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CN105017251A - 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种nk-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体 Download PDF

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CN105017251A CN201510378729.7A CN201510378729A CN105017251A CN 105017251 A CN105017251 A CN 105017251A CN 201510378729 A CN201510378729 A CN 201510378729A CN 105017251 A CN105017251 A CN 105017251A
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Abstract

本发明涉及一种NK-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体。本发明提供一种(5S,8S)-8-{[1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基]-甲基}-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4,5]癸-2-酮(式I化合物)的制备方法，其由式II化合物制备得到，同时提供了式II化合物及其制备方法。本发明方法操作简便、反应条件温和、安全系数高、副反应少、收率高、纯度高，降低了生产成本和操作风险，非常适用于规模化工业生产。

Description

一种NK-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种NK-1受体拮抗剂(5S,8S)-8-[{(1R)-1-[3,5-双-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的制备方法，还涉及该方法中的关键中间体及其制备方法。
背景技术
CN1606545A公开了一种化学名为(5S,8S)-8-[{(1R)-1-[3,5-双-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的化合物，其结构式如下式I所示，是神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，可用于治疗呕吐、忧郁症、焦虑和咳嗽等多种疾病。
目前，关于式I化合物的制备方法主要有以下三种：
CN1606545A公开了一种式I化合物的制备方法，具体如下路线1，该制备方法以市售原材料苯甘氨酸作为起始原材料，经过了17步工艺步骤才制得式I化合物，并且该方法中的很多步骤在用于下一操作步骤前需要分离或纯化，工艺最后一步还需要通过手性制备色谱进行分离，严重制约了生产规模。可见，该方法操作步骤长，分离步骤多，工艺总收率较低，采用该路线进行工业化放大生产的难度较大，生产成本较高。
CN101679257A公开了另一种式I化合物的制备方法，具体如下路线2，该制备方法采用上述路线1中的化合物7作为起始原材料，经过5步反应制得式I化合物，与路线1相比较，该路线操作步骤较短，并采用成盐结晶的方法对手性化合物20进行了拆分，工艺更为简洁。但由于该路线在制备化合物20的过程中，生成的为异构体混合物，需要通过拆分去除其中的异构体，使工艺收率显著降低。
CN102203062A公开了另一种式I化合物的制备方法，具体如下路线3，该制备方法采用上述路线1中的化合物3作为起始原材料，经过7步反应制得式I化合物。路线3中化合物3的制备通过上述路线1中的相应化合物的制备方法，该制备方法涉及到了使用非天然的S-2-苯基甘氨酸，需要通过化学拆分方法或者不对称化学合成的方法来生产。利用该化合物制备路线3中的化合物3需要在超低温(–78℃)下进行，需要大量的能耗，同时需要特殊材质的设备，超低温反应的操作难度较大，危险性较大。路线3中需要采用强腐蚀性的酸(如氢溴酸、氢氟酸等)脱除Cbz保护基，产生大量的酸性废水和废液，不利于环境保护。此外，路线3中化合物27经催化氢化的方法制得式I化合物，该反应中，会发生脱除1-(1-甲基)-3,5-双(三氟甲基)苄基的副反应，使产品中引入杂质，并且使工艺收率降低，成本提高。同时，该路线在路线开始阶段即引入了R-1-(1-甲基)-3，5-双(三氟甲基)苄基，工艺成本会升高。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明旨在提供一种简单、高效、低成本、适用于工业化生产的制备(5S,8S)-8-{[1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基]-甲基}-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4,5]癸-2-酮(式I化合物)的方法。
发明人经过大量的试验研究，令人惊奇的发现了一种式I化合物的新的制备方法，其由式II化合物制备得到，同时提供了式II化合物的制备方法。本发明基于此发现而完成，该方法操作简便、反应条件温和、安全系数高、副反应少、收率高、纯度高，降低了成本和操作风险，非常适用于规模化工业化生产。
本发明第一方面提供了一种(5S,8S)-8-{[1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基]-甲基}-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4,5]癸-2-酮(式I化合物)的制备方法，包括以下步骤：
(e)通过脱保护反应，使式VII化合物中的保护基团R被脱除，生成式VIII化合物；
(f)在碱性试剂存在下，使式VIII化合物与S-1-(1-溴乙基)-3,5-双(三氟甲基)苯反应，制得式I化合物；
其中，R为羟基保护基团，选自C1-4烷基、苄基、三苯甲基、C1-5烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、叔丁基羰基、特戊酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；更优选苄基、特戊酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；最优选苄基、特戊酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；
R1选自氢、苄基、取代的苄基、C1-5烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选氢、苄基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、叔丁基羰基、特戊酰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；更优选氢、苄基、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、特戊酰基、苄氧羰基、三氟乙酰基；最优选氢、苄基、三氟乙酰基。
具体的，(e)通过脱保护反应，使式VII化合物中的保护基团R被脱除，生成式VIII化合物；
其中，当步骤(e)中所述保护基团R选自苄基、取代的苄基、苄氧羰基时，优选采用以钯炭、铂炭等作为催化剂进行氢化还原的方法脱保护制得式VIII化合物；当所述保护基团R选自C1-5-烷基羰基(如乙酰基、特戊酰基)、C1-4-烷氧基羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基，对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基时，优选采用碱性水解(如NaOH或KOH溶液水解)的方法脱保护制得式VIII化合物；当所述保护基团R选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基时，优选采用在四丁基氟化铵等试剂存在下催化脱保护制得式VIII化合物；
(f)在碱性试剂存在和室温条件下，使式VIII化合物与S-1-(1-溴乙基)-3,5-双(三氟甲基)苯再有机试剂中反应，制得式I化合物；
其中，步骤(f)中所述碱性试剂选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙中的一种或多种；所述有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述室温具有本领域公知的含义，具有是指15～35℃，优选20～30℃，更优选20～25℃。
本发明第一方面提供的一种式I化合物的制备方法，进一步包括以下步骤：
(c)在闭环易位催化剂存在下，使式V化合物发生分子内关环反应，生成式VI化合物；
(d)通过还原反应，将式VI化合物转化为式VII化合物；
其中，R、R1具有前述相同的含义。
具体地，(c)在闭环易位催化剂存在下，在选自甲苯、二氯甲烷的有机溶剂中和50～70℃下，使式V化合物发生分子内关环反应，生成式VI化合物；
其中，步骤(c)中所述闭环易位催化剂选自Grubbs催化剂、Hoveyda-Grubbs催化剂，优选Hoveyda-Grubbs催化剂；所述温度范围优选50～60℃、60～70℃或65～70℃；
(d)在钯炭、铂炭等催化剂存在下，在选自甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯的有机溶剂中，通过氢化还原反应，将式VI化合物转化为式VII化合物；
其中，当步骤(d)中所述式VI化合物中的保护基团R选自苄基、取代的苄基、苄氧羰基时，步骤(d)可直接制得式VIII化合物。
本发明第一方面提供的一种式I化合物的制备方法，还进一步包括以下步骤：
(a)使式II化合物与式III化合物反应，生成式IV亚胺化合物；
(b)①当R1为氢时，式IV化合物经还原试剂还原得到式V化合物；或者，②当R1不为氢时，式IV化合物经还原试剂还原后，再与R1-X反应得到式V化合物；
其中，R、R1具有前述相同的含义；X为离去基团，优选氢、卤素、取代或未取代的C1-4酰氧基，更优选溴、氯、碘、乙酰基氧基、三氟乙酰基氧基；在本发明的优选技术方案中，R1-X选自乙酸酐、三氟乙酸酐、苄基溴(即溴苄)、苄基氯。
具体地，(a)在选自甲苯、二甲苯的有机溶剂和回流条件下，式II化合物与式III化合物反应，生成式IV亚胺化合物；
(b)①当R1为氢时，在有机溶剂和–10～20℃下，式IV化合物经还原试剂还原得到式V化合物；或者，②当R1不为为氢时，在有机溶剂和–10～20℃下，式IV化合物经还原试剂还原后，再与R1-X反应得到式V化合物；
其中，步骤(b)中所述还原试剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠中的一种；所述有机溶剂选自甲苯、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或更多；所述温度范围优选-5～10℃，更优选0～10℃。
本发明第一方面提供的一种式I化合物的制备方法，其工艺路线如下：
其中，R、R1具有前述相同的含义。
在本发明的优选技术方案中，本发明第一方面提供的一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)使式II化合物与式III化合物反应，生成式IV亚胺化合物；
(b)①当R1为氢时，式IV化合物经还原试剂还原得到式V化合物；或者，②当R1不为氢时，式IV化合物经还原试剂还原后，再与R1-X反应得到式V化合物；
(c)在闭环易位催化剂存在下，通过分子内烯烃复分解反应，使式V化合物发生分子内关环反应，生成式VI化合物；
(d)通过还原反应，将式VI化合物转化为式VII化合物；
(e)通过脱保护反应，使式VII化合物中的保护基团R被脱除，生成式VIII化合物；
(f)在碱性试剂存在下，使式VIII化合物与S-1-(1-溴乙基)-3,5-双(三氟甲基)苯反应，制得式I化合物；
其中，步骤(b)中所述还原试剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠中的一种；
步骤(c)中所述闭环易位催化剂选自Grubbs催化剂、Hoveyda-Grubbs催化剂，优选Hoveyda-Grubbs催化剂；
步骤(f)中所述碱性试剂选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，氢化钙中的一种或多种。
具体的，本发明第一方面提供的一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)在选自甲苯、二甲苯的有机溶剂和回流条件下，式II化合物与式III化合物反应，生成式IV亚胺化合物；
(b)①当R1为氢时，在有机溶剂和–10～20℃下，式IV化合物经还原试剂还原得到式V化合物；或者，②当R1不为为氢时，在有机溶剂和–10～20℃下，式IV化合物经还原试剂还原后，再与R1-X反应得到式V化合物；
其中，步骤(b)中所述还原试剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠中的一种；所述有机溶剂选自甲苯、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或更多；所述温度范围优选-5～10℃，更优选0～10℃；
(c)在闭环易位催化剂存在下，在选自甲苯、二氯甲烷的有机溶剂中和50～70℃下，通过分子内烯烃复分解反应(olefin metathesis)，使式V化合物发生分子内关环反应，生成式VI化合物；
其中，步骤(c)中所述闭环易位催化剂选自Grubbs催化剂、Hoveyda-Grubbs催化剂，优选Hoveyda-Grubbs催化剂；所述温度范围优选50～60℃、60～70℃或65～70℃；
(d)在钯炭、铂炭等催化剂存在下，在甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯的有机溶剂中，通过氢化还原反应，将式VI化合物转化为式VII化合物；
其中，步骤(d)中所述式VI化合物中的保护基团R选自苄基，取代的苄基，或苄氧羰基时，步骤(d)可直接制得式VIII化合物；
(e)通过脱保护反应，使式VII化合物中的保护基团R被脱除，生成式VIII化合物；
其中，当步骤(e)中所述保护基团R选自苄基、取代的苄基、苄氧羰基时，优选采用以钯炭、铂炭等作为催化剂进行氢化还原的方法脱保护制得式VIII化合物；当所述保护基团R选自C1-5-烷基羰基(如乙酰基、特戊酰基)、C1-4-烷氧基羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基，对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基时，优选采用碱性水解(如NaOH或KOH溶液水解)的方法脱保护制得式VIII化合物；当所述保护基团R选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基时，优选采用在四丁基氟化铵等试剂存在下催化脱保护制得式VIII化合物；
(f)在碱性试剂存在下，在有机溶剂和室温条件下，使式VIII化合物与S-1-(1-溴乙基)-3,5-双(三氟甲基)苯反应，制得式I化合物；
其中，步骤(f)中所述碱性试剂选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙中的一种；或多种；所述有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述室温具有本领域公知的含义，具有是指15～35℃，优选20～30℃，更优选20～25℃。
本发明第二方面提供如下式的化合物：
其中，R为羟基保护基团，选自C1-4烷基、苄基、三苯甲基、C1-5烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、叔丁基羰基、特戊酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；更优选苄基、特戊酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；最优选苄基、特戊酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；
R1选自氢、苄基、取代的苄基、C1-5烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选氢、苄基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、叔丁基羰基、特戊酰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；更优选氢、苄基、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、特戊酰基、苄氧羰基、三氟乙酰基；最优选氢、苄基、三氟乙酰基。
本发明第三方面提供了一种式II化合物的制备方法，其工艺路线如下：
其中，R为羟基保护基团，选自C1-4烷基、苄基、三苯甲基、C1-5烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、叔丁基羰基、特戊酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；更优选苄基、特戊酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；最优选苄基、特戊酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；
本发明第三方面提供一种式II化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在碱性试剂存在下，式IX化合物进行羟基保护，得到式X的化合物；
(2)在缩水剂存在下，使式X化合物与R-叔丁基亚磺酰胺反应，以形成式XI亚胺化合物；
(3)使式XI化合物与乙烯基氯化镁或乙烯基溴化镁反应，以形成式XII化合物；
(4)在酸性试剂存在下，使式XII化合物脱除叔丁基亚磺酰基，制得式II化合物；
其中，步骤(1)中所述碱性试剂选自有机碱，例如三乙胺、咪唑、吡啶中的一种，或选自无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠中的一种；
步骤(2)中所述缩水剂为钛酸四异丙酯；
步骤(4)中所述酸性试剂选自盐酸、磷酸、乙酸中的一种；
具体的，本发明第三方面提供的一种式II化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在碱性试剂存在下，在有机溶剂中，式IX化合物与选自氯苄，溴苄，取代的氯苄，取代的溴苄，C1-4-烷基酰氯，C1-4-烷氧基酰氯，苄氧基酰氯，三氟乙酰氯，苯甲酰氯，对氯苯甲酰氯，甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯，三甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三异丙基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷中的一种进行反应，保护式IX化合物分子中的羟基，形成式X的化合物；
其中，步骤(1)中所述碱性试剂选自有机碱，例如三乙胺、咪唑、吡啶中的一种，或选自无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠中的一种；所述有机溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种；
(2)在缩水剂存在下，在有机溶剂和60～90℃下，使式X化合物与R-叔丁基亚磺酰胺反应，形成式XI亚胺化合物；
其中，步骤(2)中所述缩水剂为钛酸四异丙酯；所述有机溶剂选自正庚烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或更多；所述温度范围优选70～80℃；
(3)在选自四氢呋喃、二氯甲烷的有机溶剂和–30～0℃下，使式XI化合物与乙烯基氯化镁或乙烯基溴化镁反应，形成式XII化合物；
其中，步骤(3)中所述温度范围优选-20～-15℃；
(4)在酸性试剂存在下，在选自甲醇、乙醇的有机溶剂和室温条件下，使式XII化合物脱除叔丁基亚磺酰基，制得式II化合物；
其中，步骤(4)中所述酸性试剂选自盐酸、磷酸、乙酸中的一种；所述室温具有本领域公知的含义，具有是指15～35℃，优选20～30℃，更优选20～25℃。
本发明提供了合成(5S,8S)-8-[{(1R)-1-[3,5-双-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物)的方法，该方法与之前报道的各种合成式I化合物的方法比较，具有以下优势：
1、该路线采用手性合成的方法制得式I化合物，制备过程中各步反应操作简单易行，不需要超低温反应，反应温度不会低于-25℃，无需特殊设备，操作方便，安全性高；且工艺最后一步引入R-1-(1-甲基)-3,5-双(三氟甲基)苄基时条件温和，避免了强腐蚀性的酸性物质的使用，工艺更安全环保，更适合工业化生产；
2、该线路先由式VI化合物通过催化氢化反应制备式VII化合物，在工艺最后一步再引入R-1-(1-甲基)-3,5-双(三氟甲基)苄基，避免了之前报道的路线3中最后一步催化氢化反应时发生脱除1-(1-甲基)-3,5-双(三氟甲基)苄基的副反应而引入杂质；
3、该路线各步反应选择性好，转化率高，工艺收率高，所得中间体及产品纯度高，降低了各中间体及产品的纯化难度，有利于工业化生产；
4、与之前报道的路线3相比，该路线在最后一步才引入价格较高的R-1-(1-甲基)-3,5-双(三氟甲基)苄基，使原材料成本得到有效降低。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行。
需要指出的是，如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本发明使用的试剂均为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到，化合物2-羟基苯乙酮可以从连云港群盛化工有限公司购买获得，钛酸四异丙酯可以从上海邦成化工有限公司购买获得，3-(1,1-二甲基乙基)二氢-1,5-二氧-(3R,7αR)-1H,3H-吡咯[1,2-C]噁唑-7α(5H)-甲醛可以从吴江市协和药业有限公司购买获得，乙烯基溴化镁可以从上海赢瑞化学科技有限公司购买获得，R-(+)-叔丁基亚磺酰胺可以从上海高朗化工科技有限公司购买获得，Hoveya-Grubbs 2nd Catalyst可以从上海克勤化工科技有限公司购买获得。
实施例1 下式(S)-1-(叔丁基二苯基硅氧基)-2-苯基丁-3-烯-2-胺的制备
称取2-羟基苯乙酮(200.0g，1.47mol)，依次加入2000ml二氯甲烷和叔丁基二苯基氯硅烷(445.3g，1.62mol)，搅拌下使混合物的温度降至0-10℃，滴加三乙胺(180.0g，1.78mol)，滴加完毕，在室温下反应至2-羟基苯乙酮转化完全，加水萃取，分液获得有机相，加入无水硫酸钠干燥，干燥结束后滤去干燥剂，滤液减压浓缩获得油状物。
在获得的油状物中加入5500ml甲苯，搅拌下依次加入钛酸四异丙酯(829.7g，2.94mol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(213.3g，1.76mol)，将混合物升温至70-80℃下反应。反应结束后，降至室温，向混合物中加入3000ml饱和食盐水，搅拌，萃取，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥结束后，滤去干燥剂，滤液经浓缩，制得(R,Z)-N-[2-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-苯基亚乙基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺640.6g，收率：91.2％。
称取(R,Z)-N-[2-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-苯基亚乙基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(500.0g，1.05mol)，加入5000ml二氯甲烷，氮气保护下将体系冷至-20～-15℃，向体系中缓慢滴加入乙烯基溴化镁(1mol/L in THF，1250ml)，反应结束后，加入0.5M的盐酸500ml淬灭反应，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，干燥结束后滤去干燥剂，滤液经浓缩，制得(R)-N-[(S)-1-(叔丁基二苯基硅氧基)-2-苯基丁-3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺511.6g，收率：92.5％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.59(d,J＝6.8Hz,2H)；7.52(d,J＝6.4Hz,2H)；7.45-7.28(m,11H)；5.95(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H)；5.35-5.26(m,2H)；4.47(s,NH,1H)；3.96(d,J＝9.6Hz,1H)；3.55(d,J＝4.8Hz,1H)；1.25(s,9H)；0.98(s,9H).
称取(R)-N-[(S)-1-(叔丁基二苯基硅氧基)-2-苯基丁-3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(380.0g，0.75mol)，加入2000ml甲醇，2mol/L盐酸1500ml，搅拌下反应，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液调节混合物的pH为7-8，加入3000ml二氯甲烷萃取，分液，水相用二氯甲烷溶液萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，干燥完毕，滤去干燥剂，滤液减压浓缩制得(S)-1-(叔丁基二苯基硅氧基)-2-苯基丁-3-烯-2-胺295.5g，收率98.1％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度：99.46％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.59(d,J＝6.8Hz,2H)；7.51(d,J＝6.8Hz,2H)；7.44-7.23(m,11H)；5.95(dd,J＝10.8,17.2Hz,1H)；5.27-5.19(m,2H)；3.67(t,J＝5.6Hz,1H)；3.58(t,J＝5.6Hz,1H)；1.0(s,9H).EI-MS为C26H32NOSi+计算的[M+H+]:401.2,实测值：401.1.
实施例2 下式(S)-1-苄氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-胺的制备
称取2-羟基苯乙酮(150.0g，1.10mol)，加入1500ml四氢呋喃，搅拌下降温至0-5℃，和溴苄(226.0g，1.32mol)，搅拌下使混合物的温度降至0-10℃，加入叔丁醇钠(126.9g，1.32mol)，滴加完毕，反应至2-羟基苯乙酮转化完全，加入200ml水，减压浓缩除去四氢呋喃，加入1000ml二氯甲烷萃取，分液获得有机相，加入无水硫酸钠干燥，干燥结束后滤去干燥剂，滤液减压浓缩获得油状物。
在获得的油状物中加入2000ml甲苯，搅拌下依次加入钛酸四异丙酯(622.3g，2.21mol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(200.4g，1.65mol)，将混合物升温至70-80℃下反应。反应结束后，降至室温，向混合物中加入3000ml饱和食盐水，搅拌，萃取，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥结束后，滤去干燥剂，滤液经浓缩，制得(R,Z)-N-(2-苄氧基-1-苯基亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺269.6g，收率：81.6％。
称取(R,Z)-N-(2-苄氧基-1-苯基亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(262.5.0g，0.80mol)，加入3000ml二氯甲烷，氮气保护下将体系冷却至-20～-15℃，向体系中缓慢滴加入乙烯基氯化镁(1mol/L in THF，960ml)，反应结束后，加入0.5M的盐酸400ml淬灭反应，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，干燥结束后滤去干燥剂，滤液经浓缩，制得(R)-N-[(S)-1-苄氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺256.2g，收率：89.6％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.33-7.28(m,10H)；6.30(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H)；5.00-4.98(m,2H)；4.46(s,NH,1H)；4.63(s,2H)；4.03(s,2H)；1.32(s,9H).
称取(R)-N-[(S)-1-苄氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(210.0g，0.59mol)，加入2000ml甲醇，2mol/L盐酸1500ml，搅拌下反应，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液调节混合物的pH为7-8，加入3000ml二氯甲烷萃取，分液，水相用二氯甲烷溶液萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，干燥完毕，滤去干燥剂，滤液减压浓缩制得(S)-1-苄氧基-2-苯基-丁-3烯-2-胺143.6g，收率96.2％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.23％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ8.61(s,2H)；7.33-7.28(m,10H)；6.30(dd,J＝10.8,17.2Hz,1H)；5.01-4.99(m,2H)；4.04-3.79(m,2H)；4.63(s,2H).EI-MS为C26H32NOSi+计算的[M+H+]:254.3,实测值：254.2.
实施例3 下式(S)-1-(4-氯苯甲酰基)氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-胺的制备
称取按照实施例1的方法制得的(R)-N-[(S)-1-(叔丁基二苯基硅氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(10.1g，0.02mol)，加入100ml四氢呋喃，加入四丁基氟化铵(10.5g，0.04mol)，搅拌反应，反应结束后，加水萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，干燥结束后滤去干燥剂，将滤液降温至0-5℃，加入三乙胺(4.0g，0.04mol)，滴入对氯苯甲酰氯(4.2g，0.024mol)，反应完全后，加入纯化水萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥剂，滤液减压浓缩，制得(R)-N-[(S)-1-(4-氯苯甲酰基氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺6.33g，收率77.8％。
称取(R)-N-[(S)-1-(4-氯苯甲酰基氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(6.0g，0.015mol)，加入50ml甲醇，2mol/L盐酸10ml，搅拌下反应，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液调节混合物的pH为7-8，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相用二氯甲烷溶液萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，干燥完毕，滤去干燥剂，滤液减压浓缩制得(S)-1-(4-氯苯甲酰基)氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-胺4.0g，收率91.4％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.17％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.89(d,J＝8.4Hz,2H)；7.61(d,J＝8.4Hz,2H)；7.33-7.28(m,5H)；6.27(dd,J＝10.8,17.2Hz,1H)；5.01-4.99(m,2H)；4.92-4.76(m,2H)；EI-MS为C26H32NOSi+计算的[M+H+]:302.7,实测值：302.5.
实施例4 下式(S)-1-特戊酰基氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-胺的制备
称取按照实施例1的方法制得的(R)-N-[(S)-1-(叔丁基二苯基硅氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(10.1g，0.02mol)，加入100ml四氢呋喃，加入四丁基氟化铵(10.5g，0.04mol)，搅拌反应，反应结束后，加水萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，干燥结束后滤去干燥剂，将滤液降温至0-5℃，加入三乙胺(4.0g，0.04mol)，滴入特戊酰氯(2.9g，0.024mol)，反应完全后，加入纯化水萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥剂，滤液减压浓缩，制得(R)-N-[(S)-1-特戊酰基氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺6.45g，收率91.8％。
称取(R)-N-[(S)-1-特戊酰基氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(6.0g，0.017mol)，加入60ml甲醇，2mol/L盐酸20ml，搅拌下反应，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液调节混合物的pH为7-8，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相用二氯甲烷溶液萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，干燥完毕，滤去干燥剂，滤液减压浓缩制得(S)-1-特戊酰基氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-胺4.02g，收率：94.1％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为98.43％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.33-7.25(m,5H)；5.95(dd,J＝10.8,17.2Hz,1H)；5.01-4.99(m,2H)；4.75-4.50(m,2H)；1.27(s,9H).EI-MS为C26H32NOSi+计算的[M+H+]:248.3,实测值：248.4.
实施例5 下式(R)-5-{[(S)-1-(叔丁基二苯基硅基氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮的制备
称取(S)-1-(叔丁基二苯基硅氧基)-2-苯基丁-3-烯-2-胺(280.0g，0.70mol)，加入1000ml甲苯，搅拌下加入(R)-5-氧代-2-乙烯基吡咯-2-甲醛(式III化合物)(116.9g，0.84mol)，回流反应，反应结束后，将混合物加压浓缩，获得油状物。
将该浓缩物溶于无水甲醇中，使体系温度冷至0-10℃,向体系中加入硼氢化钠(53.0g,1.4mol)，室温反应，反应结束后，向体系中加入冰乙酸和水，搅拌1小时。向体系中加入乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯再萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，真空浓缩除去乙酸乙酯，快速柱层析得到(R)-5-{[(S)-1-(叔丁基二苯基硅基氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮317.0g，收率：86.3％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.27％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.50-7.45(m,4H)；7.35-7.14(m,11H)；6.10(s,NH)；6.03(dd,J＝11.2,18.0Hz,1H)；5.74-5.69(m,1H)；5.31-5.21(m,2H)；5.14-5.04(m,2H)；3.71-3.59(m,2H)；2.62(d,J＝6.8Hz,1H)；2.31-2.16(m,4H)；1.85(t,J＝8.0Hz,2H)；0.93(s,9H).EI-MS为C33H41N2O2Si+计算的[M+H+]:525.8,实测值：525.3。
实施例6 下式(R)-5-{[(S)-1-苄氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮的制备
称取(S)-1-苄氧基-2-苯基丁-3-烯-2-胺(17.7g，0.07mol)，加入80ml甲苯，搅拌下加入(R)-5-氧代-2-乙烯基吡咯-2-甲醛(式III化合物)(11.7g，0.08mol)，回流反应，反应结束后，将混合物加压浓缩，获得油状物。
将该浓缩物溶于无水甲醇中，使体系温度冷至0-10℃,向体系中加入硼氢化钠(5.3g,0.14mol)，室温反应，反应结束后，向体系中加入冰乙酸和水，搅拌1小时。向体系中加入乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯再萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，真空浓缩除去乙酸乙酯，得到(R)-5-{[(S)-1-苄氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮21.7g，收率：82.4％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.20％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.33-7.28(m,10H)；6.31(m,1H)；6.11(s,1H)；5.83(m,1H)；5.23-5.19(m,2H)；5.00-4.98(m,2H)；4.63(s,2H)；3.70-3.58(m,2H)；2.87-2.62(m,2H)；2.61(m,1H)；2.31-2.14(m,4H).EI-MS为C24H29N2O2 +计算的[M+H+]:377.5,实测值：377.2。
实施例7 下式(R)-5-{[(S)-1-(4-氯苯甲酰基)氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮的制备
称取(S)-1-(4-氯苯甲酰基)氧基-2-苯基丁-3-烯-2-胺(21.1g，0.07mol)，加入90ml甲苯，搅拌下加入(R)-5-氧代-2-乙烯基吡咯-2-甲醛(式III化合物)(11.7g，0.08mol)，回流反应，反应结束后，将混合物加压浓缩，获得油状物。
将该浓缩物溶于无水甲醇中，使体系温度冷至0-10℃,向体系中加入硼氢化钠(5.3g,0.14mol)，室温反应，反应结束后，向体系中加入冰乙酸和水，搅拌1小时。向体系中加入乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯再萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，真空浓缩除去乙酸乙酯，柱层析得到(R)-5-{[(S)-1-(4-氯苯甲酰基)氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮24.7g，收率：82.9％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为98.64％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.88(d,J＝8.4Hz,2H)；7.61(d,J＝8.4Hz,2H)；7.33-7.28(m,5H)；6.31(m,1H)；6.11(s,1H)；5.83(m,1H)；5.22-5.19(m,2H)；5.01-4.98(m,2H)；4.78-4.54(m,2H)；2.87-2.62(m,2H)；2.61(m,1H)；2.14(m,2H)；1.92(m,2H).EI-MS为C24H26ClN2O3 +计算的[M+H+]:425.9,实测值：425.6。
实施例8 下式(R)-5-{[(S)-1-特戊酰基氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮的制备
称取(S)-1-特戊酰基氧基-2-苯基丁-3-烯-2-胺(17.3g，0.07mol)，加入80ml甲苯，搅拌下加入(R)-5-氧代-2-乙烯基吡咯-2-甲醛(式III化合物)(11.7g，0.08mol)，回流反应，反应结束后，将混合物加压浓缩，获得油状物。
将该浓缩物溶于无水甲醇中，使体系温度冷至0-10℃,向体系中加入硼氢化钠(5.3g,0.14mol)，室温反应，反应结束后，向体系中加入冰乙酸和水，搅拌1小时。向体系中加入乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯再萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，真空浓缩除去乙酸乙酯，柱层析得到(R)-5-{[(S)-1-特戊酰基氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮21.6g，收率：83.7％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.17％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.32-7.28(m,5H)；6.31(m,1H)；6.12(s,1H)；5.81(m,1H)；5.23-5.20(m,2H)；5.00-4.98(m,2H)；4.65-4.39(m,2H)；2.61(m,1H)；2.14(m,2H)；1.92(m,2H)；1.28(s,9H).EI-MS为C22H31N2O3 +计算的[M+H+]:371.5,实测值：371.2。
实施例9 下式N-((S)-1-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基)-N-(((R)-5-氧代-2-乙烯基吡咯基-2-基)甲基)三氟乙酰胺的制备
称取(R)-5-{[(S)-1-(叔丁基二苯基硅基氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮(26.2g，0.05mol)，加入130ml二氯甲烷，搅拌下加入三乙胺(7.6g，0.075mol)，将混合物降至0-5℃，滴入三氟乙酸酐(12.6g，0.06mol)，滴加完毕，继续反应至(R)-5-{[(S)-1-(叔丁基二苯基硅基氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮转化完全，向反应混合物中加入纯化水，萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，滤液经减压浓缩制得N-((S)-1-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基)-N-(((R)-5-氧代-2-乙烯基吡咯基-2-基)甲基)三氟乙酰胺27.7g，收率：89.4％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为98.08％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.50-7.45(m,4H)；7.35-7.14(m,11H)；6.10(s,NH)；6.03(dd,J＝11.2,18.0Hz,1H)；5.74-5.69(m,1H)；5.31-5.21(m,2H)；5.14-5.04(m,2H)；3.71-3.59(m,2H)；3.52(s,2H)；2.31-2.16(m,4H)；0.93(s,9H).EI-MS为C35H40F3N2O3Si+计算的[M+H+]:621.8,实测值：621.4。
实施例10 下式(R)-5-{[苄基((S)-1-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基)氨基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮的制备
称取(R)-5-{[(S)-1-(叔丁基二苯基硅基氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮(26.2g，0.05mol)，加入130ml四氢呋喃，搅拌下降至0-5℃，加入叔丁醇钠(5.8g，0.06mol)，搅拌30分钟后，滴入溴苄(10.3g，0.06mol)，滴加完毕，继续反应至(R)-5-{[(S)-1-(叔丁基二苯基硅基氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮转化完全，向反应混合物中加入纯化水，萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，滤液经减压浓缩，柱层析分离，制得(R)-5-{[苄基((S)-1-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基)氨基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮23.1g，收率：75.3％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为98.47％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.50-7.45(m,4H)；7.35-7.21(m,16H)；6.10(s,NH)；6.02(dd,J＝11.2,18.0Hz,1H)；5.73-5.69(m,1H)；5.30-5.21(m,2H)；5.13-5.04(m,2H)；4.30-4.05(m,2H)；3.62(s,2H)；(s,2H)；3.52(s,2H)；2.31-2.16(m,4H)；0.93(s,9H).EI-MS为C40H47N2O2Si+计算的[M+H+]:615.3,实测值：615.4。
实施例11 下式(5R,8S)-8-[(叔丁基二苯基硅基氧基)甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-2-酮的制备
称取(R)-5-{[(S)-1-(叔丁基二苯基硅基氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮(310.0g，0.59mol)，溶于3000ml甲苯中，加入Hoveyda-Grubbs催化剂(38.4g，0.06mol)，在氮气保护下，升温至50-60℃下反应。反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液，使混合物冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(500ml)。室温下双相混合物搅拌1小时，分离除去水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，水洗。有机相通过硅藻土垫过滤，浓缩，柱层析得产品243.2g，收率：83.0％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.12％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.54(d,J＝6.6Hz,2H)；7.49(d,J＝7.8Hz,2H)；7.43-7.40(m,4H)；7.37-7.27(m,7H)；6.17(d,J＝10.2Hz,1H)；5.82(d,J＝10.2Hz,2H)；3.70(d,J＝12.6Hz,2H)；2.90-2.75(m,2H)；2.44-2.36(m,3H)；1.92-1.89(m,2H)；0.99(s,9H).EI-MS为C31H37N2O2Si+计算的[M+H+]:497.3,实测值：497.1。
实施例12 下式(5R,8S)-8-苄氧基甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-2-酮的制备
称取(R)-5-{[(S)-1-苄氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮(22.6g，0.06mol)，溶于200ml甲苯中，加入Hoveyda-Grubbs(3.84g，0.006mol)，在氮气保护下，升温至60-70℃下反应。反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液，使混合物冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(150ml)。室温下搅拌1小时，分离除去水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，水洗。有机相通过硅藻土垫过滤，浓缩，柱层析得产品17.8g，收率：85.1％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.36％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.35-7.28(m,10H)；6.16(d,J＝10.2Hz,1H)；5.81(d,J＝10.2Hz,2H)；4.63(s,2H)；3.90-3.68(m,2H)；3.21-2.98(m,2H)；2.44-2.36(m,3H)；1.92-1.89(m,2H).EI-MS为C22H25N2O2 +计算的[M+H+]:349.5,实测值：349.2。
实施例13 下式(5R,8S)-8-(4-氯苯甲酰基氧基)甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-2-酮的制备
称取(R)-5-{[(S)-1-(4-氯苯甲酰基)氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮(25.5g，0.06mol)，溶于220ml甲苯中，加入Hoveyda-Grubbs催化剂(3.84g，0.006mol)，在氮气保护下，升温至60-70℃下反应。反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液，使混合物冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(150ml)。室温下搅拌1.5小时，分离除去水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，水洗。有机相通过硅藻土垫过滤，浓缩，柱层析得产品19.2g，收率：80.6％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.09％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.89(d,J＝8.4Hz,2H)；7.63(d,J＝8.4Hz,2H)；7.36-7.29(m,5H)；6.17(d,J＝10.2Hz,1H)；5.84(d,J＝10.2Hz,2H)；3.90-3.68(m,2H)；3.21-2.98(m,2H)；2.43-2.37(m,3H)；2.17-1.93(m,2H).EI-MS为C22H22ClN2O3 +计算的[M+H+]:397.9,实测值：397.7。
实施例14 下式(5R,8S)-8-特戊酰基氧基甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-2-酮的制备
称取(R)-5-{[(S)-1-特戊酰基氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-基胺基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮(22.2g，0.06mol)，溶于200ml甲苯中，加入Hoveyda-Grubbs催化剂(3.84g，0.006mol)，在氮气保护下，升温至65-70℃下反应。反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液，使混合物冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)。室温下搅拌1小时，分离除去水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，水洗。有机相通过硅藻土垫过滤，浓缩，柱层析得产品12.3g，收率：84.2％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.17％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ；7.32-7.28(m,5H)；6.15(d,J＝10.2Hz,1H)；5.81(d,J＝10.2Hz,2H)；3.90-3.68(m,2H)；3.21-2.98(m,2H)；2.44-2.36(m,3H)；1.92-1.89(m,2H)；1.27(s,9H).EI-MS为C20H27N2O3 +计算的[M+H+]:343.4,实测值：343.1。
实施例15 下式(5R,8S)-8-[(叔丁基二苯基硅基氧基)甲基]-8-苯基-7-三氟乙酰基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-2-酮的制备
称取N-((S)-1-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基)-N-(((R)-5-氧代-2-乙烯基吡咯基-2-基)甲基)三氟乙酰胺(24.8g，0.04mol)，溶于250ml甲苯中，加入Hoveyda-Grubbs催化剂(2.56g，0.004mol)，在氮气保护下，升温至50-60℃下反应。反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液，使混合物冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，室温下混合物搅拌1小时，分离除去水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，水洗。有机相通过硅藻土垫过滤，浓缩，柱层析得产品20.2g，收率：85.2％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为98.77％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.54(d,J＝6.6Hz,2H)；7.50(d,J＝7.8Hz,2H)；7.42-7.39(m,4H)；7.38-7.28(m,7H)；6.17(d,J＝10.2Hz,1H)；5.82(d,J＝10.2Hz,2H)；3.70(d,J＝12.6Hz,2H)；2.90-2.75(s,2H)；2.44-2.36(m,2H)；1.92-1.89(m,2H)；0.99(s,9H).EI-MS为C33H36N2O3Si+计算的[M+H+]:593.7,实测值：593.4。
实施例16 下式(5R,8S)-7-苄基-8-[(叔丁基二苯基硅基氧基)甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-2-酮的制备
称取(R)-5-{[苄基((S)-1-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基)氨基]甲基}-5-乙烯基吡咯基-2-酮(18.4g，0.03mol)，溶于200ml甲苯中，加入Hoveyda-Grubbs催化剂(1.92g，0.003mol)，在氮气保护下，升温至55-65℃下反应。反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液，使混合物冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，室温下混合物搅拌1小时，分离除去水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，水洗。有机相通过硅藻土垫过滤，浓缩，柱层析得产品14.9g，收率：84.7％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.27％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.54(d,J＝6.6Hz,2H)；7.50(d,J＝7.8Hz,2H)；7.42-7.39(m,4H)；7.38-7.28(m,12H)；6.17(d,J＝10.2Hz,1H)；6.12(s,1H)；5.81(d,J＝10.2Hz,1H)；3.70(d,J＝12.6Hz,2H)；3.62(s,2H)；2.84-2.75(m,2H)；2.44-2.36(m,2H)；1.92-1.89(m,2H)；0.99(s,9H).EI-MS为C38H43N2O2Si+计算的[M+H+]:587.9,实测值：587.4。
实施例17 下式(5S,8S)-8-[(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的制备
称取(5R,8S)-8-[(叔丁基二苯基硅基氧基)甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-2-酮(240.0g,0.48mol)，溶于2500ml无水甲醇中，向体系中加入10％的Pd/C(24.0g)。该体系通入氢气，在1.0-1.5MPa压力下反应。反应结束后，将反应物过滤，无水甲醇洗涤滤饼，滤液经浓缩制得(5S,8S)-8-[(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮235.6g,收率：98.4％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为98.67％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.51(d,J＝6.6Hz,2H)；7.47(d,J＝7.8Hz,2H)；7.43-7.40(m,4H)；7.37-7.27(m,7H)；5.82(s,1H)；3.70(d,J＝12.6Hz,2H)；2.90-2.75(m,3H)；2.44-2.36(m,5H)；1.92-1.89(m,2H)；0.99(s,9H).EI-MS为C31H39N2O2Si+计算的[M+H+]:499.3,实测值：499.1.
实施例18 下式(5S,8S)-8-[(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的制备
称取(5R,8S)-7-苄基-8-[(叔丁基二苯基硅基氧基)甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-2-酮(11.7g,0.02mol)，溶于200ml无水甲醇中，向体系中加入10％的Pd/C(1.2g)。该体系通入氢气，在1.0-1.5MPa压力下反应。反应结束后，将反应物过滤，无水甲醇洗涤滤饼，滤液经浓缩制得(5S,8S)-8-[(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮9.2g，收率：93.0％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.27％。
实施例19 下式(5S,8S)-8-(4-氯苯甲酰基)氧基甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的制备
称取(5R,8S)-8-(4-氯苯甲酰基)氧基甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-2-酮(15.9g,0.04mol)，溶于150ml无水甲醇中，向体系中加入10％的Pd/C(1.6g)。该体系通入氢气，在1.0-1.5MPa压力下反应。反应结束后，将反应物过滤，无水甲醇洗涤滤饼，滤液经浓缩制得(5S,8S)-8-(4-氯苯甲酰基)氧基甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮15.6g,收率：97.6％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.54％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.89(d,J＝8.4Hz,2H)；7.64(d,J＝8.4Hz,2H)；7.37-7.27(m,5H)；5.83(s,1H)；3.71(m,2H)；3.02-2.76(m,3H)；2.23-2.14(m,2H)；2.11-1.88(m,2H)；1.85-1.53(m,4H).EI-MS为C22H24ClN2O3 +计算的[M+H+]:399.9,实测值：399.6.
实施例20 下式(5S,8S)-8-特戊酰基氧基甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的制备
称取(5R,8S)-8-特戊酰基氧基甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-2-酮(13.7g,0.04mol)，溶于150ml无水甲醇中，向体系中加入10％的Pd/C(1.4g)。该体系通入氢气，在1.0-1.5MPa压力下反应。反应结束后，将反应物过滤，无水甲醇洗涤滤饼，滤液经浓缩制得(5S,8S)-8-特戊酰基氧基甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮13.5g,收率：97.8％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为98.84％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.37-7.28(m,5H)；5.84(s,1H)；3.71(m,2H)；3.02-2.76(m,3H)；2.24-2.14(m,2H)；2.11-1.87(m,2H)；1.85-1.52(m,4H)；1.27(s,9H).EI-MS为C20H29N2O3 +计算的[M+H+]:345.4,实测值：345.2.
实施例21 下式(5R,8S)-8-[(叔丁基二苯基硅基氧基)甲基]-8-苯基-7-三氟乙酰基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的制备
称取(5R,8S)-8-[(叔丁基二苯基硅基氧基)甲基]-8-苯基-7-三氟乙酰基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-2-酮(11.9g，0.02mol)，溶于100ml甲醇中，加入10％的Pd/C(1.2g)，该体系通入氢气，在1.0-1.5MPa压力下反应。反应结束后，将反应物过滤，无水甲醇洗涤滤饼，滤液经浓缩制得(5R,8S)-8-[(叔丁基二苯基硅基氧基)甲基]-8-苯基-7-三氟乙酰基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮11.0g,收率：92.4％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.61％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.53(d,J＝6.6Hz,2H)；7.49(d,J＝7.8Hz,2H)；7.42-7.39(m,4H)；7.38-7.28(m,7H)；5.82(s,1H)；3.70(d,J＝12.6Hz,2H)；2.90-2.75(m,3H)；2.44-2.36(m,5H)；1.92-1.89(m,2H)；0.99(s,9H).EI-MS为C33H38N2O3Si+计算的[M+H+]:595.8,实测值：595.1。
实施例22 下式(5S,8S)-8-羟甲基-8-苯基-7-三氟乙酰基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的制备
称取(5S,8S)-8-[(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]-8-苯基-7-三氟乙酰基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(8.9g,0.015mol)，加入100ml四氢呋喃，搅拌溶解，向体系中加入四丁基氟化铵(7.9g,0.03mol)，反应结束后，向体系中纯化水和乙酸乙酯萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，滤去干燥剂，滤液经浓缩制得(5S,8S)-8-羟甲基-8-苯基-7-三氟乙酰基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮4.9g，收率91.0％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.23％。
1H NMR(DMSO，600MHz)δ7.60-7.28(m,5H)；6.61(s,NH)4.42(m,2H)；4.31(s,1H)；3.70(d,J＝12.6Hz,2H)；2.23-1.86(m,6H)；1.84-1.59(m,2H).EI-MS为C17H20N2O3 +计算的[M+H+]:357.4,实测值：357.1。
实施例23 下式(5S,8S)-8-羟甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的制备
称取(5S,8S)-8-[(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(230.0g,0.46mol)，加入2500ml四氢呋喃，搅拌溶解，向体系中加入四丁基氟化铵(240.5g,0.92mol)，反应结束后，向体系中纯化水和乙酸乙酯萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，滤去干燥剂，滤液经浓缩制得(5S,8S)-8-羟甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮106.1g，收率88.6％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.54％。
1H NMR(DMSO，600MHz)δ7.58-7.26(m,5H)；6.58(s,NH)4.42(m,2H)；4.31(s,1H)；3.70(d,J＝12.6Hz,2H)；2.90-2.75(m,5H)；1.92-1.89(m,4H).EI-MS为C15H21N2O2 +计算的[M+H+]:261.2,实测值：261.1。
实施例24 下式(5S,8S)-8-羟甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的制备
称取(5R,8S)-8-苄氧基甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-2-酮(13.9g,0.04mol)，溶于150ml无水甲醇中，向体系中加入10％的Pd/C(1.4g)。该体系通入氢气，在1.0-1.5MPa压力下反应。反应结束后，将反应物过滤，无水甲醇洗涤滤饼，滤液经浓缩制得(5S,8S)-8-苄氧基)甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮9.3g,收率：89.4％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.77％。
实施例25 下式(5S,8S)-8-羟甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的制备
称取(5S,8S)-8-(4-氯苯甲酰基)氧基甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(12.0g,0.03mol)，加入35ml四氢呋喃，搅拌溶解，向体系中加入4mol/L的氢氧化钠溶液(15ml,0.06mol)，反应结束后，向体系中纯化水和乙酸乙酯萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，滤去干燥剂，滤液经浓缩制得(5S,8S)-8-羟甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮7.3g，收率93.5％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.68％。
实施例26 下式(5S,8S)-8-羟甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的制备
称取(5S,8S)-8-特戊酰基氧基甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(10.3g,0.03mol)，加入30ml四氢呋喃，搅拌溶解，向体系中加入4mol/L的氢氧化钠溶液(15ml,0.06mol)，反应结束后，向体系中纯化水和乙酸乙酯萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，滤去干燥剂，滤液经浓缩制得(5S,8S)-8-羟甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮7.5g，收率96.2％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.26％。
实施例27 下式(5S,8S)-8-[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物)的制备
称取(5S,8S)-8-(羟甲基)-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(105.0g,0.40mol)，加入1000mlN,N-二甲基乙酰胺，搅拌下将体系冷至0-5℃，向体系中加入60％的氢化钠(19.2g)，0℃下搅拌反应0.5小时，向体系中加入(S)-1-(1-溴乙基)-3,5-双(三氟甲基)苯(7.4g,23.0mmol)，加完后升至室温继续反应，反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，采用柱层析制得(5S,8S)-8-[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物)185.5g，收率：92.6％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.87％。
1H NMR(CDCl3)7.76～7.26(m,8H),6.82(s,NH),5.30(s,1H),4.37–4.35(m,2H),3.38(s,1H),3.19–3.17(m,2H),2.74–2.68(m,2H),2.41–2.21(m,3H),1.81–1.27(m,4H),1.38(s,3H)。EI-MS为C25H27F6N2O2 +计算的[M+H+]:501.2,实测值：501.1。
实施例28 下式(5S,8S)-8-[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物)的制备
称取(5S,8S)-8-(羟甲基)-8-苯基-7-三氟乙酰基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(3.5g,0.01mol)，加入20mlN,N-二甲基乙酰胺，搅拌下将体系冷至0-5℃，向体系中加入60％的氢化钠(0.5g)，0℃下搅拌反应0.5小时，向体系中加入(S)-1-(1-溴乙基)-3,5-双(三氟甲基)苯(7.4g,23.0mmol)，加完后升至室温继续反应，反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，采用柱层析制得(5S,8S)-8-[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物)4.5g，收率,90.0％，经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.83％。
实施例29 下式(S)-2-氨基-2-苯基-丁-3-烯乙酸酯的制备
称取按照实施例1的方法制得的(R)-N-[(S)-1-(叔丁基二苯基硅氧基)-2-苯基-丁-3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(10.0g，0.02mol)，加入100ml四氢呋喃，加入四丁基氟化铵(10.5g，0.04mol)，搅拌反应，反应结束后，加水萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，干燥结束后滤去干燥剂，将滤液降温至0-5℃，加入三乙胺(4.0g，0.04mol)，滴入乙酸酐(2.5g，0.024mol)，N,N-二甲氨基吡啶(0.5g,0.004mol)反应完全后，加入纯化水萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥剂，滤液减压浓缩，制得(R)-N-[(S)-1-乙酰氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺5.47g，收率89.5％。
称取(R)-N-[(S)-1-乙酰氧基-2-苯基-丁-3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(5.0g，0.016mol)，加入60ml甲醇，2mol/L盐酸20ml，搅拌下反应，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液调节混合物的pH为7-8，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相用二氯甲烷溶液萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，干燥完毕，滤去干燥剂，滤液减压浓缩制得(S)-2-氨基-2-苯基-丁-3-烯乙酸酯3.06g，收率：91.1％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为98.11％。
1H NMR(CDCl3)7.90(s,1H),7.31–7.27(m,4H),7.21–7.19(m,1H),6.28(dd,J＝11.4,18.0Hz,1H),5.19(d,J＝10.8Hz,1H),5.10(t,J＝6.0Hz,1H),5.07(d,J＝17.3Hz,1H),3.80–3.69(m,2H),1.93(s,3H)。EI-MS为C12H16NO2 +计算的[M+H+]:206.1,实测值：206.0.
实施例30 下式(S)-2-{[(R)-5-氧代-2-乙烯基吡咯]-甲基胺}-2-苯基丁-3-烯乙酸酯的制备
称取(S)-2-氨基-2-苯基-丁-3-烯乙酸酯(3.0g，14.6mmol)，加入30ml甲苯，搅拌下加入(R)-5-氧代-2-乙烯基吡咯-2-甲醛(式III化合物)(3.9g，17.5mmol)，回流反应，反应结束后，将混合物加压浓缩，获得油状物。
将该浓缩物溶于无水甲醇中，使体系温度冷至0-10℃,向体系中加入硼氢化钠(790mg,20.8mmol)，室温反应，反应结束后，向体系中加入冰乙酸和水，搅拌1小时。向体系中加入乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯再萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，真空浓缩除去乙酸乙酯，快速柱层析得到(S)-2-{[(R)-5-氧代-2-乙烯基吡咯]-甲基胺}-2-苯基丁-3-烯乙酸酯4.14g，收率：86.3％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为98.07％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),6.15(d,J＝9.6Hz,1H),5.71-5.62(m,1H)；5.30-5.21(m,2H)；4.12(d,J＝10.8Hz,1H),2.80(d,J＝13.2Hz,1H),2.67(s,NH,1H),2.58(d,J＝12.0Hz,1H),2.21–2.11(m,2H),1.94(s,3H),1.83–1.70(m,2H).EI-MS为C19H25N2O3 +计算的[M+H+]:329.2,实测值：329.1。
实施例31 下式[(5R,8S)-2-氧代-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-8-基]甲基乙酸酯的制备
称取(S)-2-{[(R)-5-氧代-2-乙烯基吡咯]-甲基胺}-2-苯基丁-3-烯乙酸酯(4.0g，12.2mmol)，溶于100ml甲苯中，加入Hoveyda-Grubbs催化剂(458mg，0.06mol)，在氮气保护下，升温至50-60℃下反应。反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液，使混合物冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(500ml)。室温下双相混合物搅拌1小时，分离除去水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，水洗。有机相通过硅藻土垫过滤，浓缩，柱层析得产品3.12g，收率：85.0％。经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度为99.12％。
1H NMR(CDCl3)7.94(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),6.19(d,J＝9.6Hz,1H),5.84(d,J＝9.6Hz,1H),4.19(d,J＝11.4Hz,1H),4.10(d,J＝10.8Hz,1H),2.82(d,J＝13.2Hz,1H),2.77(s,NH,1H),2.55(d,J＝12.0Hz,1H),2.26–2.15(m,2H),1.94(s,3H),1.83–1.70(m,2H).EI-MS为C17H21N2O3 +计算的[M+H+]:301.2,实测值：301.1。

Claims (10)

1.一种(5S,8S)-8-{[1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基]-甲基}-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4,5]癸-2-酮(式I化合物)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(e)通过脱保护反应，使式VII化合物中的保护基团R被脱除，生成式VIII化合物；
(f)在碱性试剂存在下，使式VIII化合物与S-1-(1-溴乙基)-3,5-双(三氟甲基)苯反应，制得式I化合物；
其中，R为羟基保护基团，选自C1-4烷基、苄基、三苯甲基、C1-5烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、叔丁基羰基、特戊酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；更优选苄基、特戊酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；最优选苄基、特戊酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；
R1选自氢、苄基、取代的苄基、C1-5烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选氢、苄基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、叔丁基羰基、特戊酰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；更优选氢、苄基、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、特戊酰基、苄氧羰基、三氟乙酰基；最优选氢、苄基、三氟乙酰基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，进一步包括以下步骤：
(c)在闭环易位催化剂存在下，通过分子内烯烃复分解反应，使式V化合物发生分子内关环反应，生成式VI化合物；
(d)通过还原反应，将式VI化合物转化为式VII化合物；
其中，R、R1具有前述相同的含义。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，还进一步包括以下步骤：
(a)使式II化合物与式III化合物反应，生成式IV亚胺化合物；
(b)①当R1为氢时，式IV化合物经还原试剂还原得到式V化合物；或者，②当R1不为氢时，式IV化合物经还原试剂还原后，再与R1-X反应得到式V化合物；
其中，R、R1具有前述相同的含义；X为离去基团，优选卤素、取代或未取代的C1-4烷氧基羰基，更优选溴、氯、碘、乙酰基氧基、三氟乙酰基氧基；在本发明的优选技术 方案中，R1-X选自乙酸酐、三氟乙酸酐、苄基溴(即溴苄)、苄基氯。
4.一种(5S,8S)-8-{[1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基]-甲基}-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4,5]癸-2-酮(式I化合物)的制备方法，其特征在于，其工艺路线如下：
其中，其中，R、R1具有前述相同的含义。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)使式II化合物与式III化合物反应，生成式IV亚胺化合物；
(b)①当R1为氢时，式IV化合物经还原试剂还原得到式V化合物；或者，②当R1不为氢时，式IV化合物经还原试剂还原后，再与R1-X反应得到式V化合物；
(c)在闭环易位催化剂存在下，通过分子内烯烃复分解反应，使式V化合物发生分子内关环反应，生成式VI化合物；
(d)通过还原反应，将式VI化合物转化为式VII化合物；
(e)通过脱保护反应，使式VII化合物中的保护基团R被脱除，生成式VIII化合物；
(f)在碱性试剂存在下，使式VIII化合物与S-1-(1-溴乙基)-3,5-双(三氟甲基)苯反应，制得式I化合物。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中所述还原试剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠中的一种；
步骤(c)中所述闭环易位催化剂选自Grubbs催化剂、Hoveyda-Grubbs催化剂，优选Hoveyda-Grubbs催化剂；
步骤(f)中所述碱性试剂选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，氢化钙中的一种。
7.一种如下式的化合物：
其中，R为羟基保护基团，选自C1-4烷基、苄基、三苯甲基、C1-5烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、叔丁基羰基、特戊酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；更优选苄基、特戊酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；最优选苄基、特戊酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；
R1选自氢、苄基、取代的苄基、C1-5烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选氢、苄基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、叔丁基羰基、特戊酰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；更优选氢、苄基、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、特戊酰基、苄氧羰基、三氟乙酰基；最优选氢、苄基、三氟乙酰基。
8.一种式II化合物的制备方法，其特征在于，其工艺路线如下：
其中，R为羟基保护基团，选自C1-4烷基、苄基、三苯甲基、C1-5烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、 三苯甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、叔丁基羰基、特戊酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)；更优选苄基、特戊酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；最优选苄基、特戊酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在碱性试剂存在下，式IX化合物进行羟基保护，得到式X的化合物；
(2)在缩水剂存在下，使式X化合物与R-叔丁基亚磺酰胺反应，以形成式XI亚胺化合物；
(3)使式XI化合物与乙烯基氯化镁或乙烯基溴化镁反应，以形成式XII化合物；
(4)在酸性试剂存在下，使式XII化合物脱除叔丁基亚磺酰基，制得式II化合物。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱性试剂选自有机碱，例如三乙胺、咪唑、吡啶中的一种，或选自无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠中的一种；
步骤(2)中所述缩水剂为钛酸四异丙酯；
步骤(4)中所述酸性试剂选自盐酸、磷酸、乙酸中的一种。
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