CN105055336A - 一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，属于医药技术领域。该组合物由枸橼酸西地那非、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、碳酸镁、阿斯巴甜、95%乙醇制成。所述的枸橼酸西地那非为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术的枸橼酸西地那非，试验发现，该新晶型结构的化合物具有改善的吸湿性，稳定性好，杂质含量低，利用该枸橼酸西地那非新晶型化合物制备的颗粒剂稳定性好，水分及杂质含量低，生物利用度高，提高了临床应用的安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂。
背景技术
西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物，1997年3月经FDA批准作为处方药在美国上市，西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌）表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)-cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。
枸橼酸西地那非吸湿性强，常态下易吸湿而变质，因此含水量的高低对药物的稳定性影响较大，需要严格控制产品质量，给制剂的制备带来了较大困难。因此，有必要提供一种性能改善的枸橼酸西地那非化合物。
本发明人从枸橼酸西地那非固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种枸橼酸西地那非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该新晶型结构的化合物具有改善的吸湿性，稳定性好，杂质含量低，该枸橼酸西地那非新晶型化合物制备的颗粒剂稳定性好，水分及杂质含量低，生物利用度高，提高了临床应用的安全性。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，所述的组合物颗粒剂由枸橼酸西地那非、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、碳酸镁、阿斯巴甜、95%乙醇制成；所述的枸橼酸西地那非为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
作为优选，以重量份计，所述的组合物颗粒剂由10重量份的枸橼酸西地那非、17.5-17.9重量份的山梨醇、3.3-3.4重量份的交联羧甲基纤维素钠、7-9重量份的碳酸镁、0.5-0.7重量份的阿斯巴甜、14-16重量份的95%乙醇制成。
作为优选，以重量份计，所述的组合物颗粒剂由10重量份的枸橼酸西地那非、17.7重量份的山梨醇、3.35重量份的交联羧甲基纤维素钠、8重量份的碳酸镁、0.6重量份的阿斯巴甜、15重量份的95%乙醇制成。
作为优选，所述的组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
（1）原辅料处理：将枸橼酸西地那非过筛100目，碳酸镁过筛80目；
（2）称量：根据处方进行称量；
（3）制粒：将枸橼酸西地那非、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、碳酸镁、阿斯巴甜加到湿法混合制粒机中，干混10分钟，将95%乙醇加入到湿法混合制粒机湿混切割，选择18目制粒制软材；
（4）干燥过筛：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘箱的烘盘上，设置温度60-65℃，干燥总时间为3-4小时，干燥后将物料过筛16-30目；
（5）混合：将过筛后颗粒投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间5分钟；
（6）包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。
作为优选，本发明组合物中的枸橼酸西地那非晶体的制备方法包括以下步骤：
将枸橼酸西地那非溶于35℃的体积为枸橼酸西地那非重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶剂中，甲醇和乙腈的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为枸橼酸西地那非重量的6倍的己烷、丙醇的混合溶剂，己烷、丙醇的体积比为4.5:1，在2小时内将温度降到0℃，在0℃保持3小时，然后，再进一步降温至-5℃，然后，在-5℃放置3小时，析出晶体，即得到枸橼酸西地那非晶体。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的枸橼酸西地那非新晶型，该枸橼酸西地那非晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有改善的吸湿性，稳定性好，杂质含量低，该枸橼酸西地那非新晶型化合物制备的颗粒剂稳定性好，水分及杂质含量低，生物利用度高，提高了临床应用的安全性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的枸橼酸西地那非晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：枸橼酸西地那非晶体的制备
将枸橼酸西地那非溶于35℃的体积为枸橼酸西地那非重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶剂中，甲醇和乙腈的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为枸橼酸西地那非重量的6倍的己烷、丙醇的混合溶剂，己烷、丙醇的体积比为4.5:1，在2小时内将温度降到0℃，在0℃保持3小时，然后，再进一步降温至-5℃，然后，在-5℃放置3小时，析出晶体，即得到枸橼酸西地那非晶体。
制备得到的枸橼酸西地那非晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：枸橼酸西地那非颗粒剂的制备
处方：10重量份的实施例1制得的枸橼酸西地那非晶型化合物、17.5重量份的山梨醇、3.3重量份的交联羧甲基纤维素钠、7重量份的碳酸镁、0.5重量份的阿斯巴甜、14重量份的95%乙醇。
制备方法：
（1）原辅料处理：将枸橼酸西地那非过筛100目，碳酸镁过筛80目；
（2）称量：根据处方进行称量；
（3）制粒：将枸橼酸西地那非、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、碳酸镁、阿斯巴甜加到湿法混合制粒机中，干混10分钟，将95%乙醇加入到湿法混合制粒机湿混切割，选择18目制粒制软材；
（4）干燥过筛：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘箱的烘盘上，设置温度60-65℃，干燥总时间为3-4小时，干燥后将物料过筛16-30目；
（5）混合：将过筛后颗粒投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间5分钟；
（6）包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。
实施例3：枸橼酸西地那非颗粒剂的制备
处方：10重量份的实施例1制得的枸橼酸西地那非晶型化合物、17.7重量份的山梨醇、3.35重量份的交联羧甲基纤维素钠、8重量份的碳酸镁、0.6重量份的阿斯巴甜、15重量份的95%乙醇。
制备方法：
（1）原辅料处理：将枸橼酸西地那非过筛100目，碳酸镁过筛80目；
（2）称量：根据处方进行称量；
（3）制粒：将枸橼酸西地那非、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、碳酸镁、阿斯巴甜加到湿法混合制粒机中，干混10分钟，将95%乙醇加入到湿法混合制粒机湿混切割，选择18目制粒制软材；
（4）干燥过筛：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘箱的烘盘上，设置温度60-65℃，干燥总时间为3-4小时，干燥后将物料过筛16-30目；
（5）混合：将过筛后颗粒投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间5分钟；
（6）包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。
实施例4：枸橼酸西地那非颗粒剂的制备
处方：10重量份的实施例1制得的枸橼酸西地那非晶型化合物、17.9重量份的山梨醇、3.4重量份的交联羧甲基纤维素钠、9重量份的碳酸镁、0.7重量份的阿斯巴甜、16重量份的95%乙醇。
制备方法：
（1）原辅料处理：将枸橼酸西地那非过筛100目，碳酸镁过筛80目；
（2）称量：根据处方进行称量；
（3）制粒：将枸橼酸西地那非、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、碳酸镁、阿斯巴甜加到湿法混合制粒机中，干混10分钟，将95%乙醇加入到湿法混合制粒机湿混切割，选择18目制粒制软材；
（4）干燥过筛：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘箱的烘盘上，设置温度60-65℃，干燥总时间为3-4小时，干燥后将物料过筛16-30目；
（5）混合：将过筛后颗粒投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间5分钟；
（6）包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。
试验例1：吸湿性试验
本试验例比较了本发明提供的枸橼酸西地那非化合物和现有技术的枸橼酸西地那非的吸湿性。
试验方法：分别在湿度60%和90%的条件下，室温，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表1：
表1样品吸湿性测定结果
其中：
样品1：本发明实施例1制得的枸橼酸西地那非第一批；
样品2：本发明实施例1制得的枸橼酸西地那非第二批；
样品3：按照“枸橼酸西地那非合成工艺改进”【向红琳，胡高云，等.枸橼酸西地那非合成工艺改进，湖南医学高等专科学校学报，2000，2（1）：47-48】的方法制得的枸橼酸西地那非化合物；
样品4、枸橼酸西地那非原料药进口产品（PfizerIrelandPharmaceuticals）。
从上述试验结果可以看出，与现有技术的枸橼酸西地那非相比，本发明所提供的枸橼酸西地那非具有明显改善的吸湿性。
试验例2：稳定性试验
1、加速试验
取实施例2制得的枸橼酸西地那非颗粒剂，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2：
表2加速试验考察结果
由加速试验结果可知，万艾可经6个月加速试验水分、含量、有关物质均有明显变化，而本发明产品经6个月加速试验性状、水分、含量、有关物质均无明显变化，且水分及有关物质含量均远远低于进口产品万艾可，由此可见，本发明所得的枸橼酸西地那非颗粒剂稳定性好，水分、杂质含量低。
2、长期试验
取样品，按市售包装，在长期试验（温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%）条件下放置24个月，各项质量指标检查均无明显变化，且水分均控制在1.0%以下，有关物质含量均在0.15%以下，远远低于进口产品万艾可，由此可见，本发明所得的枸橼酸西地那非颗粒剂稳定性好，水分、杂质含量低。
对其他实施例进行了相同试验，得到了相似试验结果。
Claims (5)
1.一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，其特征在于：所述的组合物颗粒剂由枸橼酸西地那非、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、碳酸镁、阿斯巴甜、95%乙醇制成；所述的枸橼酸西地那非为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，其特征在于：所述的组合物颗粒剂由10重量份的枸橼酸西地那非、17.5-17.9重量份的山梨醇、3.3-3.4重量份的交联羧甲基纤维素钠、7-9重量份的碳酸镁、0.5-0.7重量份的阿斯巴甜、14-16重量份的95%乙醇制成。
3.根据权利要求2所述的治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，其特征在于：所述的组合物颗粒剂由10重量份的枸橼酸西地那非、17.7重量份的山梨醇、3.35重量份的交联羧甲基纤维素钠、8重量份的碳酸镁、0.6重量份的阿斯巴甜、15重量份的95%乙醇制成。
4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，其特征在于，所述组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
（1）原辅料处理：将枸橼酸西地那非过筛100目，碳酸镁过筛80目；
（2）称量：根据处方进行称量；
（3）制粒：将枸橼酸西地那非、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、碳酸镁、阿斯巴甜加到湿法混合制粒机中，干混10分钟，将95%乙醇加入到湿法混合制粒机湿混切割，选择18目制粒制软材；
（4）干燥过筛：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘箱的烘盘上，设置温度60-65℃，干燥总时间为3-4小时，干燥后将物料过筛16-30目；
（5）混合：将过筛后颗粒投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间5分钟；
（6）包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。
5.根据权利要求1所述的治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，其特征在于，所述的枸橼酸西地那非的晶体的制备方法包括以下步骤：
将枸橼酸西地那非溶于35℃的体积为枸橼酸西地那非重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶剂中，甲醇和乙腈的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为枸橼酸西地那非重量的6倍的己烷、丙醇的混合溶剂，己烷、丙醇的体积比为4.5:1，在2小时内将温度降到0℃，在0℃保持3小时，然后，再进一步降温至-5℃，然后，在-5℃放置3小时，析出晶体，即得到枸橼酸西地那非晶体。
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