CN105055312A - 以聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物为材料制备多西紫杉醇纳米载药颗粒的方法 - Google Patents
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Abstract
<b>本发明公开了一种以聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物为材料制备多西紫杉醇纳米载药颗粒的方法，用于癌症的治疗，该制备方法采</b><b>用挥发性有机溶剂将</b><b>聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物与多西紫杉醇溶解，得到有机相，而后在超声乳化仪超声的条件下将有机相分散至水相中，得到水包油型乳液，搅拌使有机溶剂挥发，得到纳米颗粒，离心后即得多西紫杉醇纳米载药颗粒，该方法简单易行，重复性好，制备的纳米颗粒粒径均一，分散良好，而且具有较高的包封率和载药量。</b>
Description
技术领域
本发明涉及生物材料与纳米技术领域，具体涉及一种具有适宜包封率和载药量、高生物安全性，并且能够缓慢释放药物多西紫杉醇的以聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物为材料制备多西紫杉醇纳米颗粒的方法。
背景技术
多西紫杉醇（docetaxel)又名多西他赛，是由罗纳普朗克.乐安公司开发的，是新一代紫杉醇烷类抗肿瘤药物，属于微管解聚抑制剂。本品通过作用于细胞微管与聚合的管蛋白作用并抑制其解聚，使肿瘤细胞停止在有丝分裂期而死亡，有效抑制肿瘤细胞的复制。临床研究表明，多西紫杉醇可以单独或与其他抗肿瘤药物合用治疗非小细胞性肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等癌症。本品已于1995年4月在墨西哥首次上市，并随即在法、德、英等一些国家上市。另有研究发现，多西紫杉醇能够调节体内免疫功能，作用于巨噬细胞的肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）受体，促使TNF-1、白介素-1、干扰素的释放，从而对于肿瘤细胞产生抑制和杀伤作用。由于多西紫杉醇具有亲脂性，在水中的溶解度非常小（约10mg/L)，因此上市的静脉注射剂多西紫杉醇浓溶液中含有大量的吐温80，且需要用13％乙醇稀释后方能注射。由于吐温80具有溶血性且黏度较大，临床试验中大多数患者产生明显的过敏反应，并且药物本身也具有一定的毒副作用，容易引起骨髓抑制，神经毒性反应，心脏毒性反应，关节或者肌肉疼痛，肝脏肾脏毒性反应等。因此近年来开发新型多西紫杉醇制剂一直是研究的热点。
纳米药物载体通过将药物包封于亚微粒中，可以调节释药的速度，能增加生物膜的透过性，改变在体内的分布，提高生物利用度等，为改善抗肿瘤药物疗效和降低肿瘤耐药性提供了新的思路。而且纳米药物载体作为抗肿瘤药物递送载体具有独特的优势，基于肿瘤组织的高通透性和滞留效应（enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPR），通过在纳米颗粒表面负载肿瘤特异性靶向分子（如抗体、抗体Fab段、多肽片段或核酸适配子（Aptamer）等），可以实现药物载体在肿瘤组织局部的被动或主动聚集，从而有助于提高肿瘤局部药物浓度。靶向释药系统能够克服或部分的解决抗肿瘤药物毒副作用大、水溶性差、半衰期短、生物利用度低等传统化疗中存在的问题，在改善化疗药物的体内分布特性和药代动力学特性，增加药物效力，降低药物毒性，减少肿瘤多药耐药性产生从而提高治疗指数和肿瘤化疗效果方面有着独特的优势，在肿瘤治疗中有着非常良好的应用前景。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolicacid)，PLGA)由两种单体—乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，PLGA有良好的生物相容性和生物降解性能且降解速度可控，已经通过美国FD认证，在生物医学工程领域有广泛的用途。目前已被制作为人工导管，药物缓释载体，组织工程支架材料。
纳米载药颗粒的制备方法有纳米沉降法，高压匀浆法、超临界流体技术、乳化/溶剂挥发法等等。而乳化溶剂挥发法是最常见的纳米颗粒的制备方法。
中国专利CN102871966A“用于改善雷帕霉素生物利用度的纳米载药颗粒及其制备方法”中采用的是聚乙二醇修饰的PLGA包裹的雷帕霉素，发现通过乳化溶剂挥发法制备得到的纳米微粒粒径均一，分散性良好且载药量和包封率比较高。制备得到的纳米载药颗粒体外药物释放实验，细胞毒性实验的结果都比较理想。
在中国医学科学院学报上发表的文献“雷帕霉素聚乳酸-聚乙醇酸纳米粒子的制备、表征及血管内局部给药效能”中采用超声乳化/溶剂挥发法制备的纳米颗粒稳定性可靠，包封效率高,载药量控制稳定,粒径小、范围窄,体外释放药物恒定、效果满意。
在国际药学研究杂志上发表的文献“石杉碱甲聚乳酸-乙醇酸纳米粒的制备、表征及其小鼠活体成像脑靶向分布”中制备的纳米颗粒具有较小的粒径，良好的缓释性能并能提高脑内药物浓度水平。
目前文献中已经有人使用以甲基化修饰的聚乙二醇-聚乳酸共聚物为材料，采用乳化溶剂挥发法制备包裹紫杉醇的纳米颗粒，得到的纳米颗粒载药量和包封率较高，用于脑胶质瘤的治疗。
上述材料中均是采用的乳化/溶剂挥发法制备纳米颗粒，均得到理想的结果。但目前尚未报道将乳化/溶剂挥发法用于制备PLGA纳米微球包裹多西紫杉醇来治疗癌症。因此本专利正是做出了这方面的研究。
在中国组织工程研究与临床康复杂志上发表的“载多烯紫杉醇聚乳酸-羟基乙酸微球的制备、表征及其药物稳性”中采用的同样是乳化/溶剂挥发法制备纳米颗粒，但是乳化时采用的是机械搅拌，得到的纳米微球粒径较大，且分散性不理想。因此本专利的独特之处在于使用超声乳化/溶剂挥发法制备该纳米颗粒。
发明内容
本发明的目的是提供通过纳米合成技术-超声乳化/溶剂挥发法，构建针对药物多西紫杉醇的纳米载药系统，解决多西紫杉醇水溶性、缓释性、吸收性、生物利用度方面存在的问题，使其在癌症的治疗方面得到较好的效果。这种方法具有操作方便，重复性好，简单易行，成本低廉等优点。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种以聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物为材料制备多西紫杉醇纳米载药颗粒的方法，具体步骤如下：采用挥发性有机溶剂将聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物与多西紫杉醇溶解，得到有机相，而后在超声乳化仪超声的条件下将所述的有机相分散至水相中，得到水包油型乳液，搅拌使所述的有机溶剂挥发，得到纳米颗粒，离心后即得多西紫杉醇纳米载药颗粒。
根据本发明，所述的挥发性有机溶剂为二氯甲烷。
根据本发明，所述的水相为聚乙烯醇水溶液。优选地，聚乙烯醇水溶液的质量浓度为0.5wt%~2wt%。
根据本发明，所述的聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物与所述的多西紫杉醇的投料质量比为40~60：1。优选为50:1。
根据本发明，所述有机相与水相的体积之比为15~25:1。优选为20：1。
根据本发明，所述的聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物中DL-丙交酯：乙交酯的摩尔比为50:50，所述的聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物的分子量为7000~17000Da。
根据本发明，所述的方法还包括在离心操作后，将纳米载药颗粒洗涤干净、冻干的步骤。
根据本发明，采用超纯水将纳米载药颗粒洗涤干净。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：采用简单易行的乳化溶剂挥发法制备纳米载药颗粒，该方法成本低廉，可重复性好，不需要超洁净实验环境，并可以大批量制备，具有操作方便、简单易行、成本低廉以及可重复性好等优势，这些优势可被广泛应用于多种疏水性药物的纳米载药颗粒制备。制备的纳米载药颗粒水溶性好，具有良好的生物相容性和生物安全性，能有效延长药物释放时间，有效地提高多西紫杉醇的生物利用度，能够较好的应用于癌症的治疗。
附图说明
附图1为以聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物为材料制备多西紫杉醇纳米载药颗粒的粒径分布图；
附图2为多西紫杉醇纳米载药颗粒扫描电镜图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案作进一步说明，应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中所采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。以下实施例中表示含量的百分比“%”均指的是质量百分含量。
实施例1多西紫杉醇纳米载药颗粒的制备
根据本实施例，多西紫杉醇纳米载药颗粒的制备包括：
1）称取1mg多西紫杉醇和50mg的PLGA溶于1ml二氯甲烷，振荡使其充分溶解，得到有机相；
2）在冰浴超声条件下，在持续超声90s内将有机相用注射器缓慢均匀地加入到20ml的1%聚乙烯醇水溶液中，继续设置超声12min（参数设置：功率为300w，1s开1s关）得到水包油型乳液；
3）保鲜膜扎孔封口，磁力搅拌10h，使二氯甲烷缓慢的挥发，纳米颗粒均匀的固化，得到纳米颗粒混悬液；
4）将纳米颗粒混悬液进行高速离心（仪器参数设置：16000rpm，25℃，60min），将上清液倾倒出，得到载药纳米颗粒；
5）采用超纯水洗涤纳米颗粒，除去游离的药物，取部分游离的药物添加5％(w/v)蔗糖作为冻干保护剂混合均匀，于冷冻干燥机中冻干，称量质量。
实施例2纳米颗粒尺寸和形态表征
1)取适量的冻干纳米颗粒，加入适量的双蒸馏水稀释浓度至0.4mg/ml左右，用移液器吹打使其重悬；
2）在25℃的条件下，用马尔文粒度仪测定纳米颗粒的粒径，测试3次取平均值，得到该纳米颗粒的平均粒径为123.2±8.7nm，分散系数为0.116，如图1所示；
3)取适量的冻干纳米颗粒铺在铝箔的黏性表面，在纳米颗粒表面进行均匀的喷金；
4）将喷金后的样品在扫描电镜下观察纳米颗粒表面形态，如图2所示。
实施例3纳米颗粒的包封率和载药量的测定
1）称量最终冻干的载药纳米颗粒的质量；
2）称取1mg冻干载药纳米颗粒，加入1ml的乙腈使其充分溶解，脱气，然后用0.22μm微孔滤膜过滤；
4）通过高相液相色谱（参数设置,流动相：乙腈：水=60:40；流速：1ml/min；检测波长：230nm；进样量：50μl；色谱柱：AltimaC18，250mm×4.6mm，5um）做标准曲线，然后测定样品的浓度；
5）最终计算纳米颗粒的包封率为（91.4±3.4）%，载药量为（2.12±0.15）%。
该纳米颗粒在癌症治疗中的应用：
由于多西紫杉醇可以用于非小细胞性肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等癌症的治疗，而本专利中制备的纳米颗粒可以有效地改善多西紫杉醇的水溶性、缓释性、稳定性，提高其生物利用度等，因此可以应用于这些癌症的治疗。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种以聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物为材料制备多西紫杉醇纳米载药颗粒的方法，其特征在于，具体实施步骤如下：采用挥发性有机溶剂将聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物与多西紫杉醇溶解，得到有机相，而后在超声乳化仪超声的条件下将所述的有机相分散至水相中，得到水包油型乳液，搅拌使所述的有机溶剂挥发，得到纳米颗粒，离心后即得多西紫杉醇纳米载药颗粒。
2.根据权利要求1所述的以聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物为材料制备多西紫杉醇纳米颗粒的方法，其特征在于，所述的挥发性有机溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的以聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物为材料制备多西紫杉醇纳米颗粒的方法，其特征在于，所述的水相为聚乙烯醇水溶液。
4.根据权利要求3所述的以聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物为材料制备多西紫杉醇纳米颗粒的方法，其特征在于，所述聚乙烯醇水溶液的质量浓度为0.5wt%~2wt%。
5.根据权利要求1所述的以聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物为材料制备多西紫杉醇纳米颗粒的方法，其特征在于，所述的聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物与所述的多西紫杉醇的投料质量比为40~60：1。
6.根据权利要求1至5中任一项权利要求所述的以聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物为材料制备多西紫杉醇纳米颗粒的方法，其特征在于，所述有机相与水相的体积之比为15~25:1。
7.根据权利要求1所述的以聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物为材料制备多西紫杉醇纳米颗粒的方法，其特征在于，所述的聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物中DL-丙交酯：乙交酯的摩尔比为50:50，所述的聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物的分子量为7000~17000Da。
8.根据权利要求1所述的以聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物为材料制备多西紫杉醇纳米颗粒的方法，其特征在于，所述的方法还包括在离心操作后，将纳米载药颗粒洗涤干净、冻干的步骤。
9.根据权利要求8所述的以聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物为材料制备多西紫杉醇纳米颗粒的方法，其特征在于，采用超纯水将纳米载药颗粒洗涤干净。
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