具有化学式(IV)的化合物，其中X4为Cl，并且对于每种化合物，取代基R2、R3和Q1的组合对应于表B中的行B.1至B.20。
表57：具有化学式(IV)的化合物，其中X4为F，并且对于每种化合物，取代基R2、R3和Q1的组合对应于表B中的行B.1至B.20。
表58：具有化学式(IV)的化合物，其中X4为Br，并且对于每种化合物，取代基R2、R3和Q1的组合对应于表B中的行B.1至B.20。
表59：具有化学式(IV)的化合物，其中X4为I，并且对于每种化合物，取代基R2、R3和Q1的组合对应于表B中的行B.1至B.20。
表60：具有化学式(IV)的化合物，其中X4为乙酰氧基，并且对于每种化合物，取代基R2、R3和Q1的组合对应于表B中的行B.1至B.20。
表61：具有化学式(IV)的化合物，其中X4为甲酰氧基，并且对于每种化合物，取代基R2、R3和Q1的组合对应于表B中的行B.1至B.20。
表62：具有化学式(IV)的化合物，其中X4为苯甲酰氧基，并且对于每种化合物，取代基R2、R3和Q1的组合对应于表B中的行B.1至B.20。
表63：具有化学式(IV)的化合物，其中X4为甲氧基羰基氧基，并且对于每种化合物，取代基R2、R3和Q1的组合对应于表B中的行B.1至B.20。
表64：具有化学式(IV)的化合物，其中X4为乙氧基羰基氧基，并且对于每种化合物，取代基R2、R3和Q1的组合对应于表B中的行B.1至B.20。
表65：具有化学式(IV)的化合物，其中X4为异丙氧基羰基氧基，并且对于每种化合物，取代基R2、R3和Q1的组合对应于表B中的行B.1至B.20。
表66：具有化学式(IV)的化合物，其中X4为苯氧基羰基氧基，并且对于每种化合物，取代基R2、R3和Q1的组合对应于表B中的行B.1至B.20。
表67：具有化学式(IV)的化合物，其中X4为苄氧基羰基氧基，并且对于每种化合物，取代基R2、R3和Q1的组合对应于表B中的行B.1至B.20。
表68：具有化学式(IV)的化合物，其中X4为咪唑-1-基，并且对于每种化合物，取代基R2、R3和Q1的组合对应于表B中的行B.1至B.20。
表C：
行n° X1 X2
C.1 Cl Cl
C.2 Br Cl
C.3 I Cl
C.4 Me Cl
C.5 Et Cl
C.6 CF3 Cl
C.7 OCF3 Cl
C.8 OCHF2 Cl
C.9 SCF3 Cl
C.10 S(O)CF3 Cl
C.11 Br Br
C.12 I Br
C.13 Me Br
C.14 Et Br
C.15 CF3 Br
C.16 OCF3 Br
C.17 OCHF2 Br
C.18 SCF3 Br
C.19 S(O)CF3 Br
C.20 I I
C.21 Me I
C.22 Et I
C.23 CF3 I
C.24 OCF3 I
C.25 OCHF2 I
C.26 SCF3 I
C.27 S(O)CF3 I
C.28 Me Me
C.29 Et Me
C.30 CF3 Me
C.31 OCF3 Me
C.32 OCHF2 Me
C.33 SCF3 Me
C.34 S(O)CF3 Me
C.35 Et Et
C.36 CF3 Et
C.37 OCF3 Et
C.38 OCHF2 Et
C.39 SCF3 Et
C.40 S(O)CF3 Et
C.41 CF3 CF3
C.42 OCF3 CF3
C.43 OCHF2 CF3
C.44 SCF3 CF3
C.45 S(O)CF3 CF3
C.46 OCF3 OCF3
C.47 OCHF2 OCF3
C.48 SCF3 OCF3
C.49 S(O)CF3 OCF3
C.50 OCHF2 OCHF2
C.51 SCF3 OCHF2
C.52 S(O)CF3 OCHF2
C.53 SCF3 SCF3
C.54 S(O)CF3 SCF3
C.55 S(O)CF3 S(O)CF3
表69：具有化学式(III)的化合物，其中X3为七氟丙-2-基，R1为H，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表70：具有化学式(III)的化合物，其中X3为七氟丙-2-基，R1为甲基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表71：具有化学式(III)的化合物，其中X3为七氟丙-2-基，R1为乙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表72：具有化学式(III)的化合物，其中X3为七氟丙-2-基，R1为异丙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表73：具有化学式(III)的化合物，其中X3为九氟丁-2-基，R1为H，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表74：具有化学式(III)的化合物，其中X3为九氟丁-2-基，R1为甲基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表75：具有化学式(III)的化合物，其中X3为九氟丁-2-基，R1为乙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表76：具有化学式(III)的化合物，其中X3为九氟丁-2-基，R1为异丙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表77：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为七氟丙-2-基，R1为H，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表78：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为七氟丙-2-基，R1为甲基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表79：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为七氟丙-2-基，R1为乙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表80：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为七氟丙-2-基，R1为异丙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表81：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为九氟丁-2-基，R1为H，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表82：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为九氟丁-2-基，R1为甲基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表83：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为九氟丁-2-基，R1为乙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表84：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为九氟丁-2-基，R1为异丙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表85：具有化学式(III)的化合物，其中X3为1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为H，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表86：具有化学式(III)的化合物，其中X3为1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为甲基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表87：具有化学式(III)的化合物，其中X3为1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为乙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表88：具有化学式(III)的化合物，其中X3为1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为异丙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表89：具有化学式(III)的化合物，其中X3为1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为H，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表90：具有化学式(III)的化合物，其中X3为1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为甲基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表91：具有化学式(III)的化合物，其中X3为1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为乙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表92：具有化学式(III)的化合物，其中X3为1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为异丙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表93：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为H，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表94：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为甲基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表95：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为乙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表96：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为异丙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表97：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为H，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表98：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为甲基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表99：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为乙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
表100：具有化学式(IIIa)的化合物，其中X3为1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基，R1为异丙基，并且对于每种化合物，取代基X1和X2的组合对应于表C中的行C.1至C.55。
制备实例
实例
以下缩写用于整个本节：s＝单峰；bs＝宽单峰；d＝二重峰；dd＝双二重峰；dt＝双三重峰；t＝三重峰；tt＝三三重峰；q＝四重峰；sept＝七重峰；m＝多重峰；Me＝甲基；Et＝乙基；Pr＝丙基；Bu＝丁基；M.p.＝熔点。
实例1：3-(乙氨基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
将Pd/C(10％，0.021g)和2-丙醇(3.4ml)装入压力瓶中。添加甲酸铵(0.452g，7.10mmol)在水(0.35ml)中的溶液并将产生的混合物搅拌5min。添加2-甲氧基-3-硝基-苯甲酸甲酯(0.100g，0.473mmol)并将该反应介质冷却至0_℃。添加乙醛(0.105g，2.37mmol)并将该反应介质在环境温度下搅拌16h。将该反应混合物通过一个硅藻土短衬垫进行过滤，并且将滤液在减压下蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷中并用盐水进行洗涤。将有机层用无水硫酸钠进行干燥并在减压下浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：在环己烷中0-30％EtOAc)进一步纯化，以给出为米色油状物的3-(乙氨基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.0839g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.09(dd，1H)，7.01(t，1H)，6.77(dd，1H)，4.30(bs，1H)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，3.16(q，2H)，1.27(t，3H)ppm。
实例2：3-[(4-氰基苯甲酰基)-乙基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
向3-(乙氨基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.158g，0.754mmol)在二氯甲烷(2.6ml)中的溶液里添加三乙胺(0.233ml，1.66mmol)随后添加4-氰基苯甲酰氯(0.140g，0.829mmol)。在环境温度下搅拌16h之后，通过添加饱和水性NH4Cl将该反应淬灭。将该混合物用二氯甲烷(2x)进行萃取并将有机层用盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥并在减压下蒸发。将该残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：在环己烷中0-40％EtOAc)进一步纯化，以给出为米色胶状物的3-[(4-氰基苯甲酰基)-乙基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.207g，81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.77-7.58(m，1H)，7.55-7.35(m，4H)，7.32-7.20(m，1H)，7.12-6.99(m，1H)，4.20(bs，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，3.73-3.61(m，1H)，1.33-1.21(m，3H)ppm
实例3：3-[(4-氰基苯甲酰基)-乙基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸
向3-[(4-氰基苯甲酰基)-乙基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸酯(0.120g，0.354mmol)在MeOH(1.2ml)中的溶液里添加5M NaOH(0.142ml，0.707mmol)。在通过添加水性饱和NH4Cl进行淬灭之前将该反应混合物在环境温度下搅拌1.5h。将该混合物用二氯甲烷(3x)进行萃取，将合并的有机层用盐水进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥并在减压下浓缩以获得足够纯而用于进一步化学作用的为白色固体的3-[(4-氰基苯甲酰基)-乙基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸(0.0827g，72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.98-7-78(m,1H)，7.68-7.29(m，5H)，7.25-7.10(m，1H)，4.30(bs，1H)，3.91(s，3H)，3.71-3.57(m，1H)，1.42-1.19(m，3H)ppm
实例4：N-[2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺
将2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(5.00g，12.0mmol)在乙酸酐(30ml)中的溶液加热到60℃，并添加几滴浓硫酸。继续加热另外的90min，然后在減压下蒸发掉大部分乙酸酐。将残余物溶解于THF(25ml)中并且添加2N的NaOH水溶液(35ml)。在用二氯甲烷(3x)萃取之前，将反应混合物于室温下搅拌2h。将合并的有机层用无水Na2SO4进行干燥并且在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶层析(在环己烷中的0-40％EtOAc)进行纯化以提供呈米色固体的N-[2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺(5.00g，90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.77(s，1H)，7.66(s，1H)，7.18(brs，1H)，2.24(brs，3H)ppm。
实例5：N-乙酰基-N-[2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)-乙基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
步骤1
3-[(4-氰基苯甲酰基)-乙基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰氯的制备向3-[(4-氰基苯甲酰基)-乙基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸(1.00g，3.08mmol)在1,2-二氯乙烷中的悬浮液中添加一滴DMF，随后缓慢添加草酰氯(0.284ml，3.24mmol)。该反应混合物搅拌另外的30min，以提供一种3-[(4-氰基苯甲酰基)-乙基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰氯的溶液，将其即刻用于下一步骤中。
步骤2
向N-[2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺(1.28g，3.08mmol)在1,2-二氯乙烷(11ml)中的溶液中添加三乙胺(1.08ml，7.70mmol)。在0℃下，逐滴添加在步骤1制备的酸性氯化物的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌4h。将该反应通过添加水性饱和NaHCO3进行淬灭，将该水相用DCM(3x)进行萃取，将这些合并的有机层用无水Na2SO4进行干燥并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶层析(在环己烷中的0-30％EtOAc)进行纯化以提供呈白色固体的N-乙酰基-N-[2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)-乙基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(1.61g，71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.88(brs，1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.56-7.41(m，4H)，7.39-7.31(m，1H)，7.17-7.07(m，1H)，7.04-6.94(m，1H)，4.34-4.19(m，1H)，3.90(s，3H)，3.73-3.59(m，1H)，2.02-1.87(m，3H)，1.36-1.22(m，3H)ppm。
实例6：N-[2-溴-6-氯-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟-丙-2-基]苯基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)-乙基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
向N-乙酰基-N-[2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)-乙基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(0.0750g，0.0995mmol)在THF(0.5ml)中的溶液中添加1N NaOH(0.40ml，0.40mmol)，并且将得到的反应混合物在室温下搅拌3h。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将各相分离并且该水相用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用无水Na2SO4进行干燥并且在减压下蒸发，以提供呈米色固体的纯的N-[2-溴-6-氯-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟-丙-2-基]苯基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)-乙基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(0.0706g，98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.78(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.81(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(d，1H)，7.40-7.55(m，4H)，7.43(t，1H)，4.34-4.48(m，1H)，3.96(s，3H)，3.67-3.80(m，1H)，1.48(t，3H)ppm。
实例7：3-[乙基(吡啶-4-羰基)氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
向3-(乙氨基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.168g，5.58mmol)在DCM(20ml)中的溶液里添加三乙胺(1.89ml，13.40mmol)随后添加异烟酰氯盐酸盐(1.217g，6.70mmol)，并且将该反应混合物在40℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并通过添加水性饱和NaHCO3进行淬灭，并添加1N NaOH直至pH＝8-9。将水相用DCM(3x)进行萃取，将合并的有机层用无水Na2SO4进行干燥并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶层析(在环己烷中的0-100％EtOAc)进行纯化以提供呈米色油状的3-[乙基(吡啶-4-羰基)氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.644g，94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.44(s，2H)，7.65(d，1H)，7.30-7.11(m，3H)，7.09-6.98(m，1H)，4.31-4.17(m，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.71-3.59(m，1H)，1.33-1.23(m，3H)ppm。
实例8：3-[乙基(吡啶-4-羰基)氨基]-2-甲氧基-苯甲酸盐酸盐
向3-[乙基(吡啶-4-羰基)氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.108g，0.343mmol)在THF(0.82ml)和水(0.28ml)的混合物中的溶液里添加氢氧化锂水合物(0.0153g，0.36mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌1h，冷却至室温并用1N HCl酸化。将该反应混合物用DCM(3x)进行萃取，将合并的有机层用无水Na2SO4进行干燥并在减压下蒸发。由此获得粗3-[乙基(吡啶-4-羰基)氨基]-2-甲氧基-苯甲酸盐酸盐(0.060g，52％)无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.48(s，2H)，7.89(d，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.27-7.09(m，3H)，4.38-4.24(m，1H)，3.92(s，3H)，3.70-3.58(m，1H)，1.40-1.27(m，3H)ppm。
实例9：N-[3-[乙酰基-[2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯基]-N-乙基-吡啶-4-甲酰胺
步骤1
3-[乙基(吡啶-4-羰基)氨基]-2-甲氧基-苯甲酰氯盐酸盐的制备。向3-[乙基(吡啶-4-羰基)氨基]-2-甲氧基-苯甲酸盐酸盐(0.0985g，0.278mmol)在1,2-二氯乙烷(0.83ml)中的悬浮液中添加一滴DMF，随后缓慢添加草酰氯(0.0256ml，0.292mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌40min，以提供一种3-[乙基(吡啶-4-羰基)氨基]-2-甲氧基-苯甲酰氯盐酸盐的溶液，将其即刻用于下一步骤中。
步骤2
向N-[2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺(0.116g，0.278mmol)在1,2-二氯乙烷(0.83ml)中的溶液中添加三乙胺(0.137ml，0.973mmol)，随后在0℃下逐滴添加在步骤1中制备的酸性氯化物的溶液。将得到的反应混合物在室温下搅拌2h并通过添加水性饱和NaHCO3进行淬灭。将水相用DCM(3x)进行萃取，将合并的有机层用无水Na2SO4进行干燥并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶层析(在环己烷中的0-100％EtOAc)进行纯化以提供呈白色固体的N-[3-[乙酰基-[2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯基]-N-乙基-吡啶-4-甲酰胺(0.116g，59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56-8.41(m，2H)，7.87(s，1H)，7.75(d，1H)，7.44-7.32(m，1H)，7.26-7.08(m，3H)，7.05-6.93(m，1H)，4.34-4.20(m，1H)，3.91(s，3H)，3.71-3.58(m，1H)，2.67(d，3H)，1.35-1.21(m，3H)ppm。
实例10：N-[3-[[2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯基]-N-乙基-吡啶-4-甲酰胺
向N-[3-[乙酰基-[2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯基]-N-乙基-吡啶-4-甲酰胺(0.106g，0.152mmol)在THF(0.76ml)中的溶液中添加1M NaOH(0.61ml，0.61mmol)，并且将得到的反应混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，将各相分离并且将该水相用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机层用无水Na2SO4进行干燥并且在减压下蒸发，以提供呈白色固体的纯的N-[3-[[2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯基]-N-乙基-吡啶-4-甲酰胺(0.100g，96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.79(s，1H)，8.47(s，2H)，8.06(d，1H)，7.79(s，1H)，7.68(s，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.35-7.27(m，1H)，7.23-7.13(m，2H)，4.46-4.33(m，1H)，3.96(s，3H)，3.76-3.64(m，1H)，1.48-1.38(m，3H)ppm。
实例11：N-[2-溴-4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-6-(二氟甲氧基)苯基]乙酰胺
遵循如描述于实例4中的相同的程序，从200mg的2-溴-4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-6-(二氟甲氧基)苯胺获得N-[2-溴-4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-6-(二氟甲氧基)苯基]乙酰胺(104mg，47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.77(s，1H)，7.48(s，1H)，6.93(brs，1H)，6.52(t，1H)，2.26(s，3H)ppm。
实例12：2-溴-4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-6-(二氟甲氧基)苯胺
在环境温度下，将2.41g的N-溴代琥珀酰亚胺缓慢添加至3.88g的4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-2-(二氟甲氧基)苯胺(实例13)在二氯甲烷(24ml)中的溶液。观察到轻微放热反应。将该混合物在环境温度下搅拌1小时。然后添加100ml的氢氧化钠水溶液(1N)。分离各层，并将有机层用100ml的氢氧化钠水溶液(1N)洗涤。将水相用100ml份的二氯甲烷洗涤两次。将合并的有机层用无水硫酸钠进行干燥，过滤并且浓缩到干燥。由此获得呈深褐色油状物的2-溴-4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-6-(二氟甲氧基)苯胺(4.58g，96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.55(s，1H)，7.24(s，1H)，6.50(t，1H)，4.60(brs，2H)ppm。
实例13：4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-2-(二氟甲氧基)苯胺
将6.8g的连二亚硫酸钠、2.8g的碳酸氢钠、0.69g的四丁基硫酸氢铵和10g的1-氯-1,1,2,3,3,3-六氟-2-碘-丙烷添加至4.5g的2-(二氟甲氧基)苯胺在41ml 2-甲氧基-2-甲基-丙烷和41ml水的混合物中的溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌3天。然后将各层分离，将水层用2-甲氧基-2-甲基-丙烷洗涤两次。将合并的有机层用100ml份的盐酸水溶液(1N)洗涤两次、用100ml份的水洗涤两次、用100ml的盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空蒸发。由此获得呈橙色油状物的4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-2-(二氟甲氧基)苯胺(3.88g，41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.28(m，2H)，6.82(d，1H)，6.49(t，1H)，4.12(brs，2H)ppm。
实例14：N-[2-溴-4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-6-乙基-苯基]乙酰胺
遵循如描述于实例4中的相同的程序，从200mg的2-溴-4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-6-乙基-苯胺获得N-[2-溴-4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-6-乙基-苯基]乙酰胺(151mg，68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.51(s，1H)，7.74(s，1H)，6.91(brs，1H)，2.71(q，2H)，2.25(s，3H)，1.23(t，3H)ppm。
实例15：2-溴-4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-6-乙基-苯胺
在环境温度下，将6.67g的N-溴代琥珀酰亚胺缓慢添加至9.54g的4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-2-乙基-苯胺在二氯甲烷(67ml)中的溶液。观察到放热反应。将该混合物在环境温度下搅拌1.5小时。
然后添加100ml的氢氧化钠水溶液(1N)。分离各层，并将有机层用100ml的氢氧化钠水溶液(1N)洗涤。将合并的水相用100ml份的二氯甲烷洗涤两次。将合并的有机层用无水硫酸钠进行干燥，过滤并且浓缩到干燥。由此获得呈深褐色油状物的2-溴-4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-6-乙基-苯胺(12.0g，100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.53(s，1H)，7.20(s，1H)，4.38(brs，2H)，2.56(q，2H)，1.27(t，3H)ppm。
实例16：4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-2-乙基-苯胺
将9.66g的连二亚硫酸钠、3.96g的碳酸氢钠、0.97g的四丁基硫酸氢铵和13.5g的1-氯-1,1,2,3,3,3-六氟-2-碘-丙烷添加至4.86g的2-乙基苯胺在58ml 2-甲氧基-2-甲基-丙烷和58ml水的混合物中的溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将各层分离。将水层用2-甲氧基-2-甲基-丙烷洗涤两次。将合并的有机层用100ml份的盐酸水溶液(1N)洗涤两次、用100ml份的水洗涤两次、用100ml的盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并且真空蒸发。由此获得呈橙色油状物的4-[1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-2-乙基-苯胺(9.54g，79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.26(m，2H)，6.70(d，1H)，3.85(brs，2H)，2.53(q，2H)，1.27(t，3H)ppm。
实例17：N-[2,6-二溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺
遵循如描述于实例4中的相同的程序，从1.0g的2,6-二溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺获得N-[2,6-二溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺(0.98g，89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.82(s，2H)，7.00(brs，1H)，2.26(brs，3H)ppm。
实例18：N-[2,6-二乙基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺
遵循如描述于实例4中的相同的程序，从1.0g的2,6-二乙基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺获得N-[2,6-二乙基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺(0.93g，82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.33(s，2H)，6.70(brs，1H)，2.63(q，4H)，2.24(s，3H)，1.20(t，6H)ppm。
实例19：N-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺
遵循如描述于实例4中的相同的程序，从323mg的2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺获得N-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺(232mg，64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.60(s，1H)，7.41(s，1H)，6.92(brs，1H)，6.53(t，1H)，2.24(s，3H)ppm。
实例20：N-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺
遵循如描述于实例4中的相同的程序，从1.0g的2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺获得N-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺(0.296g，26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.62(s，2H)，6.95(brs，1H)，2.25(brs，3H)ppm。
实例21：N-[2-氯-6-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺
遵循如描述于实例4中的相同的程序，从1.0g的2-氯-6-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺获得N-[2-氯-6-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺(1.038g，91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.52(s，1H)，7.39(s，1H)，6.96ppm(brs，1H)，2.37(s，3H)，2.26(s，3H)ppm。
实例22：N-[2-氯-6-乙基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺
遵循如描述于实例4中的相同的程序，从1.0g的2-氯-6-乙基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺获得N-[2-氯-6-乙基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺(1.1g，97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.54(s，1H)，7.42(s，1H)，6.88(brs，1H)，2.70(q，2H)，2.27(s，3H)，1.23(t，3H)ppm。
实例23：2-氯-6-乙基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺
将27.9g的1-氯吡咯烷-2,5-二酮分部分地添加至60.5g的2-乙基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺在二氯甲烷(350ml)中的溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌3天。然后，缓慢地添加150ml的氢氧化钠水溶液(1N)，在添加过程中观察到放热反应。将各层分离，并且将有机层用100ml的氢氧化钠水溶液(1N)洗涤两次，用无水硫酸钠进行干燥，过滤并且浓缩到干燥。使用二氯甲烷/环己烷作为溶剂，将残余物(64.2g的深褐色粉末)通过快速层析进行纯化由此获得呈浅橙色固体的2-氯-6-乙基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(50.2g，74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.88(s，1H)，7.17(s，1H)，4.33brs，2H)，2.56(q，2H)，1.28(t，3H)ppm。
实例24：N-[2-溴-6-乙基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺
遵循如描述于实例4中的相同的程序，从1.0g的2-溴-6-乙基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺获得N-[2-溴-6-乙基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺(098g，88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.70(s，1H)，7.45(s，1H)，6.87(brs，1H)，2.41(q，2H)，2.25(s，3H)，1.22(t，3H)ppm。
实例25：N-[2-溴-6-(二氟甲氧基)-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺
遵循如描述于实例4中的相同的程序，从1.0g的2-溴-6-(二氟甲氧基)-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺获得N-[2-溴-6-(二氟甲氧基)-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺(954mg，86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.75(s，1H)，7.46(s，1H)，6.95(brs，1H)，6.52(t，1H)，2.24(s，3H)ppm。
实例26：N-[2-溴-4-[1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-6-乙基-苯基]乙酰胺
遵循如描述于实例4中的相同的程序，从500mg的2-溴-4-[1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-6-乙基-苯胺获得N-[2-溴-4-[1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-6-乙基-苯基]乙酰胺(520mg，95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.70(s,1H)，7.48(s，1H)，7.01(brs，1H)，2.70(q，2H)，2.25(s，3H)，1.22(t，3H)ppm。
实例27：N-[2,6-二溴-4-[1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]苯基]乙酰胺
遵循如描述于实例4中的相同的程序，从500mg的2,6-二溴-4-[1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]苯胺获得N-[2,6-二溴-4-[1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]苯基]乙酰胺(340mg，71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.84(s，2H)，7.01(brs，1H)，2.28(s，3H)ppm。
实例28：N-[4-[1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-2,6-二氯-苯基]乙酰胺
遵循如描述于实例4中的相同的程序，从500mg的4-[1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-2,6-二氯-苯胺获得N-[4-[1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基]-2,6-二氯-苯基]乙酰胺(320mg，72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.64(s，2H)，6.95(brs，1H)，2.27(s，3H)ppm。
实例29：N-[3-[乙酰基-[2-溴-6-(二氟甲氧基)-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯基]-N-甲基-吡啶-4-甲酰胺
遵循如描述于实例5，步骤2中的相同的程序，从760mg的N-[2-溴-6-(二氟甲氧基)-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]乙酰胺和520mg的2-甲氧基-3-[甲氧(吡啶-4-羰基)氨基]苯甲酰氯获得N-[3-[乙酰基-[2-溴-6-(二氟甲氧基)-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯基]-N-甲基-吡啶-4-甲酰胺(446mg，37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.50(brs，2H)，7.77(m，1H)，7.43(brs，1H)，7.20-7.30(m，broad，4H)，7.05(m，1H)，6.45(t，broad，1H)，3.88(s，3H)，3.43(brs，3H)，1.96(brs，3H)ppm。
实例30：N-[3-[[2-溴-6-(二氟甲氧基)-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯基]-N-甲基-吡啶-4-甲酰胺
遵循如描述于实例6中的相同的程序，从278g的N-[3-[乙酰基-[2-溴-6-(二氟甲氧基)-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯基]-N-甲基-吡啶-4-甲酰胺获得N-[3-[[2-溴-6-(二氟甲氧基)-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯基]-N-甲基-吡啶-4-甲酰胺(259mg，99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.73(brs，1H)，8.47(brs，2H)，8.03(d，1H)，7.75(s，1H)，7.53(d，1H)，7.45(s，1H)，7.35(t，1H)，7.17(brs，2H)，6.53(t，1H)，3.62(brs，3H)，3.58(brs，3H)ppm。

Claims (25)

1.一种用于制备
的方法，该方法包括在酸的存在下使一种具有化学式(I)的化合物与一种具有化学式(II)的化合物发生反应以获得一种具有化学式(III)的化合物：
然后
步骤b)
使该具有化学式(III)的化合物与一种具有化学式(IV)的化合物发生反应以获得一种具有化学式(V)的化合物：
然后
步骤c)
使该具有化学式(V)的化合物与水性碱发生反应以获得一种具有化学式(VI)的化合物：
其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-卤代烷基亚磺酰基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基，
X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-、苯氧基-C(O)O-、苄氧基-C(O)O-和咪唑-1-基的离去基团；
R1是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，
R2是C1-C4-烷基
R3是H、氟、甲氧基；
R3a是H或CN，
Q1是4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基，
X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、C1-C4烷基，
R2是甲基或乙基
Q1是4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基，
X3是1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、C1-C4烷基，
R2是甲基或乙基
Q1是3-吡啶基或4-吡啶基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，
X3是七氟丙-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、甲基，
R2是乙基
Q1是4-吡啶基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，
X3是七氟丙-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、甲基，
R2是乙基
Q1是4-吡啶基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，
X3是1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、甲基，
R2是乙基
Q1是4-吡啶基。
7.根据权利要求1所述的方法，其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，
X3是1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、甲基，
R2是乙基
Q1是4-吡啶基。
8.根据权利要求1所述的方法，其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，
X3是九氟丁-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、甲基，
R2是乙基
Q1是4-吡啶基。
9.根据权利要求1所述的方法，其中
R3是甲氧基并且R3a是H。
10.根据权利要求1所述的方法，其中
R3是氟并且R3a是H。
11.根据权利要求1所述的方法，其中
R3是H并且R3a是CN。
12.根据权利要求1所述的方法，其中
R3是H并且R3a是H。
13.一种根据化学式(III)的化合物
其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-卤代烷基亚磺酰基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基，
X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
R1是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基。
14.一种根据化学式(V)的化合物
其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-卤代烷基亚磺酰基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基，
X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
R1是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，
R2是C1-C4-烷基
R3是H、氟、甲氧基；
R3a是H或CN，
Q1是4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基。
15.根据权利要求14的所述化合物，其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基，
X3是七氟丙-2-基、1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、C1-C4烷基，
R2是甲基或乙基
Q1是4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基。
16.根据权利要求14的所述化合物，其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基，
X3是1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基、1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-、苯基-C(O)O-、C1-C6-烷氧基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、C1-C4烷基，
R2是甲基或乙基
Q1是3-吡啶基或4-吡啶基。
17.根据权利要求14的所述化合物，其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，
X3是七氟丙-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、甲基，
R2是乙基
Q1是4-吡啶基。
18.根据权利要求14的所述化合物，其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，
X3是七氟丙-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、甲基，
R2是乙基
Q1是4-吡啶基。
19.根据权利要求14的所述化合物，其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，
X3是1-[氯(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、甲基，
R2是乙基
Q1是4-吡啶基。
20.根据权利要求14的所述化合物，其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，
X3是1-[溴(二氟)甲基]-1,2,2,2-四氟-乙基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、甲基，
R2是乙基
Q1是4-吡啶基。
21.根据权利要求14的所述化合物，其中
X1和X2各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，
X3是九氟丁-2-基；
X4是一种选自卤素、C1-C6-烷基-C(O)O-的离去基团；
R1是H、甲基，
R2是乙基
Q1是4-吡啶基。
22.根据权利要求14的所述化合物，其中
R3是甲氧基并且R3a是H。
23.根据权利要求14的所述化合物，其中
R3是氟并且R3a是H。
24.根据权利要求14的所述化合物，其中
R3是H并且R3a是CN。
25.根据权利要求14的所述化合物，其中
R3是H并且R3a是H。
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