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CN1050385A - 制备具有类视黄酸生物活性的带有二取代的乙炔部分的化合物的方法以及中间体 - Google Patents

制备具有类视黄酸生物活性的带有二取代的乙炔部分的化合物的方法以及中间体 Download PDF

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Abstract

公开了一种制备具有类视黄酸生物活性的二取 代的乙炔衍生物的方法，其中包括在催化剂的存在 下，使下式(I)的6-乙炔基苯并二氢吡喃、6-乙炔基 二氢苯并噻喃和6-乙炔基-1，2，3，4-四氢喹啉衍生 物与下式(II)的卤化苯基或杂芳基衍生物反应，得到 下式(III)的二取代的乙炔。式中各基团的定义如说 明书中所述。

Description

本发明涉及具有类视黄酸生物活性的化合物的制备方法。更具体地说，本发明涉及用于合成具有类视黄酸生物活性的二取代的乙炔化合物的方法和中间体。
欧洲专利申请176034A（1986年4月2日公布）公开了带有乙炔苯甲酸基团的四氢化萘化合物。美国专利4，739，098公开了其中视黄酸的含酸部分中的三个烯烃单元被乙炔基苯基官能度替换的化合物。这些化合物具有类视黄酸生物活性。
基于与本专利申请同一发明人的申请并转让给同一受让人的美国专利4，810，804（1989年3月7日颁布）公开了这样的二取代乙炔化合物，其中乙炔基团的一个取代基是取代的苯基，而第二个取代基是取代或未取代的苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基或四氢喹啉基。在美国专利4，810，804中公开并要求保护的化合物具有类视黄酸生物活性。
本发明人的几份共同未决申请（这些申请转让给本申请的受让人）涉及更多类型的二取代的乙炔化合物，其中乙炔部分的一个取代基是取代的苯基或取代的杂芳基，而另一个取代基是取代或未取代的苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基或四氢喹啉基。在上述共同未决的申请中描述并要求保护的二取代的乙炔化合物具有显著的类视黄酸活性。
在本技术领域，类视黄酸活性通常已公认是与有效的生物活性有关的。具体地讲，具有类视黄酸活性的化合物可用作细胞增生调节剂，尤其是用作药剂来治疗皮肤病，例如痤疮、毛囊角化病、牛皮癣、鳞 癣、湿疹、特应性皮炎和上皮癌，治疗关节疾病和其它促进伤口愈合的免疫紊乱（如红斑狼疮），治疗干眼综合症以及逆转太阳对皮肤的损害。
关于其中涉及在本发明的化合物中形成乙炔（乙炔基）官能，或将已具有乙炔基官能的本发明化合物与卤素取代的苯基或杂芳基偶联的本发明的合成方法。下列文章构成了背景资料：Anthony  O.king和Ei-ichi  Negishi在J.Org.Chem.43，1978，358页的“通过炔基锌试剂与芳基卤的钯催化反应合成末端及内芳炔的一般方法”;Ei-ichi、Anthony  O.king和William  L.Klima在J.Org.Chem.45，1980，2526页的“甲基酮转化为萜类来源的端炔和（E）-三取代的烯烃的方法”;以及S.Takahashi  Y.Kuroyama  K.Sonogashira、K.Hagihara在Synthesis，1980，627-630页的”乙炔基芳烃和二乙炔基芳烃的简便合成法”。
本发明涉及制备具有生物活性的有用的二取代乙炔化合物的新方法，该化合物有一个取代基为取代或未取代的苯并二氢呋喃基、二氢苯并噻喃基或四氢喹啉基。另一方面，本发明涉及在制备上述生物活性的二取代乙炔的方法中所用的中间体化合物。
具体地讲，按照本发明，式1的6-二氢苯并噻喃基乙炔、6-苯并二氢呋喃基乙炔和6-四氢喹啉基乙炔化合物或它们的合适金属盐与式2的合适的卤素取代的苯基或杂芳基化合物反应，得到式3的化合物。式3的化合物或具有有效的类视黄酸活性或可用常规的有机合成步骤（例如酯化、脱酯化、同系物化、氧化、还原、形成酰胺等）方便地转化为具有类视黄酸活性的化合物。（式1、2和3包括在反应式1中）。
反应式1
在式1、2和3中，R1、R2、R3、R4和R5是氢或1-6个碳原子的低级烷基;其中R1、R2、R3、R4和R5可以是相同的或相互不同的，X是S、O或NR′，其中R′是氢或低级烷基，Z代表氢或能与该分子的乙炔基部分成盐的金属离子，X′是离去基团，例如卤代基团，A是苯基或杂芳基例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基或噁唑基，n是0～5的整数，B是H，-COOH或其可药用的盐、酯或酰胺，-CH2OH或醚或酯衍生物，或-CHO或缩醛衍生物，或-COR1或缩酮衍生物，其中R1是含有1～5个碳的烷基、环烷基或链烯基。
反应式1所示的反应，即式1化合物与式2化合物的偶联反应， 按照本发明，在碘化亚铜存在下，以及当Z为氢时在Pd（PQ3）2Cl2（Q是苯基）或类似配合物的存在下，而当Z为金属离子例如ZnCl+时在Pd（PQ3）4（Q是苯基）或类似配合物的存在下进行。
式1中所述的化合物构成了本发明的另一个方面。这些化合物可用作合成具有生物活性的有用的式3类视黄酸化合物的中间体。
如果优选的式1化合物与式2化合物反应，那么，在所得的式3化合物中，X、R1、R2、R3、R4和R5取代基的定义同化合物1～9。
按照本发明的式1化合物与式2化合物偶联的反应条件以及合成式1化合物的方法在下列具体实施方案和实例的描述中作了解释。
此处所用的术语“酯”表示并包括属于有机化学中传统上使用的该术语定义之列的任何化合物。如果式1和式2中的B是-COOH，该术语包括由该官能团与醇反应所得的产物。如果该酯是由其中B为-CH2OH的化合物得到的，该术语包括式-CH2OOCR的化合物，其中R是任何取代的或未取代的脂族基、芳基或脂-芳基。
优选的酯是由10个或更少碳原子的饱和脂肪醇或酸或5～10个碳原子的环状或饱和脂环醇和酸得到的。特别好的脂族酯是由低级烷基酸或醇得到的那些酯。此处，以及其它要用到的地方，低级烷基是指具有1～6个碳原子。苯基或低级烷基苯基酯也是优选的。
酰胺具有在有机化学中传统上给予该术语的含义。在这种情况下，它包括未取代的酰胺以及所有脂族和芳族一和二取代的酰胺。优选的酰胺是由10个或更少碳原子的饱和脂族基或5～10个碳原子的环状或饱和脂环基得到的一和二取代的酰胺。特别好的酰胺是由低级烷基胺得到的那些酰胺。由苯基或低级烷基苯基胺得到的一和二取代的酰胺也是优选的。未取代的酰胺也是优选的。
缩醛和缩酮包括其中K为（-OR）2的式-CK基。此处，R是低级烷基。同样，K可以是-OR1O-，其中R1是2～5个碳原子的直链或支链的低级烷基。
对于根据本发明所制得的任何化合物，可以制备可药用的盐，条件是该化合物要具有能形成这种盐的官能度，例如酸或胺官能度。可药用的盐可以是任何盐，它保持了母体化合物的活性并不会对给药主体和在本发明的给药范围内造成任何有害的或不适宜的作用。
这种盐可以由任何有机或无机酸或碱得到。该盐可以是单价或多价离子。就酸官能而论，特别有意义的是无机离子钠、钾、钙和镁离子。有机胺盐可以用胺制备，特别是铵盐，例如单、二和三烷基胺或乙醇胺的胺盐。也可以用咖啡碱、缓血酸胺和类似分子形成盐。如果有一个氮的碱性足以能形成酸加成盐，则可以用任何无机或有机酸或烷基化剂例如甲基碘来形成该盐。优选的盐是用无机酸例如盐酸、硫酸或磷酸形成的那些盐。任何一些简单的有机酸例如一、二或三酸也可以使用。
式4表示一些化合物，它们可较好地用于本发明的合成方法以引入取代的苯并二氢吡喃基、取代的二氢苯并噻喃基和取代的四氢喹啉基部分作为该生物活性的化合物中乙炔部分的一个取代基，并且因此它们是本发明优选的中间体。
Figure 901078581_IMG12
这些优选的化合物和中间体是：
化合物 1 X＝S;R1＝R2＝CH3R3＝R4＝R5＝H
化合物 2 X＝S;R1＝R2＝R3＝CH3R4＝R5＝H
化合物 3 X＝S R1＝R2＝R4＝R5＝CH3R3＝H
化合物 4 X＝O R1＝R2＝CH3R3＝R4＝R5＝H
化合物 5 X＝O R1＝R2＝R4＝R5＝CH3R3＝H
化合物 6 X＝NH R1＝R2＝CH3R3＝R4＝R5＝H
化合物 7 X＝NH R1＝R2＝R4＝R5＝CH3R3＝H
化合物 8 X＝S R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝CH3
化合物 9 X＝O R1＝R2＝R3＝R4＝R5-CH3
4，4-二甲基-6-乙炔基二氢苯并噻喃（化合物1）
4，4，7-三甲基-6-乙炔基二氢苯并噻喃（化合物2）
2，2，4，4-四甲基-6-乙炔基二氢苯并噻喃（化合物3）
4，4-二甲基-6-乙炔基苯并二氢吡喃（化合物4）
2，2，4，4-四甲基-6-乙炔基苯并二氢吡喃（化合物5）
4，4-二甲基-6-乙炔基-1，2，3，4-四氢喹啉（化合物6）
2，2，4，4-四甲基-6-乙炔基-1，2，3，4-四氢喹啉（化合物7）
2，2，4，4，7-五甲基-6-乙炔基二氢苯并噻喃（化合物8）
2，2，4，4，7-五甲基-6-乙炔基苯并二氢吡喃（化合物9）
作为本发明方法的中间体，这些优选化合物的金属（最好是锌）盐也是优选的。
一般说来，是使式1化合物或其金属（例如锌）盐，最好是式4化合物（或其盐）与式2化合物反应，以得到式3化合物。
如果优选的式4化合物与式2化合物反应，则在所得的式3化合物中，X、R1、R2、R3、R4和R5取代基的定义同化合物1～9。
根据本发明的式1化合物与式2化合物偶联的反应条件以及式1化合物的合成方法在下列具体实施方案和实例的描述中作了解释。
关于根据本发明方法（在该方法中使用本发明的中间体）制得的化合物的生物活性，如下所述。
这些化合物的类视黄酸活性通过视黄酸活性包括视黄酸对乌氨酸脱羧酶的作用的经典测试方法来证实。Verma和Boutwell（Cancer  Research，1977，37，2196-2201）已做了关于视黄酸与减少细胞增殖的相关性的初始工作。该参考文献揭示，在多胺生物合成以前，乌氨酸脱羧酶（ODC）活性增加。另外也证实，多胺合成的增加可能与细胞增殖相关或有关。因此，如果能够抑制ODC活性，则可以调节细胞过度增殖。虽然并不知道ODC活性增加的所有原因，但已知12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯（TPA）诱导ODC活性。视黄酸抑制由TPA诱导的ODC活性。正如由基本上按照Cancer  Res.，35，1662-1670，1975中所述的方法进行的试验所证明的那样，本发明的化合物也抑制ODC的TAP诱导。
通过类视黄酸活性的实例注意到，在基本上按照Verman和Boutwell（ibid）的方法进行的试验中，按照本发明方法所制化合物的下列实例（化合物10、11和12）在下列浓度（IC80） 对TPA诱导的ODC活性的抑制达到了80%。
化合物 IC80浓度（毫摩尔）
10  0.69
11  0.13
12  0.2
参照式3，化合物10、11和12的特征如下：
化合物 10 X＝S R1＝R2＝R4＝R5＝CH3
R3＝H，A-（CH2）n-B＝6-烟酸乙酯
化合物 11 X＝O R1＝R2＝R4＝R5＝CH3
R3＝H A-（CH2）n-B＝6-烟酸乙酯
化合物 12 X＝O R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝CH3A-（CH2）n-B＝6-烟酸乙酯
鉴于式3化合物的类视黄酸活性，它们可进行全身或局部给药以治疗如同本专利申请的开始部分中所表明的各种病症。关于用式3化合物治疗哺乳动物（包括人）的给药方式、各种药物制剂以及剂量详细描述，参考美国专利4，810，804，该专利的说明书在此引入作为参考。
式1定义的并且在制备式3化合物的本发明方法步骤中作为主要中间体的本发明化合物，可以通过一些不同的化学合成途径制得。为了说明本发明，此处列出一系列步骤，已经证明，如果按照这些合成方法或其精神进行合成，能得到式1和3的化合物。合成化学家将容易理解，此处所述的条件是可推广到任何以及所有由式1和3所示的化合物的具体实施方案。而且，合成化学家将容易理解，此处所述的合成步骤可以由本专业熟练的技术人员改变和/或调整，但又不超出本发明的范围和精神。然而，应该知道，在式1化合物的下列给定实例中所用的一些步骤和方法本身是新的和创新的。对这些新的步骤在此处将进行足够详细的描述以使普通的专业技术人员能够重复这些步骤。
关于式1化合物，反应式2说明了当X＝S且R4和R5均为氢时它们的合成实例。
反应式2
Figure 901078581_IMG13
因此，参照反应式2，在3位可以被R3取代基（上述定义的如氢或低级烷基）取代的苯硫酚13，最好在很强的碱性条件例如于极性溶剂（丙酮，室温）中的NaOH下，用化合物14进行烷基化，后者 是1-溴-3-甲基-2-丁烯（R1和R2是甲基，可由Aldrich得到）或其衍生物，其中R1和R2的任何一个或两者均为除甲基以外的低级烷基。此后，使所得的烷基化的苯硫酚（硫醚，化合物15）在弗瑞德-克来福特或类似的条件下，一般是通过在五氧化二磷和磷酸的存在下于惰性溶剂，例如苯或甲苯中回流进行闭环。按照反应式2制得的二氢苯并噻喃在2位上没有取代基，并且按照该反应式，R1和R2最好是甲基而R3是氢。
化合物16在弗瑞德-克来福特或类似的条件下，最好是用乙酰氯（AlCl3，CH2Cl2，回流）进行乙酰化反应，得到6-乙酰基二氢苯并噻喃17。在低温下用二异丙基氨基锂或类似的碱将化合物17的乙酰基官能转化为炔（乙炔基）官能。由化合物17所得的中间体（大概是相应的烯醇的锂盐，在反应式2上没有表示）通过用氯磷酸二乙酯（或类似物）处理进行酯化，然后再与二异丙基氨基锂在低温（例如-78℃）下反应，形成叁键（大概是通过消除反应）并得到6-乙炔基二氢苯并噻喃衍生物（化合物18）。
在这点应该注意，本发明并不受上述和其它反应机理的理论限制或约束。对反应机理的理论（在合适的地方）给出简短的描述，使本专业熟练的技术人员更能够并且容易改进和调整合成条件，以适合特定的具体中间体并得到几个本发明的化合物，而不会脱离本发明的范围和精神。
6-乙炔基二氢苯并噻喃或直接用于反应式1所示的偶联反应，或在偶联步骤前转化为金属（锌）盐（化合物19）。
一般说来，该氯化锌盐（化合物19）是在没有水和氧的条件下制得的。作为溶剂，可以使用无水醚类溶剂，例如二烷基醚或环醚（如呋喃或吡喃，特别是四氢呋喃）。首先在惰性气氛（氩或氮）下制备化合物18的溶液，然后加入（约10%摩尔过量）强碱例如正丁基锂。在-10～+10℃，最好是约0℃的低温下开始该反应。将该反应混合物搅拌30分钟至2小时的短时间，然后用约10%摩尔过量的溶于该反应溶剂中的熔制氯化锌处理。该混合物在大约起始温度下再搅拌1～3小时，然后将温度升至约环境温度搅拌10～40分钟。
采用对本领域熟练的技术人员来说是很明显的改进，上述对于制备化合物19所示的ZnCl盐的一般描述也适合于制备所有相应于式1的ZnCl盐。
反应式3表示另一种制备式1（其中X＝S而R4和R5是氢）化合物的方法。当R3不是氢时，最好（但不是排他的）使用反应式3中所示的合成顺序。相反，当R3是氢时，最好（但不是排他的）使用反应式2中所示的反应。
因此，参照反应式3，4-溴苯硫酚（化合物20）（3-位最好是被烷基取代）用化合物14进行烷基化。所得4-溴苯基硫醚21在与关于反应式2所述的化合物15的闭环类似的条件下进行闭环。
反应式3
Figure 901078581_IMG14
为了在分子中引入乙炔部分，将取代的6-溴二氢苯并噻喃22与三甲基甲硅烷基乙炔在碘化亚铜和合适的催化剂〔一般具有通式Pd-（PQ3）2Cl2（Q是苯基）〕的存在下进行反应。该反应一般是在惰性气体（氩）气氛下，在氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）催化剂和酸接受体如三乙胺的存在下通过在封闭管中加热而进行的。所得6-三甲基甲硅烷基乙炔基二氢苯并噻喃在反应式3中表示为化合物23。
正如反应式3进一步表示的那样，在下一个合成步骤中脱去6-三甲基甲硅烷基乙炔基二氢苯并噻喃23的三甲基甲硅烷基部分，得到环取代的6-乙炔基二氢苯并噻喃衍生物（化合物18）。后-反应在碱性条件下，最好在惰性气体气氛中进行。
该6-乙炔基二氢苯并噻喃18可直接用于反应式1中所述的偶联反应中，或如上所述在偶联前可转化为相应的ZnCl盐。
反应式4表示相应于式1的化合物的制备，式中X＝S且R4和R5中的至少一个为低级烷基，较好的是R4和R5均为低级烷基，更 好的是R4和R5为相互相同的。
因此，具体参照反应式4，2-取代的（最好是2，2-二取代的）6-乙炔基二氢苯并噻喃可如下制备。将4-溴苯硫酚（化合物20）用酰化剂例如由适当取代的丙烯酸得到的酰基氯（化合物24）进行酰化。该酰化反应在强碱（例如氢化钠）存在下于惰性溶剂（例如四氢呋喃）中进行。将所得的含有丙烯酸部分的烯键的硫酯（化合物25）通过在合适的溶剂，例如二氯甲烷中搅拌于弗瑞德-克来福特催化剂（例如氯化铝）的存在下进行闭环。通常以晶体形式分离出所得的2-氧代-6-溴二氢苯并噻喃（化合物26）。
反应式4
Figure 901078581_IMG16
Figure 901078581_IMG17
R4和/或R5取代基（当采用反应式4的步骤时，两者均不能为氢）最好是相互相同的（例如两者均为甲基），它们是通过用带有烷基取代基R4和R5的格利雅试剂（例如当R4和R5是甲基时为溴化甲基镁）处理2-氧代-6-溴二氢苯并噻喃（化合物26）而引入的。本专业熟练的技术人员将容易理解，根据格利雅试剂与氧代二氢苯并噻喃化合物（化合物26）的相对分子比，以及也根据该反应条件，该反应的主要产物可以是其中已通过格利雅试剂引入了一个或两个烷基的衍生物。当格利雅试剂（例如溴化甲基镁）过量时，二氢苯并噻喃环开环，并形成4-溴苯硫酚的叔醇衍生物（化合物27）。
具有所需的R1、R2、R3、R4和R5取代基的该苯硫酚衍生物（化合物27）通过在酸性条件下加热，最好在含水酸中加热进行闭环。所得的带有所需烷基（或氢）取代基R1、R2、R3、R4和R5的6-溴二氢苯并噻喃在反应式4中示为化合物28。
在与反应式3所述的相应步骤相类似的反应步骤中，将6-溴二氢苯并噻喃28（与6-溴二氢苯并噻喃22的不同仅在于，在化合物28中，二氢苯并噻喃环的2-位是取代的）转化为6-（2-三甲基甲硅烷基）乙炔基衍生物29，然后转化为6-乙炔基衍生物30（如果需要，可进一步转化为ZnCl盐31）。
现在来看其中X＝O，而R4和R5是氢的式1化合物（即在4-位，并且可能在7-位上取代的苯并二氢吡喃），该化合物可如反应式5中所示制得。
反应式5
在反应式5中，Q是苯基，而R1′和R2′是氢或具有1～5个碳原子的低级烷基;R3同上述与式1有关的定义。对于其中R1′、R2′和R3均为氢的优选情况，即合成4，4-二甲基-6-乙炔基苯并二氢吡喃（化合物4），在下文进一步描述其反应顺序。
参照反应式5，磷酸酯（化合物34）用相应的氯磷酸二苯酯（32）和由Aldvich购买的3-甲基-3-丁烯-1-醇（化合物33，R1′和R2′均为H）制备，或采用技术上已知的方法制备。最好是通过在惰性气氛下将醇33溶于冷至约-10～10℃的约10%过量的吡啶或类似物中，然后在惰性气氛下将该溶液滴加到氯磷酸二苯酯32于约等量的反应溶剂中的溶液中来制备化合物34。相对于醇33，使用约2～5%摩尔过量的氯磷酸二苯酯32。该气氛可以是氩、氮或另一种惰性气体。将该混合物加热回流1～5小时，最好是约3小时，以进行该反应。用常规的方式回收产物。然后将该磷酸二苯酯（化合物34）与苯酚35反应，以形成苯并二氢吡喃（化合物36）。例如，在已冷至-10～10℃的氩气下将苯酚35（或R3取代的苯酚）加到已装有四氯化锡的烧瓶中。将该混合物在低温下混合约15分钟至1小时后，在低温下加入磷酸酯34。这两步均在惰性气氛例如氩或氮下进行。当磷酸酯34完成加成时，将该混合物在约环境温度下搅拌至多24小时。然后，用碱金属碱或其它同类物的稀水溶液骤停该反应。通过提取或用其它常用方法回收产物。
用一系列在与类似的二氢苯并噻喃有关的反应式2中所述的反应步骤，将炔（乙炔基）官能引入该4，4-二取代的（并可任意7-取代的）苯并二氢吡喃化合物36中。如此，通过用乙酰氯进行乙酰化反应，首先得到6-乙酰化的苯并二氢吡喃（化合物36a），此后通过用二异丙基氨基锂、氯磷酸二烷基酯处理以及用二异丙基氨基锂再处理，将该乙酰基转化为乙炔基。
化合物4（或其类似物，其中R3是低级烷基和/或2，2-取代基具有2～6个碳原子）在与式2化合物偶联反应以前，也可转化为相应的ZnCl盐（反应式5中未示出）。
一般地说，反应式6揭示了其中X＝O而R4和R5均不是氢的式1化合物的制备。换句话说，反应式6揭示了2-取代的，最好是2，2-二取代的6-乙炔基苯并二氢吡喃的制备。
反应式6
Figure 901078581_IMG20
Figure 901078581_IMG21
因此，按照反应式6，苯酚或在3-（间）位被烷基取代基（R3）取代的苯酚（化合物35）用酰化剂例如由适当取代的丙烯酸得到酰基氯（化合物24）进行酰化。在反应式6中，正象在反应式4中一样，通过该丙烯酸衍生物（24）引进该目标化合物的R1和R2取代基。与酰基氯24的酰化反应最好在强碱（例如氢化钠）的存在下于惰性溶剂（例如四氢呋喃）中进行。所得的取代的苯基-丙烯酸酯在反应式6中示为化合物38。
将该取代的苯基-丙烯酸酯38在弗瑞德-克来福特类型的反应条件（AlCl3催化剂，在惰性溶剂例如二氯甲烷中）下闭环，得到2-氧代苯并二氢吡喃化合物（化合物39），它在4-位带有R1和R2取代基而在6-位带有R3取代基（当合适时）。正象类似的反应式4中的2-氧代二氢苯并噻喃26一样，反应式6的2-氧代苯并二氢吡喃39用格利雅试剂处理以引入R4和R5取代基。如上所述， 在该反应式中，R4和R5均不能是氢，而在较好的实施方案中R4和R5是相同的，例如两者均为甲基或乙基。当R4和R5是甲基时，格利雅试剂最好是氯化甲基镁（溶于四氢呋喃THF中）。将化合物39于合适的溶剂例如无水乙醚中的溶液加入该格利雅试剂中。所得的含有叔醇侧链的苯酚（即其中苯并二氢吡喃环已经打开的分子）在反应式6中示为化合物40。
将已具有所需R1、R2、R3、R4和R5取代基的化合物40在酸性条件下（例如通过在含水硫酸中加热）闭环，得到苯并二氢吡喃衍生物（化合物41）。应该注意，直到现在为止，对于制备2，2-二取代的二氢苯并噻喃（反应式4）和2，2-二取代的苯并二氢吡喃衍生物（反应式6），在该合成系列中，采用相似或类似的步骤，不同之处仅在于反应式6中起始苯酚衍生物不带有卤素（例如溴）取代基。
正如反应式6中进一步揭示的那样，在与反应式2中所述将乙炔基官能引入4-取代的二氢苯并噻喃的步骤类似的一系列步骤中，将乙炔基引入2-取代的（最好是2，2-二取代的）苯并二氢吡喃。6-乙炔基苯并二氢吡喃43也可直接用于与式2化合物进行偶联反应，或可用上述方法转化为合适的金属盐，最好是ZnCl盐。
其中X是NR′（R′是H或低级烷基）而R4和R5均为氢的式1化合物可按照反应式7进行制备。在下文主要着重于其中R′是氢、R1和R2（式1的）均为甲基而R3是氢的优选实施方案来描述反应式7的反应顺序。
反应式7
因此，参照反应式7，四氢喹啉部分（即其中X是氮）用1985年9月1日公开的欧洲专利申请0130795中所述的方法部分地制备。首先，将化合物24，3-甲基丁烯酰氯（当R1和R2均为甲基时）与苯胺44反应，得到酰胺45。然后将该酰胺45在无溶剂的情况下用氯化铝进行环化，得到化合物46。然后最好在惰性溶剂例如乙醚中使用氢化铝锂或另一种可接受的相似类型的还原剂还原该2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉46。所得的胺47在极性溶剂例如吡啶中用乙酰氯进行乙酰化，接着在氯化铝的存在下进行乙酰化反应，得到化合物48。然后将化合物48进行碱水解，得到仲胺49。
此后，将化合物49的6-乙酰基基团采用上面对于6-乙酰基苯并二氢吡喃或6-乙酰基二氢苯并噻喃的类似转化所述的方法转化为乙炔基基团。该6-乙炔基-1，2，3，4-四氢喹啉（化合物50）可直接或以相应的ZnCl盐的形式与式2化合物偶联。
另一方面，其中X为NR′、R4和R5均为H的式1化合物也可以用反应式8（R1和R2最好是甲基）中所述的合成顺序制备。从本说明书所公开的类似反应来看，反应式8对于本专业技术熟练的人员来说将是显然的（R3的定义同上面对式1所述）。
反应式8
Figure 901078581_IMG23
将式2的化合物按照本发明与式1的化合物偶联，得到式3的生物活性的化合物。式2化合物本身不是新的，并且可按照众所周知的方法或通过修改这些众所周知的方法而制备，这些方法在进行有机合成的化学家的技术范围内。
按照本发明的一个优选的实施方案，式2的基团A是苯基，X′是卤素，最好是溴或碘。4-碘苯甲酸乙酯是按照用于与式1化合物偶联的式2反应物的一个优选实例。当A是苯基时，其它实例是4-碘苯基乙酸乙酯、4-碘苯基丙酸乙酯、4-碘苯基丁酸乙酯、4-碘苯基戊酸乙酯。其中X′和（CH2）n-B取代基分别在苯环的间位或邻位的式2试剂也可用于本发明的方法中。并且，在式2中称为B的基团可以是适当保护的或未保护的醇、醛、酮、酰胺或在式2中的基团B的定义中所述的其它官能团。这些适于与式1化合物偶联的式2化合物的制备，从该公开来看，将在进行有机合成的化学家的技术范围内。
当式2中的基团A是杂芳基时，则优选的反应物的实例是：6-氯烟酸乙酯;2-（2-氯吡啶-5-基）乙酸乙酯;5-（2-氯吡啶-5-基）戊酸乙酯;2-（2-碘呋喃-5-基）乙酸乙酯;5-（2-碘呋喃-5-基）戊酸乙酯;2-（2-碘噻吩-5-基）乙酸乙酯;5-（2-碘噻吩-5-基）戊酸乙酯;2-（3-氯哒嗪-6-基）乙酸乙酯;5-（3-氯哒嗪-6-基）戊酸乙酯;以及与这些酯相应的氯或其它卤素取代的嘧啶基或吡嗪基类似物。在该系列中，式2化合物的基团B也可以是保护的或未保护的醇、醛、酮、酰胺或对式2所述的其它基团。
下列方法也在本发明的范围内，该方法是，使式1化合物与式2化合物偶联，然后使所得分子（尤其是由式2试剂得到的那部分）进行常规的合成转化如保护和去保护、同系物化、还原或氧化、成酯、皂化等，结果形成具有类视黄酸生物活性的在式3范围内的其它的类似物。
关于本发明方法的新的偶联反应，如下所述。该偶联一般在碘化亚铜、合适的催化剂〔一般为式Pd（PQ3）2Cl2〕和酸接受体例如三乙胺的存在下，在惰性气体（氩）气氛下在密封管中加热而进行。
另一种方法，是先将式1化合物转化为用于该偶联的盐（最好为ZnCl盐）。一种制备式1化合物的ZnCl盐（其中Z由H转化为ZnCl）的典型一般方法在上面关于化合物19进行了描述。
6-二氢苯并噻喃基、6-苯并二氢吡喃基和6-（1，2，3，4-四氢喹啉基）乙炔化合物的ZnCl盐与式2化合物的偶联在Pd（PQ3）4催化剂（Q是苯基）的存在下进行。对于这些反应的条件的更多的细节，参考下列详述的介绍制备具体化合物的方法。
具体实例
苯基-3-甲基丁-2-烯基硫醚（化合物60）
将14.91克（135.324毫摩尔）苯硫酚和5.5克（137.5毫 摩尔）NaOH于100毫升丙酮中的混合物加热回流2.5小时，然后用20克（134.19毫摩尔）1-溴-3-甲基-2-丁烯于20毫升丙酮中的溶液滴加处理。将该溶液回流40小时，然后在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，将残留物溶于水中并用3×50毫升乙醚提取。合并乙醚提取液，用3×30毫升5%NaOH溶液，然后用水、饱和NaCl溶液洗涤，并干燥（MgSO4）。然后真空除去溶剂，残留物通过Kugelrohr蒸馏（80℃，0.75mm）进一步纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG25
1.57（3H，s），1.69（3H，s），3.52（2H，d，J＝7.7Hz），5.29（1H，t，J-7.7Hz），7.14（1H，t，J-7.0Hz），7.24（2H，t，J-7.0Hz），7.32（2H，d，J-7.0Hz）.
用类似的方法进行，但用合适的3-烷基苯硫酚代替苯硫酚，可以制备下列化合物：
3-甲基苯基-3-甲基丁-2-烯基硫醚;
3-乙基苯基-3-甲基丁-2-烯基硫醚;
3-丙基苯基-3-甲基丁-2-烯基硫醚;
3-丁基苯基-3-甲基丁-2-烯基硫醚;
3-戊基苯基-3-甲基丁-2-烯基硫醚;
3-己基苯基-3-甲基丁-2-烯基硫醚。
4，4-二甲基二氢苯并噻喃（化合物61）
向15.48克（86.824毫摩尔）苯基-3-甲基丁-2-烯基硫醚（化合物60）于160毫升苯中的溶液中依次加入12.6克（88.767毫摩尔）五氧化二磷和11毫升85%磷酸。将该溶液在 氩气中剧烈搅拌回流20小时，然后冷至室温。慢慢倒出上清有机层，糖浆状残留物用3×50毫升乙醚提取。合并有机部分并用水、饱和NaHCO3以及饱和NaCl溶液洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过Kugelrohr蒸馏（80℃，0.5mm）进行纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG26
1.30（6H，s），1.90-1.95（2H，m），2.95-3.00（2H，m），6.96-7.00（2H，m），7.04-7.07（1H，m），7.30-7.33（1H，m）.
该方法可用于制备以下列化合物举例说明的7-位烷基的类似物：
4，4，7-三甲基二氢苯并噻喃（化合物2）
4，4-二甲基-7-乙基二氢苯并噻喃;
4，4-二甲基-7-丙基二氢苯并噻喃;
4，4-二甲基-7-丁基二氢苯并噻喃;
4，4-二甲基-7-己基二氢苯并噻喃。
4，4-二甲基-6-乙酰基二氢苯并噻喃（化合物62）
将14.3克（80.21毫摩尔）4，4-二甲基二氢苯并噻喃（化合物61）和6.76克（86.12毫摩尔）乙酰氯于65毫升苯中的溶液在冰浴中冷却，并用26.712克（102.54毫摩尔）氯化锡滴加处理。该混合物在室温下搅拌12小时，然后用65毫升水和33毫升浓盐酸处理并加热回流0.5小时。在冷至室温以后，分离出有机层，水相用5×50毫升苯提取。合并回收的有机部分，用5%碳酸钠、水、饱和NaCl洗涤，然后干燥（NaSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;5%乙酸乙酯的己烷溶液）进行纯化，接着进行Kugelrohr蒸馏（150℃，0.7mm），得到标题化合物，为浅黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG27
1.35（6H，s），1.92-1.98（2H，m）2.54（3H，s），3.02-3.08（2H，m），7.13（1H，d，J-8.6Hz），7.58（1H，dd，J-8.6Hz，2Hz），7.99（1H，d，J-2Hz）.
该方法用来乙酰化所有可由制备化合物61的方法制得的化合物。4，4-二甲基-6-乙炔基二氢苯并噻喃（化合物1）
在-78℃和氩气下，向1.441克（14.2405毫摩尔）二异丙基胺于30毫升无水四氢呋喃中的溶液中滴加9毫升1.6M（14.4毫摩尔）正丁基锂的己烷溶液。该溶液在-78℃下搅拌1小时后，用2.95克（13.389毫摩尔）4，4-二甲基-6-乙酰基二氢苯并噻喃（化合物62）于5毫升无水四氢呋喃中的溶液滴加处理。在-78℃下再搅拌1小时后，该溶液用2.507克（14.53毫摩尔）氯磷酸二乙酯处理并升至室温，将其搅拌3.75小时。然后用一个双头针将该溶液转移到二异丙基氨基锂〔用2.882克（28.481毫摩尔）二异丙基胺和18毫升1.6M（28.8毫摩尔）正丁基锂己烷溶液制备的〕于60毫升无水四氢呋喃中的-78℃的溶液中。移去冷却浴，将该溶液在室温下搅拌15小时，然后用水骤冷并用3N盐酸酸化至PH为1。将该混合物用5×50毫升戊烷提取，合并的有机部分用3N盐酸、水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过Kugelrohr蒸馏（100℃，0.7mm）进行纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG28
1.34（6H，s），1.94-1.99（2H，m），3.04-3.08（3H，m），7.06（1H，d，J-8.4Hz），7.17（1H，dd，J-8.4Hz，2.1Hz），7.51（1H，d，J-2.1Hz）.
类似地，可将所有按类似于化合物62的制备方法而制备的化合物的乙酰基转化为乙炔基官能团。
4，4-二甲基-6-乙炔基二氢苯并噻喃ZnCl（化合物63）和4-（4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基乙炔基）苯甲酸乙酯（化合物64）
将用于该方法的反应器在真空下火焰干燥，并且所有操作均在无氧的氩气或氮气氛中进行。在0℃下，向533.9毫克（2.6389毫摩尔）4，4-二甲基-6-乙炔基二氢苯并噻喃（化合物1）于4毫升无水四氢呋喃中的溶液中滴加1.7毫升1.6M（2.72毫摩尔）正丁基锂的己烷溶液。将该溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌15分钟，再冷至0℃，然后通过一个双头针用410毫克（3.005毫摩尔）熔制ZnCl2于4毫升无水四氢呋喃中的溶液处理。此后，将该溶液在0℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌20分钟，得到化合物63。该产物不用分离而进一步如下使用：将724.4毫克（2.6243毫摩尔）4-碘苯甲酸乙酯于4毫升无水四氢呋喃中的溶液用双头针转移到520毫克（0.45毫摩尔）四（三苯基膦）钯于5毫升无水四氢呋喃中的悬浮液中，在室温下搅拌20分钟，然后通过双头针用上述制备的氯化炔基锌的溶液处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后用冰和30毫升3N盐酸骤冷。通过用3×75毫升乙醚提取回收产物。合并乙醚部分并依次用饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤，干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;5%乙酸乙酯的己烷溶液）接着HPLC（Whatman Partisil M-9 10/50;4%乙酸乙酯的己烷溶液）进行纯化，得到4-（4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基乙炔基苯甲酸乙酯（化合物64），为无色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG29
1.36（6H），1.42（3H，t，J-7Hz），1.93-1.99（2H，m），3.03-3.08（2H，m），4.40（2H，q，J-7Hz），7.09（1H，d，J-8.4Hz），7.22（1H，dd，J-8.4Hz，2.1Hz），7.56（1H，d，J-2.1Hz），7.59（2H，d，J-7.8Hz），8.04（2H，d，J-7.8Hz）。
（3-甲基-4-溴苯基）-3-甲基丁-2-烯基硫醚（化合物65）
向9.52克（68毫摩尔）3-甲基-4-溴苯硫酚于80毫升丙酮中的搅拌的溶液中加入2.86克（68毫摩尔）氢氧化钠粉末，搅拌该混合物直至完全溶解。然后将该反应混合物加热至回流，再用11.26克（68毫摩尔）4-溴-2-甲基-2-丁烯于20毫升丙酮中的溶液处理。将该混合物再加热回流0.5小时，冷至室温并真空除去溶剂。把残留物溶于35毫升水中并用乙醚提取。合并乙醚提取液并依次用水和饱和NaCl溶液洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，将残留物进行Kugelrohr蒸馏（140-145℃;0.2mm），得到标题化合物，为无色油状物。PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG30
1.58（3H，s），1.70（3H，s），2.33（3H，s），3.49（2H，d，J-7.8Hz），5.26（1H，t，J-7.8Hz），6.98（1H，dd，J-8.3Hz，2.3Hz），7.17（1H，d，J-2.3Hz），7.38（1H，d，J-8.3Hz）.
4，4，7-三甲基-6-溴二氢苯并噻喃（化合物66）
向40克剧烈搅拌的10%五氧化二磷于甲磺酸中的混合物中缓慢加入6.0克（28.8毫摩尔）（3-甲基-4-溴苯基）-3-甲基丁-2-烯基硫醚（化合物65）。将该混合物在室温下再搅拌2小时，然后倒在冰上。该混合物用2×40毫升乙醚提取，合并的乙醚提取液用水和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥。真空除去溶剂，将残留物进行Kugelrohr蒸馏（130℃;0.07mm），得到标题化合物，为粘稠油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG31
1.28（6H，s）1.84-1.93（2H，m），2.26（3H，s），2.95-3.03（2H，m），6.94（1H，s），7.46（1H，s）.
4，4，7-三甲基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基二氢苯并噻喃（化合物67）
将624毫克（3.0毫摩尔）4，4，7-三甲基-6-溴二氢苯并噻喃（化合物66）、314毫克（3.2毫摩尔）三甲基甲硅烷基乙炔、40毫克（0.21毫摩尔）碘化亚铜、80毫克（0.11毫摩尔）氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）和1毫升三乙胺的混合物在氮气下脱气并在85℃下于一个密封管中加热15小时。然后将该混合物再用20毫克（0.11毫摩尔）碘化亚铜和40毫克（0.06毫摩尔）钯（Ⅱ）催化剂处理。然后将该混合物在氮气氛下在100℃于一个密封管中再加热64小时。真空除去三乙胺，残留物通过闪层析（二氧化硅;己烷）进行纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG32
0.28（9H，s），1.30（6H，s），1.88-1.97（2H，m），2.33（3H，s），2.97-3.05（2H，m），6.92（1H，s），7.43（1H，s）.
4，4，7-三甲基-6-乙炔基二氢苯并噻喃（化合物2）
将380毫克（1.69毫摩尔）三甲基甲硅烷基（4，4，7-三甲基二氢苯并噻喃-6-基）乙炔（化合物67）、4毫升异丙醇和2.5毫升1N氢氧化钾水溶液的混合物在氮气下脱气并在室温下搅拌16小时。将该混合物真空浓缩并用2×10毫升乙醚提取。合并乙醚提取液并用水和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物。
PMR（CDCl3）： 1.31（6H，s），1.88-1.96（2H，m），2.35（3H，s），3.00-3.08（2H，m），3.25（1H，s），6.94（1H，s），7.47（1H，s）.
3，3-二甲基硫代丙烯酸S-（4-溴苯基）酯（化合物69）
在氩气保护下，向1.92克（80毫摩尔）NaH（由矿物油中的60%悬浮液用3×15毫升己烷洗涤而得到的）于30毫升无水THF中的冰浴冷却的溶液中用1小时缓慢加入15.1克（80毫摩尔）4-溴苯硫酚于60毫升无水THF中的溶液。将该混合物在0℃下再搅拌30分钟，然后用10.1克（85毫摩尔）二甲基丙烯酰氯于30毫升无水THF中的溶液处理。移去冷却浴，将该混合物在室温下搅拌40小时。将该反应混合物倒入含有2毫升冰醋酸的200毫升水中，分离出有机层。该有机层用2×75毫升水洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG34
1.91（3H，s），2.14（3H，s），6.03-6.06（1H，m），7.28（2H，d，J-8.6Hz），7.53（2H，d，J-8.6Hz）.
4，4-二甲基-6-溴-2-氧代二氢苯并噻喃（化合物70）
在氮气保护下，向15.9克（119毫摩尔）氯化铝于140毫升二氯甲烷中的搅拌的、冰冷却的悬浮液中加入21.64克（79.9毫摩尔）3，3-二甲基硫代丙烯酸S-（4-溴苯基）酯（化合物69）于100毫升二氯甲烷中的溶液。将该混合物在室温下搅拌72小时，然后倒入250克冰和盐水的混合物中。该混合物用二氯甲烷提取，合并的有机提取液用饱和NaCl溶液洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物用己烷重结晶，得到标题化合物，为白色结晶。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG35
1.40（6H，s），2.67（2H，s），7.31-7.40（3H，m）.MS精确质量，m/e 269.9714（计算值 C11H11SOBr，269.9714）.
4-溴-2-（1，1，3-三甲基-3-羟基丁基）苯硫酚（化合物71）
在氩气保护下，向3.49克（32.8毫摩尔）高氯酸锂中加入35毫升3.0M（105毫摩尔）溴化甲基镁的乙醚溶液。将上述混合物在搅拌下用2.961克（10.926毫摩尔）4，4-二甲基-6-溴-2-氧代二氢苯并噻喃（化合物70）的溶液滴加处理，然后该反应混合物加热回流70小时。使该反应混合物冷却并倒在100克冰和8毫升浓H2SO4的混合物上。分离出有机层，水层用2×25毫升乙醚提取。合并有机层，并用2×25毫升饱和NaHCO3溶液25毫升水和25毫升饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析进行纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG36
1.05（6H，s），1.52（6H，s），2.30（2H，s），3.71（1H，s），7.22（1H，dd，J-8.5Hz，2.1Hz），7.28（1H，d，J-8.5Hz），7.35（1H，d，J-2.1Hz）
用溴化乙基镁代替溴化甲基镁，得到相应的4-溴-2-〔1，1-二甲基-3-乙基-3-羟基戊基〕苯硫酚。
2，2，4，4-四甲基-6-溴二氢苯并噻喃（化合物72）
将500毫克（1.49毫摩尔）4-溴-2-（1，1，3-三甲基-3-羟基丁基苯硫酚（化合物71）和8毫升20%H2SO4水溶液的混合物加热回流24小时。该混合物用己烷混合物提取，合并有机提取液并用水、饱和NaHCO3、水、饱和NaCl依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;己烷）进行纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG37
1.35（6H，s），1.40（6H，s），1.93（2H，s），7.17（1H，dd，J-8.4Hz，2.1Hz），7.23（1H，d，J-8.4Hz），7.26（1H，d，J-2.1Hz）.MS精确质量，m/e 284.0221（计算值 C13H17S Br，284.0234）.
2，2，4，4-四甲基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基二氢苯并噻喃（化合物73）
将600毫克（2.11毫摩尔）2，2，4，4-四甲基-6-溴二氢苯并噻喃（化合物72）于1.5毫升三乙胺中的溶液放入一个厚壁的管中并脱气，然后在氩气保护下用1.4克（14.3毫摩尔）三甲基甲硅烷基乙炔和75毫克（0.39毫摩尔）碘化亚铜与150毫克（0.21毫摩尔）氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）的粉状混合物处理。再将该反应混合物脱气，然后放在氩气下并将该管封闭。将该混合物在100℃下加热24小时，使其冷至室温，然后再用1.4克（14.3毫摩尔）三甲基甲硅烷基乙炔和75毫克（0.39毫摩尔）碘化亚铜与150毫克（0.21毫摩尔）氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）的粉状混合物处理。然后将该混合物脱气，放在氩气下，再在100℃下于该封闭的管中加热96小时。将该混合物冷至室温并用3×10毫升乙醚提取。合并有机提取液，用25毫升水和25毫升饱和氯化钠溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;己烷然后3%乙酸乙酯的己烷溶液）进行纯化，得到标题化合物，为黄色结晶固体。
PMR（CDCl3）： 0.23（9H，s），1.36（6H，s），1.39（6H，s），1.94（2H，s），7.17（1H，dd，J-8.2Hz，1.8Hz），7.25（1H，d，J-1.8Hz），7.30（1H，d，J-8.2Hz）.MS精确质量，m/l 302.1519（计算值 C18H26S Si，382.1524）.
2，2，4，4-四甲基-6-乙炔基二氢苯并噻喃（化合物3）
在氩气保护下，向527.6毫克（1.75毫摩尔）2，2，4，4-四甲基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基二氢苯并噻喃（化合物73）于4毫升异丙醇中的溶液中加入4毫升1N KOH溶液。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，然后真空除去异丙醇。残留物用乙醚提取，合并的乙醚提取液用水和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG39
1.34（6H，s），1.37（6H，s），1.91（2H，s），2.99（1H，s），7.17（1H，dd，J-8.1Hz，1.8Hz），7.26（1H，d，J-1.8Hz），7.30（1H，d，J-8.1Hz）.MS 精确质量，m/e 230.1122（计算值 C15H18S，230.1129）
二苯基-3-甲基-3-丁烯-1-基磷酸酯（化合物75）
在氩气保护下，向12.2克（141.65毫摩尔）3-甲基-3-丁烯-1-醇（Aldrich）和11.9克（150.44毫摩尔）吡啶于100毫升四氢呋喃中的冰冷却的溶液中滴加38.5克（143.21毫摩尔）氯磷酸二苯酯（化合物32）于100毫升四氢呋喃中的溶液。将该混合物加热回流3小时，然后冷却并过滤。真空浓缩滤液，将残留物溶解于400毫升1∶1乙醚和己烷中，然后用2×200毫升水、75毫升饱和NaCl溶液洗涤并干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，得到标题化合物，为浅黄色油状物。PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG40
1.69（3H，s），2.37（2H，t，J-7Hz），4.32（2H，q，J-7Hz），4.72（1H，s），4.80（1H），7.10-7.35（10H，m）.
4，4-二甲基苯并二氢吡喃（化合物76）
在氩气保护下，向一个装有34.95克（0.134摩尔）氯化锡的干燥的、冰冷却的烧瓶中迅速加入63.0克（0.669摩尔）苯酚。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后用43.0克（0.135摩尔）二苯基-3-甲基-3-丁烯-1-基磷酸酯（化合物75）处理，接 着用5毫升二硫化碳漂洗。将该混合物在室温下搅拌21小时，然后倒在700克冰和1升1.5N NaOH上骤冷。该混合物用1×600毫升和2×300毫升乙醚提取。合并的乙醚部分用2N NaOH饱和NaCl洗涤并干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;2%乙醚于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
PMR（CDCl3）
Figure 901078581_IMG41
：1.34（6H），1.80-1.85（2H，m），4.15-4.20（2H，m），6.80（1H，dd，J-8.1hz，1.5Hz），6.87（1H，td，J-8.1Hz，1.5Hz），7.07（1H，td，J-8.1Hz，1.5Hz），7.26（1H，dd，J-8.1Hz，1.5H）.
用类似的方法，但用相应的3-烷基苯酚代替苯酚，可以制备下列化合物：
4，4，7-三甲基苯并二氢吡喃;
4，4-二甲基-7-乙基苯并二氢吡喃;
4，4-二甲基-7-丙基苯并二氢吡喃;和
4，4-二甲基-7-戊基苯并二氢吡喃。
4，4-二甲基-6-乙酰基苯并二氢吡喃（化合物77）
在氩气保护下，向7.94克（48.9425毫摩尔）4，4-二甲基苯并二氢吡喃（化合物76）于70毫升硝基甲烷中的搅拌的溶液中加入4.0克（50.96毫摩尔）乙酰氯，接着加入6.8克（51毫摩尔）氯化铝。将该混合物在室温下搅拌5.5小时，然后在冰浴中冷却并用70毫升6N盐酸缓慢处理。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后用100毫升乙醚处理并分离出有机相。有机层用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤并干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅）;10%乙酸乙酯于己烷中的溶液）。接着再进行Kugelrohr蒸馏（95-100℃;0.15mm），得到标题化合物，为无色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG42
1.40（6H），1.95-2.00（2H，m），2.58（3H），4.25-4.30（2H，m），6.83（1H，d，J-8.0Hz），7.62（1H，dd，J-8.0Hz，1.5Hz），8.00（1H，d，J-1.5Hz）.
用相同的方法进行，将类似于化合物76制得的其它的苯并二氢吡喃化合物转化为其各自相应的乙酰基类似物。
4，4-二甲基-6-乙炔基苯并二氢吡喃（化合物4）
在-78℃和氩气保护下，向2.47克（24.41毫摩尔）二异丙基胺于40毫升无水四氢呋喃中的溶液中滴加15.2毫升1.6M（24.32毫摩尔）正丁基锂的己烷溶液。将该混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用4.98克（24.38毫摩尔）4，4-二甲基-6-乙酰基苯并二氢吡喃（化合物77）于1毫升无水四氢呋喃中的溶液滴加处理。在-78℃下搅拌1小时后，该溶液用4.2克（24.36毫摩尔）氯磷酸二乙酯处理。然后移去冷浴，该反应混合物在室温下搅拌2.75小时。然后用一个双头针将该溶液转移到二异丙基氨基锂〔用4.95克（48.92毫摩尔）二异丙基胺和30.5毫升1.6M（48.8毫摩尔）正丁基锂于己烷中的溶液制备的〕于80毫升无水四氢呋喃中的-78℃的溶液中。移去冷浴，将该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用50毫升水和25毫升3N盐酸骤冷。该混合物用2×100毫升和3×50毫升戊烷提取，合并的有机部分用3N盐酸、水、饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;10%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，接着进行Kugelrohr蒸馏（70℃;0.35mm），得到标题化合物，为无色结晶固体。
PMR（CDCl3）： 1.33（6H），1.81-1.86（2H，m），3.00（1H，s），4.19-4.24（2H，m），6.75（1H，d，J-8.5Hz），7.22（1H，dd，J-8.5Hz，2.3Hz），7.44（1H，d，J-2.3Hz）.
使用该方法，将类似于化合物77制得的乙酰基衍生物转化为乙炔基形式。
4，4-二甲基-6-乙炔基苯并二氢吡喃ZnCl（化合物79）和4-（4，4-二甲基苯并二氢吡喃-6-基乙炔基）苯甲酸乙酯（化合物80）
将用于该方法的反应容器在真空下火焰干燥，而所有的操作均在无氧的氩气或氮气氛中进行。向509.4毫克（2.74毫摩尔）4，4-二甲基-6-乙炔基苯并二氢吡喃（化合物78）于4毫升无水四氢呋喃中的0℃的溶液中滴加1.72毫升1.6M（2.75毫摩尔）正丁基锂于己烷中的溶液。在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌15分钟，此后将该溶液再冷至0℃，然后使用一个双头针用380毫克（2.79毫摩尔）熔制的氯化锌于5毫升无水四氢呋喃中的溶液处理。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌15分钟，得到化合物79。
该产物不经分离而进一步如下使用：将628.6毫克（2.74毫摩尔）4-溴苯甲酸乙酯于4毫升无水四氢呋喃中的溶液用双头针转移到380毫克（0.33毫摩尔）四（三苯基膦）钯于5毫升无水四氢呋喃中的悬浮液中并在室温下搅拌15分钟，然后通过双头针用上述制备的氯化炔基锌的溶液处理。将该混合物在室温下搅拌20分钟， 然后用冰和30毫升3N盐酸骤冷。然后将该混合物用3×75毫升乙醚提取，合并乙醚提取液并用饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;10%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进一步纯化，得到4-（4，4-二甲基苯并二氢吡喃-6-基乙炔基）苯甲酸乙酯（化合物80），为白色固体。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG44
1.36（6H），1.42（3H，t，J-7.3Hz），1.82-1.86（2H，m），4.21-4.25（2H，m），4.40（2H，q，J-7.3Hz），6.79（1H，d，J-8.1Hz），7.28（1H，dd，J-8.1Hz，2.2Hz），7.50（1H，d，J-2.2Hz），7.58（2H，d，J-8.7Hz），8.03（2H，d，J-8.7Hz）.
3，3-二甲基丙烯酸苯酯（化合物81）
在氧气下，向1.29克（54毫摩尔）NaH（由60%于矿物油中的悬浮液用3×10毫升己烷洗涤得到的）于20毫升无水THF中的冰浴冷却的溶液中缓慢加入5克（53毫摩尔）苯酚于50毫升无水THF中的溶液。然后将该混合物用7克（59毫摩尔）二甲基丙烯酰氯于30毫升无水THF中的溶液处理。移去冷却浴，将该混合物再搅拌2.5小时。然后将该反应混合物倒入含1毫升冰醋酸的150毫升水中。该混合物用150毫升乙醚提取，乙醚提取液用饱和NaCl溶液洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;5%乙醚于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
PMR（CDCl3））： 1.99（3H，s），2.24（3H，s），5.93（1H，broad s），7.10（2H，d，J-7.8Hz）7.22（1H，t，J-7.8Hz），7.38（2H，t，J-7.8Hz）.
4，4-二甲基-2-氧代苯并二氢吡喃（化合物82）
在氩气保护下，向10.4克（78毫摩尔）氯化铝于160毫升二氯甲烷中的搅拌的、冰冷却的悬浮液中缓慢加入7克（39.8毫摩尔）3，3-二甲基丙烯酸苯酯（化合物81）于40毫升二氯甲烷中的溶液。移去冷浴，将该混合物再搅拌42小时。将该混合物倒入冰和盐水的混合物中，并分离出有机层。水层用二氯甲烷提取，合并有机提取液并用饱和NaCl溶液洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;10%乙醚于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
PMR（CDCl3：
Figure 901078581_IMG46
1.30（6H，s），2.56（2H，s），7.06（1H，dd，J-8.0Hz，1.4Hz），7.16（1H，td，J-8.0Hz，1.4Hz），7.26（1H，td，J-8.0Hz，1.7Hz），7.33（1H，dd，J-8.0Hz，1.7Hz）.MS 精确质量，m/e 176.0852（计算值 C11H12O2，176.0837.
2-（1，1，3-三甲基-3-羟基丁基）苯酚（化合物83）
在氮气保护下，向在冰浴中冷却的11毫升3.0M（33毫摩尔）氯化甲基镁的THF溶液中加入1.96克（11.1毫摩尔）4，4-二甲基-2-氧代苯并二氢吡喃（化合物82）于35毫升无水乙醚中的溶液。然后移去冷浴，将该混合物在室温下搅拌72小时，然后将该反应混合物倒在100克冰和3毫升浓H2SO4的混合物上并搅拌直至镁盐溶解。分离出有机层，水层用2×50毫升乙醚提取。合并有机层并用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;20%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG47
1.13（6H，s），1.48（6H，s），1.89（1H，s），2.23（2H，s），6.60（1H，dd，J-7.9Hz，1.4Hz），6.83（1H，s），6.84（1H，td，J-7.9Hz，1.4Hz），7.07（1H，td，J-7.9Hz，1.6Hz），7.31（1H，dd，J-7.9Hz，1.6Hz）.MS 精确质量，m/l 20.1458（计算值 C13H20O2，208.1464）.
2，2，4，4-四甲基苯并二氢吡喃（化合物84）
将2.98克（14.3毫摩尔）2-（1，1，3-三甲基-3-羟基丁基）苯酚（化合物83）和40毫升20%H2SO4水溶液的混合物在氮气下加热回流4小时。将该混合物在室温下再搅拌72小时，然后用50毫升水稀释。该混合物用3×20毫升己烷提取。然后合并有机提取液并用水和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG48
1.36（6H，s），1.37（6H，s），1.83（2H，s），6.71（1H，dd，J-8.2Hz，1.5Hz）6.92（1H，td，J-8.2Hz，1.5Hz），7.09（1H，td，J-8.2Hz，1.5Hz），7.29（1H，dd，J-8.2Hz，1.5Hz）.
2，2，4，4-四甲基-6-乙酰基苯并二氢吡喃（化合物85）
在氮气保护下，向2克（10.53毫摩尔）2，2，4，4-四甲基苯并二氢吡喃（化合物84）于25毫升硝基甲烷的冰浴冷却的溶液中加入941毫克（11.99毫摩尔）乙酰氯接着再加入1.59克（11.92毫摩尔）氯化铝。然后移去冷浴，将该混合物在室温下搅拌16小时。然后将该混合物再在冰浴中冷却并用25毫升浓HCl处理。过滤该混合物，残留物用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，所得残留物通过闪层析（二氧化硅;10%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG49
1.38（6H，s），1.39（6H，s），1.87（2H，s），2.56（3H，s），6.83（1H，d，J-8.7Hz），7.71（1H，dd，J-8.7Hz，2.1Hz），7.98（1H，d，J-2.1Hz）.MS 精确质量，m/e 232.1468（计算值 C13H20O2，232.1464）.
2，2，4，4-四甲基-6-乙炔基苯并二氢吡喃（化合物5）
在氮气保护下，向522毫克（5.17毫摩尔）二异丙基胺于8毫升无水THF中的冷却（-78℃）的溶液中缓慢加入3.23毫升1.6M（5.17毫摩尔）正丁基锂的己烷溶液。将该混合物在-78℃下搅拌40分钟，然后用1.24克（5.17毫摩尔）2，2，4，4-四甲基-6-乙酰基苯并二氢吡喃（化合物85）于2毫升无水THF中的溶液处理。将该混合物再在-78℃下搅拌1小时，然后用895毫克（5.19毫摩尔）氯磷酸二乙基酯处理。使该反应混合物温热至室温并用双头针转移到二异丙基氨基锂于THF中的-78℃的溶液〔由1.04克（10.34毫摩尔）二异丙基胺和6.46毫升1.6M（10.34毫摩尔）正丁基锂的己烷溶液如上所述制备的〕中。移去冷浴，将该混合物在室温下搅拌16小时。然后将该混合物用10毫升冰水处理并用10%HCl酸化至PH为2。分离出有机层，水层用3×30毫升戊烷提取。合并有机提取液并用2.30毫升稀HCl、水、3×30毫升饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;2%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG50
1.31（6H，s），1.32（6H，s），1.50（2H，s），3.00（1H，s），6.72（1H，d，J-8.4Hz），7.20（1H，dd，J-8.4Hz，2.1Hz），7.42（1H，d，J-2.1Hz）.MS 精确质量，m/e 214.1251（计算值 C15H18O，214.1357）.
3，3-二甲基丙烯酸3-甲基苯基酯（化合物87）
将60%氢化钠（3.22克;81毫摩尔）于矿物油中的悬浮体用3×10毫升己烷洗涤，然后用30毫升无水THF处理。将该混合物在冰浴中冷却，然后用8.6克（79.5毫摩尔）间甲苯酚于80毫升无水THF中的溶液处理。将该反应混合物搅拌10分钟，然后用10.5克（88.5毫摩尔）二甲基丙烯酰氯于40毫升无水THF中的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌96小时，然后倒入150毫升水和1毫升冰醋酸的混合物中。将该混合物搅拌10分钟并分离出有机层。水层用2×50毫升乙醚提取。合并有机层并用水和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;10%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG51
1.95（3H，d，J-1.3Hz），2.21（3H，d，J-1.2Hz），2.34（3H，s），5.90（1H，宽 s），6.86-6.93（2H，m），7.01（1H，d，J-7.2Hz），7.24（1H，t，J-7.2Hz）.
2-（1，1，3-三甲基-3-羟基丁基-5-甲基苯酚（化合物88）
在氩气保护下，向13克（97.5毫摩尔）氯化铝于200毫升二氯甲烷中的冰浴冷却的悬浮液中滴加9.0克（47.4毫摩尔）3，3-二甲基丙烯酸3-甲基苯基酯（化合物87）于100二氯甲烷中的 溶液。将该反应混合物在0℃下再搅拌30分钟，然后在室温下搅拌15小时。将该反应混合物倒入200毫升冰水/盐混合物中并分离出有机层。水层用50毫升乙醚提取。合并有机层并用水和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;5%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到产物异构体4，4，7-三甲基-2-氧代苯并二氢吡喃和4，4，5-三甲基-2-氧代苯并二氢吡喃的约2.5∶1混合物，为浅黄色油状物，在氩气保护下，向3.8克（20毫摩尔）该异构的2-氧代苯并二氢吡喃的混合物于60毫升乙醚中的0℃的溶液中加入20毫升3.0M（60毫摩尔）溴化甲基镁的乙醚溶液。将该反应混合物在室温下搅拌48小时，然后倒在冰和1毫升浓H2SO4的混合物上。分离出有机层，水层用2×50毫升乙醚提取。合并有机层并用水、饱和NaHCO3溶液，再用水和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;15%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG52
1.14（6H，s），1.45（6H，s），2.19（3H，s），2.21（2H，s），6.39（1H，d，J-1.8Hz），6.67（1H，dd，J-7.9Hz，1.8Hz），7.16（1H，d，J-7.9Hz），7.44（1H，s）.
2，2，4，4，7-五甲基苯并二氢吡喃（化合物89）
在氮气保护下，向2.16克（11.7毫摩尔）2-（1，1，3-三甲基-3-羟基丁基）-5-甲基苯酚（化合物88）中加入50毫升20%硫酸水溶液。将该反应混合物加热回流13小时，然后冷却。分离出有机层，水层用乙醚提取。合并有机提取液并用水、饱和NaHCO3溶液、再用水和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG53
1.32（6H，s），1.34（6H，s），1.81（2H，s），2.26（3H，s），6.63（1H，s），6.72（1H，d，J-7.9Hz），7.15（1H，d，J-7.9Hz）.
2，2，4，4，7-五甲基-6-乙酰基苯并二氢吡喃（化合物90）
在氩气保护下，向1.96克（9.6毫摩尔）2，2，4，4，7-五甲基苯并二氢吡喃（化合物89）于30毫升硝基甲烷中的冰浴冷却的溶液中加入1.059克（13.5毫摩尔）乙酰氯，接着再加入1.9克（14.3毫摩尔）氯化铝。将该反应混合物在室温下搅拌14小时，然后在冰浴中冷却并用25毫升浓HCl处理。将该混合物温热至室温并用乙醚和水稀释。分离出有机层，水层用乙醚提取。合并有机提取液并用水、饱和NaHCO3溶液、再用水和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;5%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
PMR（CDCl3）：1.36（6H，s），1.37（6H，s），1.86（2H，s），2.49（3H，s），2.56（3H，s），6.65（1H，s），7.74（1H，s）.
2，2，4，4，7-五甲基-6-乙炔基苯并二氢吡喃（化合物9）
在氩气保护下，向455毫克（4.5毫摩尔）二异丙基胺于5毫升无水THF中的-78℃的溶液中加入3毫升1.5M正丁基锂的己烷溶液。将该混合物在-78℃下再搅拌45分钟，然后用1.07克（4.3毫摩尔）2，2，4，4，7-五甲基-6-乙酰基苯并二氢吡喃（化合物90）于4毫升无水THF中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用776毫克（4.5毫摩尔）氯磷酸二乙酯处理。将该混合物温热至室温，然后用一个双头针转移到二异丙基氨基锂于10毫升无水THF中的-78℃的溶液〔用910毫克（9.0毫摩尔）二异丙基胺和6毫升1.5M（9.0毫摩尔）正丁基锂在己烷中如上制备的〕中。将该混合物在室温下搅拌15小时，然后倒入10毫升冰水中。用10%HCl溶液将该混合物酸化至PH＝2。分离出有机层，水层用戊烷提取。合并有机提取液并用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过Kugelrohr蒸馏（82℃，0.3mm）进行纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG54
1.32（6H，s），1.34（6H，s），1.81（2H，s），2.36（3H，s），3.18（1H，s），6.64（1H，s），7.40 1H（s）.MS 精确质量，m/e 228.1520 计算值 C16H20O，228.1514）.
N-（4-溴苯基）-3，3-二甲基丙烯酰胺（化合物92）
随着剧烈振摇，向9.48克（80毫摩尔）3，3-二甲基丙酰氯于200毫升无水THF中的溶液中加入13.76克（80毫摩尔）4-溴苯胺于300毫升无水THF中的溶液。将该混合物在室温下放置2小时，然后用80克冰接着再用200毫升己烷处理。分离出有机层，水层用2×50毫升己烷提取。合并有机层并用30毫升水和2×30毫升饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过用乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶进行纯化，得到标题化合物，为无色结晶。
PMR（CDCl3）： 1.91（3H，s），2.23（3H，s），5.73（1H，broad s），7.38-7.55（5H，m）.
4，4-二甲基-6-溴-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉（化合物93）
用25分钟向6.7克（26.02毫摩尔）熔融的N-（4-溴苯基-3，3-二甲基丙烯酰胺（化合物92）（加热至135℃）中加入4.15克（31.09毫摩尔）氯化铝。将该反应混合物在130℃下搅拌16小时，然后再用1克（7.5毫摩尔）氯化铝处理。将该反应混合物在130℃下再加热9小时，然后冷至室温。然后通过缓慢加入100毫升冰冷的水骤停该反应，同时轻微温热烧瓶以促进混合。该混合物用1×100毫升和4×50毫升乙醚提取。合并有机提取液并用25毫升饱和NaCl溶液洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;30%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
PMR（CDCl3）： 1.37（6H，s），2.53（2H，s），6.85（1H，d，J-8.4Hz），7.32（1H，dd，J-8.4Hz，2.1Hz），7.43（1H，d，J-2.1Hz），10.12（1H，宽 s）。
4，4-二甲基-6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉（化合物94）
用一个双头针向在氮气下加热回流的23.5毫升1.0M（23.5毫摩尔）氢化铝锂的THF溶液中加入4.95克（19.48毫摩尔）4，4-二甲基-6-溴-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉（化合物93）于50毫升无水THF和100毫升无水乙醚中的溶液。将该混合物加热回流2小时，然后冷至室温。通过缓慢加入25毫升水接着再加50毫升5%NaOH溶液将该反应混合物骤冷。该混合物用2×25毫升乙醚提取，合并有机提取液并用水和饱和NaCl溶液各25毫升依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅，15%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为棕色油状物。
PMR（CDCl3）： 1.27（6H，s），1.67-1.74（2H，m），3.23-3.32（2H，m），3.90（1H，broad s），6.33（1H，d，J-8.4Hz），7.10（1H，dd，J-8.4Hz，2.3Hz），7.25（1H，d，J-2.3Hz）.
4，4-二甲基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-1，2，3，4-四氢喹啉（化合物95）
将在一个厚壁管中的1.608克（6.7毫摩尔）4，4-二甲基-6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉（化合物94）于1.5毫升三乙胺中的溶液在氩气下脱气，然后用75毫克（0.39毫摩尔）碘化亚铜和150毫克（0.21毫摩尔）氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）处理。将该混合物再在氩气下脱气，用2.09克（21.2毫摩尔）三甲基甲硅烷基乙炔处理并封闭该管。该混合物在50℃下加热48小时。冷至室温后，于该反应混合物中加入二氯甲烷并过滤该混合物。真空浓缩滤液，残留物通过闪层析（二氧化硅;10%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG58
0.20（9H，s），1.20（6H，s），1.57-1.63（2H，m），3.16-3.25（2H，m），4.02（1H，broad s），6.24（1H，d，J-8.2Hz），7.00（1H，dd，J-8.2Hz，1.8Hz），7.26（1H，d，J-1.8Hz）.
4，4-二甲基-6-乙炔基-1，2，3，4-四氢喹啉（化合物6）
在氩气保护下，向569毫克（2.21毫摩尔）4，4-二甲基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-1，2，3，4-四氢喹啉（化合物95）于3毫升异丙醇中的溶液中加入1毫升1N KOH水溶液。将该反应混合物在室温下搅拌36小时，真空除去异丙醇。残留物用乙醚提取，乙醚，提取液用水和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;10%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为棕色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG59
1.26（6H，s），1.65-1.72（2H，m），2.96（1H，s），3.27-3.34（2H，m），6.34（1H，d，J-8.3Hz），7.08（1H，dd，J-8.3Hz，1.6Hz），7.33（1H，d，J-1.6Hz）.
4-碘苯甲酸乙酯（化合物97）
向10克（40.32毫摩尔）4-碘苯甲酸于100毫升无水乙醇中的悬浮液中加入2毫升亚硫酰氯，然后将该混合物加热回流3小时。真空除去溶剂，将残留物溶于100毫升乙醚中。该乙醚溶液用饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤并干燥（MgSO4）。然后真空除去溶剂，残留物进行Kugelrohr蒸馏（100℃;0.55mm），得到标题化合物，为无色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG60
1.42（3H，t，J-7Hz），4，4（2H，q，J-7Hz），7.8（4H）.
用同样的方法，但用适当的酸代替4-碘苯甲酸，可以制备下列化合物：
4-碘苯乙酸乙酯;
3-（4-碘苯基）丙酸乙酯;
4-（4-碘苯基）丁酸乙酯;和
5-（4-碘苯基）戊酸乙酯。
6-氯烟酸乙酯（化合物98）
将15.75克（0.1摩尔）6-氯烟酸、6.9克（0.15摩尔）乙醇、22.7克（0.11摩尔）二环己基碳化二亚胺和3.7克二甲氨基吡啶于200毫升二氯甲烷中的混合物加热回流2小时。使该混合物冷却，真空除去溶剂，残留物进行闪层析，得到标题化合物，为低熔的白色固体。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG61
1.44（3H，t，J-6.2Hz）4.44（2H，q，J-4.4Hz），7.44（1H，d，J-8.1Hz），8.27（1H，dd，J-8.1Hz，3Hz），9.02（1H，d，J-3Hz）.
可以用上述方法酯化任何用于制备下列这些化合物的其它的卤代酸，例如：
2-（2-氯吡啶-5-基）乙酸乙酯;
5-（2-氯吡啶-5-基）戊酸乙酯;
2-（2-碘呋喃-5-基）乙酸乙酯;
5-（2-碘呋喃-5-基）戊酸乙酯;
2-（2-碘噻吩-5-基）乙酸乙酯;
5-（2-碘噻吩-5-基）戊酸乙酯;
2-（3-氯哒嗪-6-基）乙酸乙酯;
5-（3-氯哒嗪-6-基）戊酸乙酯;和这些酯的相应的氯或其它卤代的嘧啶基或吡嗪基类似物。
6-〔4-（4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基）乙炔基〕烟酸乙酯（化合物99）
将用于该方法的反应容器在真空下火焰干燥，所有操作均在无氧的氩气或氮气氛中进行。向465.7毫克（2.3019毫摩尔）4，4-二甲基-6-乙炔基二氢苯并噻喃（化合物1）于4毫升无水THF中的0℃的溶液中滴加1.5毫升1.6M（2.4毫摩尔）正丁基锂的己烷溶液。将该混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌10分钟，再冷至0℃，然后使用一个双头针用330毫克（2.4215毫摩尔）熔制的ZCl2于4毫升无水THF中的溶液处理。此后，将该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌10分钟。将426.3毫克（2.2967毫摩尔）6-氯烟酸乙酯（化合物98）于4毫升无水THF中的溶液用双头针转移到430毫克（0.37毫摩尔）四（三苯基膦）钯于4毫升无水THF中的悬浮液中并在室温下搅拌10分钟，然后通过双头针用上述制备的炔基锌处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后用100毫升水骤冷。通过用3×75毫升乙醚提取来回收产物。合并乙醚部分，用饱和NaCl溶液洗涤并干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;5%乙酸乙酯于己烷 中的溶液）接着通过HPLD（Whatman  Partisil  M-9  10/50;4%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG62
1.36（6H，s），1.45（3H，t，J-7Hz），1.96-2.00（2H，m），3.05-3.09（2H，m），4.45（2H，q，J-7Hz），7.11（1H，d，J-8.4Hz），7.29（1H，dd，J-8.4Hz，2.2Hz），7.59（1H，d，J-7.8Hz），7.66（1H，d，J-2.2Hz），8.30（1H，dd，J-7.8Hz，2.3Hz），9.22（1H，d，J-2.3Hz）.
另一种合成：6-〔（4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基）乙炔基〕烟酸乙酯（化合物99）也可如下进行制备。
将15.4克（76.2毫摩尔）4，4-二甲基-6-乙炔基二氢苯并噻喃（化合物1）和14.0克（75.5毫摩尔）6-氯烟酸乙酯（化合物98）于35毫升新蒸馏的三乙胺中的溶液脱气，并在氮气保护下用1克（5.25毫摩尔）高纯度的碘化亚铜和2克（2.85毫摩尔）氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）的细粉状混合物处理。将该混合物在氮气中于55℃下加热20小时，然后冷至室温。真空除去三乙胺，残留物用200毫升乙酸乙酯和己烷的1∶4混合物稀释。该混合物通过二氧化硅进行过滤，真空浓缩滤液。所得残留物通过闪层析（硅胶;15%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，并用乙酸乙酯和 己烷的混合物重结晶，得到标题化合物，为浅黄色固体。
6-〔（4，4，7-三甲基二氢苯并噻喃-6-基）乙炔〕烟酸乙酯（化合物100）
将86毫克（0.4毫摩尔）4，4，7-三甲基-6-乙炔基二氢苯并噻喃（化合物2）、85毫克（0.46毫摩尔）6-氯烟酸乙酯（化合物98）和0.8毫升三乙胺的混合物在氮气下脱气，然后用10毫克（0.05毫摩尔）碘化亚铜和20毫克（0.03毫摩尔）氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）的混合物处理。将该反应混合物在氮气氛中于55℃下加热18小时。然后，该混合物用1.5毫升40%乙酸乙酯的己烷溶液提取并通过闪层析（二氧化硅;10%乙酸乙酯的己烷溶液）进行纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG63
1.32（6H，s），1.43（3H，t，J-7.2Hz），2.44（3H，s），3.01-3.05（2H，m），4.42（2H，q，J-7.2Hz），6.98（1H，s），7.54-7.63（2H，m），8.27（1H，dd，J-8.3Hz，2.3Hz），9.21（1H，d，J-2.3Hz）。
6-〔（4，4-二甲基苯并二氢吡喃-6-基）乙炔基〕烟酸乙酯（化合物101）
将用于该方法的反应容器在真空下火焰干燥，所有操作均在无氧的氩气或氮气氛中进行。向509.4毫克（2.74毫摩尔）4，4-二甲基-6-乙炔基苯并二氢吡喃（化合物4）于4毫升无水THF中的0℃的溶液中滴加1.72毫升1.6M（2.75毫摩尔）正丁基锂的己烷溶液，在0℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌15分钟，此后，再将该溶液再冷至0℃，然后使用一个双头针用380毫克（2.79毫摩尔）熔制的氯化锌于5毫升无水THF中的溶液处理。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌15分钟。将628.6毫克（2.74毫摩尔）6-氯烟酸乙酯（化合物98）于4毫升无水THF中的溶液用双头针转移到380毫克（0.33毫摩尔）四（三苯基膦）钯于5毫升无水THF中的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌15分钟，然后通过双头针用上述制备的炔基锌溶液处理。将该混合物在室温下搅拌20小时，然后用冰和30毫升3N盐酸骤冷。将该混合物用3×75毫升乙醚提取，合并乙醚提取液并用饱和NaHCO3和饱和NaCl依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;10%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进一步纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
PMR（CDCl3）： 1.36（6H，s），1.44（3H，t，J-7.1Hz），1.83-1.87（2H，m），4.22-4.26（2H，m），4.44（2H，q，J-7.1Hz），6.80（1H，d，J-7.6Hz），7.35（1H，d，J-8.9Hz），7.58（1H，d，J-7.6Hz），7.60（1H，m），8.28（1H，d，J-8.9Hz），9.21（1H，s）.
6-〔（2，2，4，4-四甲基二氢苯并噻喃-6-基）乙炔基〕烟酸乙酯（化合物102）
将232毫克（1.01毫摩尔）2，2，4，4-四甲基-6-乙炔二氢苯并噻喃（化合物3）和190毫克（1.03毫摩尔）6-氯烟酸乙酯（化合物98）于2毫升三乙胺中的溶液放入一个厚壁的玻璃管中，脱气，置于氩气下，然后用53毫克（0.28毫摩尔）碘化亚铜和84毫克（0.12毫摩尔）氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）的粉状混合物处理。将该混合物再脱气，置于氩气下并封闭该管。将该反应混合物在55℃下加热60小时，然后冷至室温。该混合物用水和乙醚处理并分离出有机层。水层用乙醚提取。然后合并有机层并用饱和NaCl溶液洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，所得残留物通过闪层析（二氧化硅;10%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为暗黄色油状物
PMR（CDCl3）： 1.32-1.43（15H，m），1.92（2H，s），4.38（2H，q，J-7.1Hz），7.28（1H，dd，J-8.3Hz，1.8Hz），7.32-7.38（2H，m），7.53（1H，d，J-8.3Hz），8.24（1H，dd，J-8.2Hz，2.2Hz），9.16（1H，d，J-2.2Hz）.MS 精确质量，m/e 379.1594（计算值 C23H25NO2S，
6-〔（2，2，4，4-四甲基苯并二氢吡喃-6-基）乙炔基〕烟酸乙酯（化合物103）
将233毫克（1.09毫摩尔）2，2，4，4-四甲基-6-乙炔基苯并二氢吡喃（化合物5）和209毫克（1.09毫摩尔）6-氯烟酸乙酯（化合物98）于1毫升三乙胺中的溶液脱气，然后在氩气下用50毫克（0.26毫摩尔）碘化亚铜和100毫克（0.14毫摩尔）氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）的粉状混合物处理。将该反应混合物在氩气中于55℃下加热80小时，然后冷至室温。真空除去三乙胺，残留物通过闪层析（二氧化硅;5%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG66
1.36（12H，s），1.42（3H，t，J-7.2Hz），1.85（2H，s），4.37（2H，q，J-7.2Hz），6.79（1H，d，J-.4Hz），7.34（1H，dd，J-8.4Hz，2.1Hz），7.56（1H，d，J-8.7Hz），7.60（1H，d，J-2.1Hz），8.27（1H，dd，J-8.7Hz，2.4Hz），9.19（1H，d，J-2.4Hz）.MS 精确质量，m/e 363.1837（计算值 C23H25O3N，363.1834）。
6-〔（2，2，4，4，7-五甲基-6-苯并二氢吡喃）乙炔基〕烟酸乙酯（化合物104）
将300毫克（1.316毫摩尔）2，2，4，4，7-五甲基-6-乙炔基苯并二氢吡喃（化合物9）和245.6毫克（1.3276毫摩尔）6-氯烟酸乙酯（化合物98）于2毫升三乙胺中的溶液放入一个耐压管中并用氮气流鼓泡该溶液15分钟。然后用氩气吹扫该管并将100毫克（0.1425毫摩尔）氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）和50毫克（0.2625毫摩尔）碘化亚铜的细磨的混合物加入该溶液。然后封闭该耐压管并将该反应混合物在60℃下加热72小时。将该混合物冷至室温，真空除去三乙胺。残留物通过闪层析（二氧化硅;10%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG67
1.37（6H，s），1.38（6H，s），1.44（3H，t，J-7.2Hz），1.85（2H，s），2.49（3H，s），4.43（2H，q，J-7.2Hz），6.70（1H，s），7.55-7.61（2H，m），8.28（1H，dd，J-8.2Hz，2.1Hz），9.22（1H，d，J-2.1Hz）.MS 精确质量，m/e 377.1982（计算值 C24H27O3N，377.1991）.
4-〔（2，2，4，4，7-五甲苯并二氢吡喃-6-基）乙炔基〕苯甲酸乙酯（化合物105）
将200毫克（0.877毫摩尔）2，2，4，4，7-五甲基-6-乙 炔基苯并二氢吡喃（化合物9）和245.3毫克（0.888毫摩尔）4-碘苯甲酸乙酯（化合物97）于2毫升三乙胺中的溶液用氮气鼓泡15分钟。然后将该混合物放在氩气氛下并用50毫克（0.2625毫摩尔）碘化亚铜和100毫克（0.1425毫摩尔）氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）的细磨的混合物处理。然后在该反应容器上装一个回流冷凝器，将该混合物在氩气中于55℃下加热72小时。然后真空除去三乙胺，残留物通过闪层析（二氧化硅;5%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
PMR（CDCl3）： 1.32（12H，s），1.37（3H，t，J-7.0Hz），1.80（2H，s）2.40（3H，s），4.36（2H，q，J-7.0Hz），6.66（1H，s，7.42（1H，s），7.54（2H，d，J-8.6Hz），7.99（2H，d，J-8.6Hz）.MS 精确质量，m/e 376.2038（计算值 C25H28O3，376.2038）.
4-〔（2，2，4，4-四甲基苯并二氢吡喃-6-基）乙炔基〕苯甲酸乙酯（化合物106）
将233毫克（1.088毫摩尔）2，2，4，4-四甲基-6-乙炔基苯并二氢吡喃（化合物9）和308毫克（1.087毫摩尔）4-碘苯甲酸乙酯（化合物97）于1毫升三乙胺中的溶液放入一个厚壁的管中并在氩气下脱气。该混合物用50毫克（0.263毫摩尔）碘化亚铜和100毫克（0.142毫摩尔）氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）的细磨的混合物处理并封闭该管。然后将该反应混合物在55℃下加热48小时。真空除去三乙胺，残留物通过闪层析（二氧化硅;5%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG69
1.33（6H，s），1.34（6H，s），1.37（3H，t，J-7.2Hz），1.83（2H，s），4.35（2H，q，J-7.2Hz），6.75（1H，d，J-8.4Hz），7.24（1H，dd，J-8.4Hz，2.1Hz），7.46（1H，d，J-2.1Hz），7.54（2H，d，J-8.1Hz），7.99（2H，d，J-8.1Hz）MS 精确质量，m/e 362.1880（计算值 C24H26O3，362.1881）.
4-〔（2，2，4，4-四甲基二氢苯并噻喃-6-基）乙炔基〕苯甲酸乙酯（化合物107）
将110.7毫克（0.481毫摩尔）2，2，4，4-四甲基-6-乙炔基二氢苯并噻喃（化合物3）和142.3毫克（0.516毫摩尔）4-碘苯甲酸乙酯（化合物97）于2毫升三乙胺中的溶液放入一个厚壁的玻璃管中并在氩气下脱气。然后，将该混合物用42毫克（0.221毫摩尔）碘化亚铜和63毫克（0.09毫摩尔）氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）的细磨的混合物处理。将该反应混合物再在氩气下脱气并封闭该管。该混合物在室温下搅拌40小时。真空除去三乙胺，残留物通过闪层析（二氧化硅;3%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
PMR（CDCl3）： 1.37-1.42（15H，m），1.96（2H，s），4.38（2H，q，J-7.0Hz），7.25（1H，dd，J-8.2Hz，1.8Hz），7.33（1H，d，J-1.8Hz），7.37（1H，d，J-8.2Hz），7.65（2H，d，J-8.6Hz），8.01（2H，d，J-8.6Hz）.MS 精确质量，m/e 378.1636（计算值 C24H26O2S，378.165.3）.
4-〔（4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基）乙炔基〕苯甲酸乙酯（化合物108）
将放入一个厚壁管中的145毫克（0.7838毫摩尔）4，4-二甲基-6-乙炔基-1，2，3，4-四氢喹啉（化合物6）和220毫克（0.797毫摩尔）4-碘苯甲酸乙酯（化合物97）于2毫升三乙胺中的溶液用氮气鼓泡15分钟。然后将该溶液用31毫克（0.163毫摩尔）碘化亚铜和62毫克（0.088毫摩尔）氯化二（三苯基膦）钯的细磨的混合物处理。然后用氩气吹扫该管并封闭之。将该反应混合物在55℃下加热72小时。使该混合物冷却，然后用1毫升三乙胺处理。该混合物用15毫克（0.079毫摩尔）碘化亚铜和30毫克（0.003毫摩尔）氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）的细磨的混合物进一步处理。用氩气吹扫该管并封闭之，将该混合物在55℃下再加热24小时。将该混合物冷却并用乙醚和水处理，分离出有机层。水层用乙醚提取，合并的有机提取液用水和饱和NaCl溶液依次洗涤，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，残留物通过闪层析（二氧化硅;10%乙酸乙酯于己烷中的溶液）进行纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
PMR（CDCl3）：
Figure 901078581_IMG71
1.31（6H，s），1.40（3H，t，J-7.2Hz），1.68-1.78（2H，m），3.32-3.40（2H，m），4.17（1H，broad s），4.38（2H，q，J-7.2Hz），6.41（1H，d，J-8.2Hz），7.15（1H，dd，J-8.2Hz，1.9Hz），7.39（1H，d，J-1.9Hz），7.54（2H，d，J-8.4Hz），8.00（2H，d，J-8.4Hz）.MS 精确质量，m/e 333.1729（计算值 C22H23O2N，333.1728）.
上述化合物和方法的一些改进，以及本发明公开的方法对许多超出上述具体实例范围的化合物的应用可由本专业熟练的技术人员实施，而不会脱离本发明的范围和精神。所以，本发明的范围应该仅由下述权利要求来说明，因为这些权利要求是根据本发明的公开内容定出的。

Claims (73)

1、一种方法，包括在一种或多种催化剂的存在下，使下式的化合物
式中R1、R2、R3、R4和R5是氢或具有1～6个碳原子的低级烷基，并且其中R1、R2、R3、R4和R5可以相互相同或不同；X是S、O或NR′，其中R′是氢或低级烷基；Z是氢或金属离子或与阴离子键合的金属离子，所述金属离子与该式化合物的乙炔基官能团形成盐；与下式的化合物反应X′-A-(CH2)n-B
式中X′是离去基团，A是苯基或选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基和噁唑基的杂芳基，n是0～5的整数，B是H、-COOH或其可药用的盐、酯或酰胺、或-CH2OH或醚或酯衍生物、或-CHO或缩醛衍生物、或-COR1或酮衍生物，其中R1是含1～5个碳原子的烷基、环烷基或链烯基；得到下式的化合物
式中X、R1、R2、R4、R5、A、n和B同上述定义。
2、权利要求1的方法，其中Z是H，而催化剂包含碘化亚铜和Pd（PQ3）2Cl2，其中Q是苯基。
3、权利要求2的方法，其中Z是ZnCl+，而催化剂包含Pd（PQ3）4，其中Q是苯基。
4、权利要求1的方法，其中A是苯基、吡啶基或噻吩基。
5、权利要求1的方法，其中B是酯化的羧酸基团。
6、权利要求1的方法，其中n是0。
7、权利要求1的方法，其中R4和R5均为氢，而R1和R2均为低级烷基。
8、权利要求1的方法，其中R4和R5均为低级烷基。
9、权利要求1的方法，其中R1、R2、R4和R5均为低级烷基。
10、权利要求1的方法，其中A是苯基，而X是S、O或NH。
11、权利要求10的方法，其中R1和R2均为甲基，而R4和R5均为氢。
12、权利要求11的方法，其中n是0。
13、权利要求12的方法，其中B是酯化的羧酸基团。
14、权利要求13的方法，其中R3是氢或甲基。
15、权利要求10的方法，其中R1、R2、R4和R5均为甲基。
16、权利要求15的方法，其中n是0。
17、权利要求16的方法，其中B是酯化的羧酸基团。
18、权利要求17的方法，其中R2是氢或甲基。
19、权利要求1的方法，其中A是吡啶基，而X是S、O或NH。
20、权利要求19的方法，其中R1和R2均为甲基，而R4和R5均为氢。
21、权利要求20的方法，其中n是0。
22、权利要求21的方法，其中B是酯化的羧酸基团。
23、权利要求22的方法，其中R2是氢或甲基。
24、权利要求19的方法，其中R1、R2、R4和R5均为甲基。
25、权利要求24的方法，其中n是0。
26、权利要求25的方法，其中B是酯化的羧酸基团。
27、权利要求26的方法，其中R3是氢或甲基。
28、一种方法，包括在一种或多种催化剂的存在下，使下式的化合物
式中X是S、O或NR′，其中R′是低级烷基，R1、R2、R4和R5是氢或甲基，R3是低级烷基，Z是氢或金属离子;与下式的化合物反应
Figure 901078581_IMG5
式中X′是Cl、Br或I，而R″是烷基或环烷基;得到下式的化合物;
Figure 901078581_IMG6
29、权利要求28的方法，其中Z是H，而催化剂包含碘化亚铜和其中Q是苯基的Pd（PQ3）2Cl2。
30、权利要求28的方法，其中Z是ZnCl+，而催化剂包含其中Q是苯基的Pd（PQ3）4。
31、权利要求28的方法，其中X是S。
32、权利要求28的方法，其中X是O。
33、权利要求28的方法，其中X是NH。
34、权利要求28的方法，其中R1和R2均为甲基，而R4和R5均为H。
35、权利要求28的方法，其中R1、R2、R4和R5均为甲基。
36、权利要求28的方法，其中R″是CaH5。
37、一种方法，包括在一种或多种催化剂的存在下，使下式的化合物
Figure 901078581_IMG7
式中X是S、O或NR′，其中R′是低级烷基，R1、R2、R4和R5是氢或甲基，R3是低级烷基，Z是氢或金属离子;与下式的化合物反应
式中X′是Cl、Br或I，而R″是烷基或环烷基;得到下式的化合物：
Figure 901078581_IMG9
38、权利要求37的方法，其中Z是H，而催化剂包含碘化亚铜和其中Q是苯基的Pd（PQ3）2Cl2。
39、权利要求37的方法，其中Z是ZnCl+，而催化剂包含其中Q是苯基的Pd（PQ3）4。
40、权利要求37的方法，其中X是S。
41、权利要求37的方法，其中X是O。
42、权利要求37的方法，其中X是NH。
43、权利要求37的方法，其中R1和R2均为甲基，而R4和R5均为氢。
44、权利要求37的方法，其中R1、R2、R4和R5均为甲基。
45、权利要求37的方法，其中R″是C2H5。
46、下式的化合物或该化合物的盐，
Figure 901078581_IMG10
式中X是S、O或NR′，其中R′是低级烷基，以及
R1、R2、R3、R4和R5是氢或具有1～6个碳原子的低级烷基。
47、权利要求46的化合物，其中X＝S。
48、权利要求47的化合物，其中R4和R5均为氢。
49、权利要求48的化合物，其中R1和R2均为甲基。
50、权利要求49的化合物，其中R3是甲基。
51、权利要求49的化合物，其中R3是氢。
52、权利要求47的化合物，其中R4和R5均为甲基。
53、权利要求52的化合物，其中R1和R2均为甲基。
54、权利要求53的化合物，其中R3是甲基。
55、权利要求53的化合物，其中R3是氢。
56、权利要求46的化合物，其中X＝O。
57、权利要求56的化合物，其中R4和R5均为氢。
58、权利要求57的化合物，其中R1和R2均为甲基。
59、权利要求58的化合物，其中R3是甲基。
60、权利要求58的化合物，其中R3是氢。
61、权利要求56的化合物，其中R4和R5均为甲基。
62、权利要求61的化合物，其中R1和R2均为甲基。
63、权利要求62的化合物，其中R3是甲基。
64、权利要求62的化合物，其中R3是氢。
65、权利要求46的化合物，其中X＝NH。
66、权利要求65的化合物，其中R4和R5均为氢。
67、权利要求66的化合物，其中R1和R2均为甲基。
68、权利要求67的化合物，其中R3是甲基。
69、权利要求67的化合物，其中R3是氢。
70、权利要求65的化合物，其中R4和R5均为甲基。
71、权利要求70的化合物，其中R1和R2均为甲基。
72、权利要求71的化合物，其中R3是甲基。
73、权利要求71的化合物，其中R3是氢。
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